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Artigo de investigação

A Specnuezhenida Ameniza Nefropatia Diabética em Camundongos em db/db por meio da regulação Nrf2, A20/NF-κB e Microbiota Intestinal

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DOI:

10.3791/71530

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28 de julho de 2026

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1College of Pharmacy, Shandong University of Traditional Chinese Medicine, 2Shanxi Key Laboratory of Integrative Systemic Regulation for Qi-Blood Dynamic Homeostasis, Shanxi University of Chinese Medicine

Neste artigo

Resumo

A Specnuezhenida alivia a nefropatia diabética em camundongos db/db, associada à melhora da função renal, integridade da barreira intestinal e redução da inflamação e do estresse oxidativo.

Resumo

A patogênese da nefropatia diabética (DN) é multifatorial, envolvendo inflamação, estresse oxidativo e o eixo intestino-rim. A Specnuezhenida é o principal componente ativo do Ligustri Lucidi Fructus e apresenta atividades antineoplásicas, antioxidantes e anti-inflamatórias. No entanto, os mecanismos moleculares subjacentes aos seus efeitos sobre a DN precisam ser estudados mais a fundo. Este estudo, portanto, tem como objetivo investigar os mecanismos moleculares do Specnuezhenide na DN. Um modelo de camundongo DN foi estabelecido usando camundongos db/db, e eles receberam Specnuezhenide por 8 semanas. Os efeitos da Specnuezhenida nesses camundongos foram avaliados por meio de avaliações de glicose sérica e função renal. Alterações histopatológicas foram avaliadas usando coloração por hematoxilina e eosina. Um ensaio imunossorvente ligado a enzimas foi empregado para quantificar os níveis de citocinas inflamatórias. As vias Nrf2 e A20/NF-κB foram analisadas via western blotting (WB), enquanto a expressão das proteínas da junção apertada intestinal foi avaliada usando WB e imunofluorescência. Alterações na microbiota intestinal foram examinadas por meio do sequenciamento de rRNA 16S de alta potência. Comparado ao modelo controle, o Specnuezhenide melhorou a função renal em camundongos db/db, reduzindo a glicose no sangue (de 37,13 mmol/L para 28,96 mmol/L), o nitrogênio da ureia no sangue (de 18,27 mmol/L para 15,15 mmol/L) e a proteína urinária (de 28,5 mg para 20,41 mg) no grupo de alta dose. Enquanto isso, a análise da microbiota intestinal mostrou aumento da abundância microbiana e diminuição dos níveis de lipopolissacarídeos após a administração de Specnuezhenide. Enquanto isso, a Specnuezhenida pode aumentar a expressão das proteínas da junção apertada intestinal, aumentando assim a integridade da barreira intestinal. A Specnuezhenida pode aumentar a expressão de Nrf2 e A20, e reduzir a expressão de NF-κB. Além disso, a Specnuezhenide pode amenizar a lesão funcional renal enquanto regula as vias Nrf2 e A20/NF-κB.

Introdução

O diabetes é uma das principais causas de doença renal, com o aumento do número de pacientes com diabetes, sua prevalência estácrescendo. Tratamentos tradicionais para nefropatia diabética (DN) demonstraram atrasar a progressão da doença renalcrônica 2. No entanto, ainda existe a necessidade de identificar medicamentos mais eficazes para a prevenção e tratamento da DN. A patogênese da DN é multifacetada e envolve inflamação, estresse oxidativo e o eixo intestino-rim1. Com sua abordagem multi-alvo, a Medicina Tradicional Chinesa (MTC) demonstrou eficácia notável no tratamento de doenças metabólicas crônicas. Além disso, as pesquisas crescentes sobre a MTC na prevenção e tratamento da DN têm mostrado resultadospromissores 3.

Diabetes mellitus é um distúrbio metabólico complexo, com o intestino desempenhando um papel central em sua fisiopatologia por meio das interações com órgãosmetabólicos 4. A interação entre a microbiota do hospedeiro e do intestino é crucial para manter a homeostase do hospedeiro. A alteração da estrutura microbiota saudável pode produzir toxinas que danificam os rins, enquanto a depuração renal comprometida pode alterar o metabolismo e a composiçãomicrobiana. A barreira intestinal funciona tanto como defesa química quanto física e é mantida por junções epiteliais apertadas e uma camada mucosa composta pormucina 5. Evidências sugerem uma correlação entre DN e função da barreira intestinalcomprometida 7, o que permite a translocação de toxinas e subprodutos bacterianos, como lipopolissacarídeos (LPS), para a correntesanguínea 8,9. A translocação do LPS através da barreira comprometida pode desencadear desregulação das respostas imunes adaptativas e inatas e estimular a produção de citocinaspró-inflamatórias 7,10, levando finalmente a um estado inflamatório crônico característico da DN11,12.

Ligustri Lucidi Fructus é clinicamente utilizado no tratamento da nefropatia diabética (DN)13, sendo o Specnuezhenide identificado como um componente ativochave 14. O specnuezhenide, um glicosídeo secoiridoideúnico 15, apresenta propriedades anti-inflamatórias, antioxidantes eimunomoduladoras 16,17,18,19. O camundongo db/db é um modelo espontâneo de DN tipo 2 bem estabelecido que recapitula características-chave da DN humana, incluindo hiperglicemia persistente, albuminúria e expansão da matrizmesangial 20. Um estudo anterior relatou que o Specnuezhenide exerceu efeitos renoprotetores em ratos DN21; no entanto, os mecanismos moleculares permanecem em grande parte inexplorados. Notavelmente, a Specnuezhenide possui baixa biodisponibilidade oral (aproximadamente 1,93%)22, o que dificulta explicar seus efeitos farmacológicos apenas por absorção direta. Evidências emergentes sugerem que a Specnuezhenida pode ser metabolizada rapidamente pela microbiota intestinal, e sua atividade farmacológica pode ser mediada por vias dependentes da microbiotaintestinal 19. Com base nessas considerações, foi hipotetizado que o Specnuezhenide alivia a DN modulando a microbiota intestinal e as vias inflamatórias e oxidativas de estresse a jusante. Para testar essa hipótese, avaliamos os efeitos dependentes da dose do Specnuezhenide em camundongos db/db, selecionando as doses com base em experimentos preliminares e estudos farmacológicos prévios.

Portanto, este estudo teve como objetivo avaliar o impacto potencial e o mecanismo da Specnuezhenide no contexto da DN, com foco em sua capacidade de mitigar a inflamação renal e o estresse oxidativo pelo eixo intestino-rim. Este estudo contribui para elucidar os mecanismos pelos quais a Specnuezhenida contribui para a prevenção e o tratamento da DN.

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Protocolo

O Comitê de Ética da Universidade de Medicina Chinesa de Shanxi aprovou este estudo (2022DW167). Os reagentes e os equipamentos utilizados estão listados na Tabela de Materiais.

Experimentos com animais

Ratos machos de db/db, com idades entre 8 e 9 semanas, foram obtidos de uma fonte comercial. Os camundongos foram alojados na sala de animais de nível SPF do Centro de Manejo Experimental da Universidade de Medicina Chinesa de Shanxi, mantidos com umidade estável de 55% ± 5% e ambiente confortável de 25 °C ± 1 °C, com ciclo de luz/escuro de 12/12 horas e acesso improvisado a alimento e água. Antes do experimento, todos os camundongos foram aclimatados por 7 dias. Desfechos humanitários: Ratos que apresentavam perda de >20% de peso corporal, estado moribundo ou incapacidade de alcançar comida/água foram eutanasiados humanamente antes do desfecho programado. Eutanásia: Todos os camundongos foram eutanasiados por injeção intraperitoneal de pentobarbital de sódio, seguida por luxação cervical, seguindo protocolos institucionalmente aprovados.

O camundongo db/db é um modelo diabético geneticamente espontâneo (não um modelo induzido). O sucesso do modelo foi confirmado às 9 semanas de idade medindo glicose no sangue em jejum (≥16 mmol/L) e microalbumina na urina (positivo). Todos os camundongos db/db atendiam aos critérios, e nenhum animal foi excluído. Uma vez que o modelo DN foi estabelecido com sucesso em camundongos db/db, os camundongos foram aleatoriamente atribuídos a grupos usando uma sequência aleatória gerada por computador. O investigador que realizou os experimentos foi cegado para a alocação em grupo. Cada gaiola abrigava apenas um grupo de tratamento para evitar contaminação cruzada. Os camundongos foram divididos aleatoriamente em quatro grupos (n = 10 por grupo): o grupo controle modelo (MC), grupo irbesartano (Irb), grupo Specnuezhenide de baixa dose (Spe-L) e grupo Specnuezhenide de alta dose (Spe-H), sendo db/m (n = 10) usado como grupo controle normal (NC). Os grupos NC e MC receberam água destilada. Em contraste, os grupos Irb, Spe-L e Spe-H receberam gavage oral diário de 43,75 mg/kg de Irbesartano, 57 mg/kg de Specnuezhenito e 114 mg/kg de Specnuezhenida, respectivamente, por 8 semanas. A dosagem de gavage foi aumentada proporcionalmente ao ganho de peso corporal. Após 8 semanas de administração, todos os camundongos foram jejuados durante a noite (12 horas) com acesso livre à água antes da eutanásia, e o soro (centrifugado a ~1500 x g por 15 minutos e coletado o sobrenadante), urina (coletada urina de 24 horas na gaiola metabólica), fezes e tecidos intestinais e renais foram coletados imediatamente após a eutanásia, congelados rapidamente em nitrogênio líquido, e armazenado a -80 °C até a análise. Após a coleta de dados, o cegamento era quebrado para realizar análise estatística.

Indicadores sanguíneos e urinantes

Os níveis séricos de LPS, SCr e BUN foram medidos conforme as instruções do fabricante. A concentração de albumina na urina em 24 horas foi detectada conforme as instruções do kit. Os níveis de glicose sérica foram medidos usando um analisador bioquímico automático.

Detecção ELISA

As concentrações de TNF-α, IL-6 e IL-1β no soro de camundongos foram medidas usando um leitor de microplacas modelo 352, conforme as instruções do fabricante.

Observação patológica dos tecidos renais de camundongos

Os tecidos intestinais e renais foram fixados em solução de paraformaldeído a 4% por 48 horas antes da lavagem, desidratação e incorporação de parafina. Seções (4 μm de espessura) foram obtidas usando um micrótomo de parafina. Após a deparafinização, as seções foram coradas com hematoxilina e eosina (HE) e escaneadas usando um scanner digital de lâminas de patologia.

Sequenciamento de rRNA 16S

O DNA genômico bacteriano foi extraído do conteúdo cecal usando um kit de extração de DNA do solo à base de esferas magnéticas, seguindo o protocolo do fabricante. A concentração de DNA foi medida com um fluorômetro.

A região hipervariável V3–V4 do gene 16S rRNA foi amplificada usando os primers 338F (5′-CCTACGGGNGGCWGCAG-3′) e 806R (5′-GACTACHVGGGTATCTAATCC-3′). A amplificação foi realizada com uma mistura mestre PCR sob as seguintes condições de ciclagem: uma desnaturação inicial a 95 °C por 3 minutos; 5 ciclos de 95 °C por 30 s, 45 °C por 30 s e 72 °C por 30 s; seguido por 20 ciclos de 95 °C por 30 s, 55 °C por 30 s e 72 °C por 30 s; e uma extensão final a 72 °C por 5 minutos. Os amplicons de PCR foram posteriormente purificados usando purificação de DNA à base de esferas magnéticas e esferas de seleção de tamanho.

As bibliotecas eram construídas usando adaptadores e índices Illumina, e o sequenciamento era realizado em uma plataforma de sequenciamento de próxima geração (NGS) de bancada (2 × 250 bp em pareamento). As leituras brutas foram montadas usando software de sequenciamento de ponta paral e fusão de leitura, filtradas pela qualidade e agrupadas em unidades taxonômicas operacionais (OTUs) com 97% de similaridade usando software de análise de sequência amplicon. Sequências quiméricas e OTUs singleton foram removidas. A taxonomia foi atribuída pelo BLAST ao banco de dados RDP (para bactérias) e pelo UNITE (para fungos).

A diversidade alfa foi calculada usando Mothur v3.8.31. A diversidade beta foi avaliada por análise coordenada principal (PCoA) com base nas distâncias de Bray-Curtis usando o pacote vegano R. A análise diferencial de abundância foi realizada com STAMP v2.1.3 e LEfSe v1.1.0. A previsão funcional foi realizada usando PICRUSt v1.1.4.

Coloração por imunofluorescência

Após a deceração, as amostras passaram por coleta de antígeno usando citrato de sódio em altas temperaturas por 15 minutos, seguidas por um bloco de 60 minutos com 5% de BSA. Os anticorpos primários para ocludina e claudina-1 (1:500) foram então aplicados nos tecidos ileais e cólon e incubados durante a noite. Posteriormente, a coloração secundária por anticorpos foi realizada por 60 minutos. Após uma coloração DAPI de 10 minutos, as amostras foram preservadas com um reagente anti-fluorescência e imagens de imunofluorescência foram adquiridas usando um sistema automatizado de imagem de fluorescência.

Western blot

A proteína total foi extraída usando tampão RIPA e quantificada com um kit de ensaio de proteína BCA. As amostras (15 μL/poço) foram carregadas em um gel separador de 8%–12% por aproximadamente 2 horas de eletroforese. As proteínas foram então transferidas para uma membrana PVDF sob condições de resfriamento a 100 V por 2 horas, utilizando um sistema de transferência úmida. Após o bloqueio com leite desnatado a 5%, a membrana foi incubada com o anticorpo primário durante a noite a 4 °C. Após lavagens, um anticorpo secundário adequado foi aplicado e a membrana foi incubada por 1 hora à temperatura ambiente. Por fim, membranas foram desenvolvidas em laboratório fotográfico usando quimioluminescência ECL e analisadas com o software ImageJ. Para normalização, o valor médio do grupo NC foi definido como referência. Os dados brutos de cada amostra individual de todos os grupos experimentais foram então divididos por esse valor médio, de modo que a média do grupo NC se tornou 1, e todos os outros valores foram expressos como variação de fold em relação ao NC.

Análise estatística

A análise estatística foi realizada usando o software SPSS 26.0, e os dados experimentais são apresentados como médias ± SD. Réplicas biológicas (n) representam camundongos individuais por grupo (n = 10 para parâmetros fisiológicos; n = 3 para Western blot e n = 6 para sequenciamento 16S). Nenhum animal ou amostra foi excluído da análise. Se a amostra atendia às suposições de distribuição normal e homogeneidade de variância, a análise unidirecional da variância foi usada para comparar múltiplos grupos. Quando a homogeneidade da variância foi confirmada, o teste de diferença de menor significância (LSD) foi aplicado para comparações par a par; caso contrário, foi utilizado o teste T3 de Dunnett. Dada a natureza exploratória do estudo, nenhuma correção adicional para múltiplas comparações foi aplicada entre diferentes desfechos. Uma diferença estatisticamente significativa foi indicada quando a P < 0,05.

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Resultados

A administração de specnuezhenida diminuiu os níveis de glicose no sangue, melhorou a função renal e aliviou a lesão renal em camundongos com DN

Os camundongos modelo DN foram tratados com Specnuezhenide por 8 semanas após modelagem bem-sucedida. Os camundongos do grupo MC apresentaram aumentos significativos nos níveis séricos de glicose, enquanto os do grupo Specnuezhenide mostraram diminuição significativa (Figura 1B

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Discussão

DN, uma complicação microvascular persistente do diabetes, é caracterizada por excreção elevada de albumina urinária e função renalcomprometida 24. A albuminúria é um indicador clínico precoce frequentemente utilizado da progressãoda DN 25. Pacientes com DN podem apresentar função renal anormal, como evidenciado pelo aumento significativo dos níveis de SCr eBUN 26. Neste estudo, o grupo Specnuezhenide demonstrou redu...

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Divulgações

Os autores afirmam que não possuem interesses financeiros concorrentes conhecidos ou relacionamentos pessoais que possam ter influenciado o trabalho relatado neste artigo.

Agradecimentos

Esta pesquisa foi financiada pela Fundação Nacional de Ciências Naturais da China (nº 81973486 e 82173974), pelos projetos de pesquisa da Administração de Medicina Tradicional Chinesa da Província de Shanxi (nº 2024ZYYA021) e pelo Projeto Disciplina da Universidade de Medicina Chinesa de Shanxi (nº 2026XK24).

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Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo
NomeEmpresaNúmero de catálogoComentários
AlbustixGuangzhou Huadu Gaoerbo Biotechnology Co., Ltd.20211203
Analytical balanceBeijing Sartorius Instrument System Co., Ltd.CPA
antibodie A20Cell Signalling Technology5630s(1:1000)
antibodie BaxCell Signalling Technology2772s(1:1000)
antibodie Bcl-2Cell Signalling Technology3498s(1:1000)
antibodie claudin 1AbcamEPR25359-48(1:1000)
antibodie COX2Proteintech Group12375-1-AP(1:2000)
antibodie GAPDHAbcamEPR16891(1:10000)
antibodie GCLCProteintech Group12601-1-AP(1:10000)
antibodie HO-1Proteintech Group10701-1-AP(1:10000)
antibodie IκBαCell Signalling Technology4812s(1:1000)
antibodie Myd88AbcamEPR21824(1:1000)
antibodie NF-κB p65Cell Signalling Technology8242s(1:1000)
antibodie NLRP3Proteintech Group68102-1-Ig(1:5000)
antibodie NQO1Proteintech Group11451-1-AP(1:5000)
antibodie Nrf2Proteintech Group16396-1-AP(1:5000)
antibodie occludinCell Signalling Technology91131S(1:1000)
antibodie p-IκBαCell Signalling Technology2859s(1:1000)
antibodie p-NF-κB p65Cell Signalling Technology3033s(1:1000)
antibodie TAX1BP1Proteintech Group14424-1-AP(1:2000)
antibodie TLR4GeneTexGTX75742(1:1000)
antibodie TRAF6Santa Cruz Biotechnologysc-8409(1:1000)
antibodie ZO-1Proteintech Group21773-1-AP(1:10000)
Automatic biochemical analyzer for blood glucose measurementBiobase Biodusty (Shandong) Co., Ltd.BK-280
blood urea nitrogenNanjing Jiancheng Bioengineering InstituteC03-2-1
Centrifugal machineHunan Xiangyi Laboratory Instrument Development Co., LtdHI650
db/db mice (8-9 week-old male)Changzhou Kavens Laboratory Animal Co., Ltd. SCXK (Su) 2021-0013
IL-1β ELISA KitWuhan Fine Biotech Co., Ltd.EM0109
IL-6 ELISA KitWuhan Fine Biotech Co., Ltd.EM1158
IrbesartanZhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd.0000019353
LPSJiangsu Meimian Industrial Co., Ltd.MM-0634M1
microscopeOlympus CorporationBX53
microtomeLeica Biosystems Nussloch GmbHRM 2016
Organized pizza slicing machineWuhan Junjie Electronic Co., LtdJK-6
Paraffin slicing machineRWD Life Science Co., Ltd.S710
Pathological slide scannerNingbo Konfoong Bioinformation Tech Co., Ltd.KFBIO PRO-005
serum creatinineNanjing Jiancheng Bioengineering InstituteC011-2-1
SpecnuezhenideNational Institutes for Food and Drug Control39011-92-2pureza >98%
SPSS statistics 26.0
Tissue Embedding CenterWuhan Junjie Electronic Co., LtdJB-P5
Tissue ProcessorWuhan Junjie Electronic Co., LtdJT-12J
TNF-α ELISA KitWuhan Fine Biotech Co., Ltd.ER1393
urinary proteinWuhan Fine Biotech Co., Ltd.EM0632

Referências

  1. Drake AM, Coughlan MT, Christophersen CT, Snelson M. Resistant starch as a dietary intervention to limit the progression of diabetic kidney disease. Nutrients. 2022;14(21):4547.
  2. Mosterd CM, et al. Intestinal microbiota and diabetic kidney diseases: the role of microbiota and derived metabolites in modulation of renal inflammation and disease progression. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2021;35(3):101484.
  3. Xue H, et al. Salidroside stimulates the Sirt1/PGC-1α axis and ameliorates diabetic nephropathy in mice. Phytomedicine. 2019;54:240-247.
  4. Guo H, et al. Type 2 diabetes and the multifaceted gut-X axes. Nutrients. 2025;17(16):2708.
  5. Fernandes R, Viana SD, Nunes S, Reis F. Diabetic gut microbiota dysbiosis as an inflammaging and immunosenescence condition that fosters progression of retinopathy and nephropathy. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2019;1865(7):1876-1897.
  6. Snelson M, de Pasquale C, Ekinci EI, Coughlan MT. Gut microbiome, prebiotics, intestinal permeability and diabetes complications. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2021;35(3):101507.
  7. Snelson M, et al. Processed foods drive intestinal barrier permeability and microvascular diseases. Sci Adv. 2021;7(14):eabe4841.
  8. Iatcu CO, Steen A, Covasa M. Gut microbiota and complications of type 2 diabetes. Nutrients. 2021;14(1):166.
  9. Shah NB, et al. Blood microbiome profile in CKD: a pilot study. Clin J Am Soc Nephrol. 2019;14(5):692-701.
  10. Snelson M, Kellow NJ, Coughlan MT. Modulation of the gut microbiota by resistant starch as a treatment of chronic kidney diseases: evidence of efficacy and mechanistic insights. Adv Nutr. 2019;10(2):303-320.
  11. Navarro-González JF, Mora-Fernández C, Muros de Fuentes M, García-Pérez J. Inflammatory molecules and pathways in the pathogenesis of diabetic nephropathy. Nat Rev Nephrol. 2011;7(6):327-340.
  12. Sugahara M, et al. Prolyl hydroxylase domain inhibitor protects against metabolic disorders and associated kidney disease in obese type 2 diabetic mice. J Am Soc Nephrol. 2020;31(3):560-577.
  13. Luan R, et al. The protective effect of ethyl acetate and n-butanol fractions of wine-steamed Ligustri Lucidi Fructus on diabetic nephropathy in rats. Evid Based Complement Alternat Med. 2021;2021:6512242.
  14. Yao H, et al. Specnuezhenide attenuates rheumatoid arthritis bone destruction via. dual regulation of osteoclast-osteoblast balance through KEAP1/NRF2 signaling. Phytomedicine. 2025;148:157293.
  15. Deng X, et al. Specnuezhenide ameliorates age-related hepatic lipid accumulation via .modulating bile acid homeostasis and gut microbiota in D-galactose-induced mice. Metabolites. 2023;13(8):960.
  16. Qin BF, et al. Specnuezhenide ameliorates hepatic fibrosis via. regulating SIRT6-mediated inflammatory signaling cascades. J Ethnopharmacol. 2024;335:118646.
  17. Deng X, et al. Specnuezhenide alleviates senile osteoporosis by activating TGR5/FXR signaling in bone marrow mesenchymal stem cells and RANKL-induced osteoclasts. Drug Des Devel Ther. 2025;19:1595-1608.
  18. Ye X, et al. Specnuezhenide suppresses diabetes-induced bone loss by inhibiting RANKL-induced osteoclastogenesis. Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai). 2022;54(8):1080-1089.
  19. Yu H, et al. Gut microbiota-based pharmacokinetic-pharmacodynamic study and molecular mechanism of specnuezhenide in the treatment of colorectal cancer targeting carboxylesterase. J Pharm Anal. 2023;13(9):1024-1040.
  20. Sharma K, McCue P, Dunn SR. Diabetic kidney disease in the db/db mouse. Am J Physiol Renal Physiol. 2003;284(6):F1138-F1144.
  21. Yin J, Jiang J, Wang H, Lu G. Protective effects of specneuzhenide on renal injury in rats with diabetic nephropathy. Open Med (Wars). 2019;14:740-747.
  22. Ding Y, Ju Z, Ma C. A validated LC-MS/MS method for the determination of specnuezhenide and salidroside in rat plasma and its application to a pharmacokinetic study. Biomed Chromatogr. 2018;32(12):e4353.
  23. Luissint AC, Parkos CA, Nusrat A. Inflammation and the intestinal barrier: leukocyte-epithelial cell interactions, cell junction remodeling, and mucosal repair. Gastroenterology. 2016;151(4):616-632.
  24. Dagar N, et al. Diabetic nephropathy: a twisted thread to unravel. Life Sci. 2021;278:119635.
  25. Lu J, et al. GPR43 deficiency protects against podocyte insulin resistance in diabetic nephropathy through the restoration of AMPKα activity. Theranostics. 2021;11(10):4728-4742.
  26. Papadopoulou-Marketou N, Chrousos GP, Kanaka-Gantenbein C. Diabetic nephropathy in type 1 diabetes: a review of early natural history, pathogenesis, and diagnosis. Diabetes Metab Res Rev. 2017;33(2):e2841.
  27. Wang N, et al. A bibliometric study of global trends in diabetic nephropathy and intestinal flora research. Front Microbiol. 2025;16:1577703.
  28. Zeng Y, et al. Gut microbiota-derived indole-3-propionic acid alleviates diabetic kidney disease through its mitochondrial protective effect via. reducing ubiquitination-mediated degradation of SIRT1. J Adv Res. 2025;73:607-630.
  29. Salguero MV, et al. Dysbiosis of Gram-negative gut microbiota and the associated serum lipopolysaccharide exacerbates inflammation in type 2 diabetic patients with chronic kidney disease. Exp Ther Med. 2019;18(5):3461-3469.
  30. Zhang B, et al. Protective effects of sulforaphene on kidney damage and gut dysbiosis in high-fat diet plus streptozotocin-induced diabetic mice. Food Chem. 2025;469:142558.
  31. Vacca M, et al. The controversial role of human gut Lachnospiraceae. Microorganisms. 2020;8(4):573.
  32. Zhu Y, et al. Exploration of the Muribaculaceae family in the gut microbiota: diversity, metabolism, and function. Nutrients. 2024;16(16):2660.
  33. Paone P, et al. Prebiotic oligofructose protects against high-fat diet-induced obesity by changing the gut microbiota, intestinal mucus production, glycosylation and secretion. Gut Microbes. 2022;14(1):2152307.
  34. Su J, et al. The beneficial effects of Polygonatum sibiricum Red. superfine powder on metabolic hypertensive rats via. gut-derived LPS/TLR4 pathway inhibition. Phytomedicine. 2022;106:154404.
  35. Yaribeygi H, Atkin SL, Sahebkar A. Interleukin-18 and diabetic nephropathy: a review. J Cell Physiol. 2019;234(5):5674-5682.
  36. Feng Q, et al. Phillygenin improves diabetic nephropathy by inhibiting inflammation and apoptosis via. regulating TLR4/MyD88/NF-κB and PI3K/AKT/GSK3β signaling pathways. Phytomedicine. 2025;136:156314.
  37. Lu J, et al. Trichosanthes kirilowii lectin alleviates diabetic nephropathy by inhibiting the LOX1/NF-κB/caspase-9 signaling pathway. Biosci Rep. 2018;38(5):BSR20180071.
  38. Shahzad K, et al. NLRP3 inflammasome activation in non-myeloid-derived cells aggravates diabetic nephropathy. Kidney Int. 2015;87(1):74-84.
  39. Guan Y, Davis L, Breyer MD, Hao CM. Cyclooxygenase-2 contributes to diabetic nephropathy through glomerular EP4 receptor. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2022;159:106621.
  40. Ram C, et al. Biochanin A ameliorates nephropathy in high-fat diet/streptozotocin-induced diabetic rats: effects on NF-κB/NLRP3 axis, pyroptosis, and fibrosis. Antioxidants (Basel). 2023;12(5):1052.
  41. Jin Q, et al. Oxidative stress and inflammation in diabetic nephropathy: role of polyphenols. Front Immunol. 2023;14:1185317.
  42. Bekyarova GY, et al. Association between Nrf2, HO-1, NF-κB expression, plasma ADMA, and oxidative stress in metabolic syndrome. Int J Mol Sci. 2023;24(23):17067.
  43. Wang H, et al. VDR activation attenuates renal tubular epithelial cell ferroptosis by regulating Nrf2/HO-1 signaling pathway in diabetic nephropathy. Adv Sci (Weinh). 2024;11(10):e2305563.
  44. Ma L, et al. Baicalin alleviates oxidative stress and inflammation in diabetic nephropathy via. Nrf2 and MAPK signaling pathway. Drug Des Devel Ther. 2021;15:3207-3221.
  45. Köhler P, et al. Podocyte A20/TNFAIP3 controls glomerulonephritis severity via. the regulation of inflammatory responses and effects on the cytoskeleton. Cells. 2025;14(5):381.
  46. Verstrepen L, Verhelst K, Carpentier I, Beyaert R. TAX1BP1, a ubiquitin-binding adaptor protein in innate immunity and beyond. Trends Biochem Sci. 2011;36(7):347-354.

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