Análise Exploratória de Fatores Associados a Prognóstico Desfavorável em Crianças com Pneumonia Grave por Mycoplasma pneumoniae

Resumo

Este estudo retrospectivo identificou disfunção imunológica e complicações extrapulmonares como preditores independentes de prognóstico desfavorável em crianças com pneumonia grave por Mycoplasma pneumoniae. As concentrações séricas de IgA, IgG, IgM e proteína C-reativa (PCR) mostraram valor prognóstico exploratório, embora estudos prospectivos sejam necessários para validar sua aplicabilidade clínica.

Resumo

A pneumonia grave por Mycoplasma pneumoniae (MPP) em crianças está associada à desregulação imunológica e desfechos desfavoráveis; no entanto, o significado clínico dos marcadores imunológicos e inflamatórios rotineiramente medidos permanece incerto. Este estudo exploratório retrospectivo avaliou fatores associados a mau prognóstico e o desempenho discriminatório individual da imunoglobulina A (IgA), imunoglobulina G (IgG), imunoglobulina M (IgM) e proteína C-reativa (PCR). Foram incluídas 172 crianças com MPP tratadas entre abril de 2018 e abril de 2021, e 40 controles saudáveis. Os níveis de biomarcadores foram comparados entre grupos de gravidade da doença e de prognóstico. Foram realizadas análises individuais de curva característica de operação do receptor (ROC) e regressão logística exploratória. Os níveis séricos de IgA, IgG e IgM foram significativamente mais baixos, enquanto os níveis de PCR foram significativamente mais elevados, em crianças com doença grave e naquelas com mau prognóstico, em comparação com os respectivos grupos de comparação (P < 0,05). As áreas sob a curva ROC (AUCs) para IgA, IgG, IgM e PCR foram 0,788, 0,707, 0,696 e 0,796, respectivamente. A duração da febre, o tipo de lesão, a disfunção imunológica, o aumento da PCR e as complicações extrapulmonares diferiram significativamente entre os grupos prognósticos. A análise multivariável exploratória identificou disfunção imunológica e complicações extrapulmonares como fatores independentes associados a mau prognóstico. Esses achados apoiam a investigação adicional de biomarcadores imunológicos e inflamatórios para estratificação de risco em crianças com MPP grave; no entanto, são necessários estudos prospectivos para validar sua utilidade clínica, e os resultados atuais não devem ser interpretados como um modelo clínico de predição validado.

Introdução

A pneumonia grave continua sendo uma causa importante de morbidade em crianças e resulta de interações complexas entre o patógeno infectante, as respostas imunes do hospedeiro e a cascata inflamatória^1,2,3. Mycoplasma pneumoniae (MP) é uma causa comum de pneumonia adquirida na comunidade em crianças, e a pneumonia por M. pneumoniae (MPP) representa uma proporção substancial dos casos de pneumonia pediátrica⁴. Embora a maioria das crianças se recupere com tratamento adequado, algumas desenvolvem doença grave ou refratária, caracterizada por febre persistente, lesões pulmonares progressivas, complicações extrapulmonares e outros desfechos desfavoráveis^5,6,7,8. A identificação precoce de crianças com risco aumentado de desfechos adversos é, portanto, de considerável importância clínica.

Estudos anteriores investigaram biomarcadores inflamatórios, achados de imagem e características clínicas associados à gravidade e prognóstico da MPP; no entanto, o valor prognóstico relatado dos índices imunológicos tem sido inconsistente⁹. Em vez de desenvolver um modelo clínico de predição, o presente estudo fornece uma comparação estratificada dos níveis rotineiramente medidos de imunoglobulina A (IgA), imunoglobulina G (IgG), imunoglobulina M (IgM) e proteína C-reativa (PCR) entre controles saudáveis, crianças com MPP leve a moderada, crianças com MPP grave e grupos prognósticos. Além disso, foi realizada uma análise exploratória dos fatores associados a mau prognóstico em crianças com MPP grave. O objetivo principal foi determinar se esses biomarcadores e características clínicas rotineiramente medidos estavam associados a mau prognóstico. A hipótese foi de que níveis mais baixos de imunoglobulinas, aumento da PCR, disfunção imunológica e complicações extrapulmonares estariam associados a desfechos desfavoráveis.

Protocolo

Este estudo retrospectivo foi conduzido de acordo com os requisitos institucionais e a Declaração de Helsinque, e foi aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital Tongren de Nanjing, vinculado à Escola de Medicina da Universidade do Sudeste (número de aprovação: 2024-03-039-K001). A exigência de consentimento informado individual foi dispensada devido ao desenho retrospectivo e ao uso de dados anônimos.

Dados clínicos

Um total de 172 crianças com PPM tratadas entre abril de 2018 e abril de 2021 foram incluídas como grupo de caso, juntamente com 40 crianças saudáveis como controles. O grupo de caso era composto por 103 meninos e 69 meninas, com idade média de 7,15 ± 2,97 anos; o grupo controle era composto por 24 meninos e 16 meninas, com idade média de 7,02 ± 2,31 anos. A idade basal e o sexo não diferiram significativamente entre os grupos (P > 0,05). De acordo com os critérios descritos¹⁰, a PPM foi classificada como grave quando pelo menos dois dos seguintes estavam presentes: dispneia evidente, frequência cardíaca >120 batimentos/min, febre com duração >10 dias, envolvimento multilobar ou infiltração pulmonar em grande área. Os demais casos foram classificados como PPM leve a moderada.

Critérios de inclusão

Todos os crianças com PPM preencheram os critérios clínicos diagnósticos para PPM¹¹. O diagnóstico foi confirmado por título de anticorpos contra MP >1:160, teste de DNA de MP positivo, ou aumento de quatro vezes ou mais na IgG específica para MP no soro entre as fases aguda e de recuperação. As manifestações clínicas incluíram tosse, falta de ar, taquicardia, cianose ou dispneia, e a imagem de tórax mostrou lesões pulmonares unilaterais ou bilaterais. Os participantes elegíveis tinham idade entre 8 meses e 10 anos.

As crianças foram excluídas se tivessem pneumonia viral, bacteriana ou fúngica confirmada; disfunção grave de órgãos vitais, incluindo coração, cérebro, fígado ou rins; outra doença pulmonar; tumor maligno; disfunção imunológica congênita; ou informações clínicas insuficientes para as análises exigidas.

As crianças no grupo controle tinham de 8 meses a 10 anos de idade, estavam em boa saúde e apresentavam achados normais no exame físico. O grupo controle foi utilizado apenas para comparações de biomarcadores e não contribuiu para as análises prognósticas ou de regressão.

Coleta de dados

O sistema de informações hospitalares foi revisado quanto à idade, sexo, duração da febre, tipo e localização das lesões, estado da função imunológica, nível de PCR, complicações extrapulmonares, informações sobre tratamento e desfechos do acompanhamento. A disfunção imunológica foi determinada a partir dos registros médicos contemporâneos anteriores à avaliação dos desfechos, com base em valores de imunoglobulina abaixo dos intervalos de referência específicos por idade do laboratório hospitalar. Os dados foram inicialmente extraídos por Boling Han e verificados com os registros médicos originais por Rui Wang. Quaisquer discrepâncias foram resolvidas por meio de discussão entre os dois pesquisadores. A completude dos dados foi verificada antes da análise. As definições completas das variáveis, as regras de codificação e o conjunto de dados do coorte com identificação removida são fornecidos no Arquivo Suplementar 1.

Medição de indicadores de função imunológica e marcadores inflamatórios

Dentro de 24 horas após a inscrição, foram coletados 4 mL de sangue venoso em jejum de cada participante. As amostras foram centrifugadas a 1.500 × g durante 10 min a 4 °C, e o soro resultante foi armazenado de acordo com o protocolo de laboratório institucional até a análise. As concentrações séricas de IgA, IgG e IgM foram medidas por imunoturbidimetria, e a PCR foi medida por ensaio imunoenzimático. Especificamente, as amostras de soro foram armazenadas a –80 °C por não mais de 3 meses antes da análise, e ciclos repetidos de congelamento e descongelamento foram evitados.

Protocolo de tratamento

O tratamento foi individualizado de acordo com a gravidade clínica e a prática institucional aplicável. O manejo convencional incluiu terapia anti-infecciosa e cuidados de suporte, como oxigenoterapia, inalação nebulizada, administração de fluidos e manutenção do equilíbrio hídrico e eletrolítico, tratamento antipirético e outras medidas sintomáticas conforme indicado clinicamente. Crianças com PPM grave foram tratadas com azitromicina, e a metilprednisolona foi utilizada como terapia anti-inflamatória adjuvante quando clinicamente indicada. Embora todos os pacientes tenham sido gerenciados segundo os mesmos princípios institucionais, as medidas de suporte específicas foram individualizadas, e não estritamente padronizadas. Devido ao delineamento retrospectivo, os detalhes exatos sobre o momento e o regime de tratamento não estavam uniformemente disponíveis para todos os participantes.

Seguimento do prognóstico

Crianças com MPP grave foram acompanhadas mensalmente por meio de consultas ambulatoriais e contato telefônico até abril de 2022. O prognóstico foi classificado como bom quando a temperatura corporal normalizou, os sintomas respiratórios melhoraram e as lesões pulmonares foram absorvidas ou resolvidas. O prognóstico ruim foi definido como um desfecho composto que incluía febre persistente, piora da tosse ou dispneia, ausência de melhora radiográfica ou deterioração radiográfica, transferência para outro hospital ou óbito¹². Os componentes podiam se sobrepor e não foram analisados como desfechos mutuamente exclusivos. Todas as 114 crianças com MPP grave completaram o acompanhamento, e nenhum participante foi perdido durante o seguimento.

Análise estatística

As análises foram realizadas utilizando o IBM SPSS Statistics versão 22.0. As variáveis contínuas foram resumidas como média ± desvio padrão. As comparações entre dois grupos utilizaram o teste t para amostras independentes, e as comparações entre mais de dois grupos utilizaram a análise de variância de um fator. As variáveis categóricas foram resumidas como n (%) e comparadas utilizando o teste qui-quadrado. Curvas ROC foram utilizadas para avaliar IgA, IgG, IgM e PCR individualmente, com áreas sob a curva (AUC), intervalos de confiança de 95%, valores de corte, sensibilidade e especificidade informados. Os quatro biomarcadores não foram combinados em um modelo preditivo multivariável. As variáveis associadas ao prognóstico nas análises univariáveis foram incluídas em uma regressão logística binária exploratória por etapas. Os resultados da regressão foram apresentados como coeficientes beta, erros padrão, estatísticas de Wald, razões de odds (ORs), intervalos de confiança de 95% e valores de P. Devido ao número limitado de eventos de mau prognóstico, a regressão foi interpretada como uma análise exploratória de associação e não como um modelo preditivo validado. Um valor de P bilateral < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. A normalidade das variáveis contínuas foi avaliada utilizando o teste de Shapiro-Wilk, e a homogeneidade de variância foi verificada utilizando o teste de Levene. Não houve valores ausentes nas variáveis incluídas nas análises; portanto, nenhuma imputação foi realizada, e foram utilizadas análises de casos completos.

Resultados

Comparação de marcadores imunes e inflamatórios entre os grupos

Os níveis de IgA, IgG e IgM foram mais baixos no grupo grave do que no grupo leve a moderado e mais baixos no grupo leve a moderado do que no grupo controle. A PCR apresentou um padrão oposto. As diferenças aos pares foram estatisticamente significativas (P < 0,05; Tabela 1).

Comparação de marcadores imunes e inflamatórios entre grupos prognósticos<...

Discussão

O presente estudo retrospectivo analisou marcadores imunes e inflamatórios de rotina, bem como fatores clínicos, associados a mau prognóstico em crianças com pneumonia micoplasmática grave. A principal contribuição não é uma nova ferramenta de predição validada, mas uma descrição estratificada de IgA, IgG, IgM e PCR conforme a gravidade e os grupos prognósticos, juntamente com uma avaliação exploratória de fatores clínicos associados a desfechos desfavoráveis. Essa abordagem é importante porque biomarcadores semelhantes ...

Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo

Nome	Empresa	Número de catálogo	Comentários
Analisador de química clínica/imunoturbidimétrico	Siemens Healthineers	BN II	Instrumento utilizado para testes de IgA, IgG e IgM
Kit ELISA para proteína C-reativa	Thermo Fisher Scientific / Invitrogen	BMS288INST	Medição clínica rotineira de PCR sérica
IBM SPSS Statistics	IBM Corp.	Version 22.0	Análise estatística
Ensaio/reagente imunoturbidimétrico para IgA	Siemens Healthineers	NA	Medição clínica rotineira de IgA sérica
Ensaio/reagente imunoturbidimétrico para IgG	Siemens Healthineers	NA	Medição clínica rotineira de IgG sérica
Ensaio/reagente imunoturbidimétrico para IgM	Siemens Healthineers	NA	Medição clínica rotineira de IgM sérica
Leitor de microplacas	Thermo Fisher Scientific	Multiskan FC	Instrumento utilizado para medição de ELISA
Microsoft Excel	Microsoft Corporation	Version 2024	Organização de dados e preparação de tabelas
Microsoft Word	Microsoft Corporation	Version 2024	Preparação de manuscrito