Este protocolo descreve o desenvolvimento e a validação interna de um nomograma exploratório que integra parâmetros periodontais e fatores de risco convencionais para estimar a carga de doença dos pequenos vasos cerebrais para estratificação de risco individualizada.
Artigo de investigação
Desenvolvimento e Validação Interna de um Nomograma Exploratório para a Carga de Doença de Pequenos Vasos Cerebrais Utilizando Parâmetros Periodontais
Neste artigo
Resumo
Resumo
A doença cerebrovascular de pequenos vasos (DCPV) é uma causa importante de acidente vascular cerebral e declínio cognitivo, mas a contribuição da doença periodontal para a carga total de DCPV permanece incerta. Nosso objetivo foi desenvolver e validar internamente um nomograma clínico exploratório que incorporasse parâmetros periodontais para estimar uma alta carga de DCPV. Um total de 234 indivíduos realizou ressonância magnética (RM) para avaliação da carga total de DCPV (escore 0–4). A gravidade da periodontite e a contagem de dentes remanescentes foram registradas. Os preditores ótimos selecionados por meio da regressão com operador de contração e seleção por mínimos absolutos (LASSO) foram incluídos em uma regressão logística multivariável para construir o nomograma, que foi avaliado quanto à discriminação, calibração e utilidade clínica. A análise de spline cúbica restrita demonstrou uma relação dose-resposta linear entre perda dentária e alta carga de DCPV (P para não linearidade = 0,332). A análise multivariável identificou idade avançada e hipertensão como fatores prognósticos independentes; no entanto, as associações da periodontite grave (P = 0,580) e da perda dentária grave (P = 0,112) foram atenuadas e não se associaram independentemente à alta carga de DCPV após ajuste. O nomograma demonstrou discriminação modesta (área sob a curva = 0,675) e calibração favorável validada por bootstrap (erro médio absoluto = 0,038). A análise da curva de decisão sugeriu utilidade clínica potencial em diferentes limiares de risco selecionados, embora a interpretação permaneça exploratória devido à ausência de validação externa. Embora a periodontite grave e a perda dentária tenham mostrado associações univariáveis com alta carga de DCPV, não foram preditores independentes após ajuste multivariável. Este nomograma exploratório fornece um quadro preliminar de visualização para estratificação individualizada de risco e exige validação externa adicional antes da implementação clínica.
Introdução
A doença cerebrovascular de pequenos vasos (DCPV) é uma desordem microvascular crônica e insidiosa do cérebro, amplamente reconhecida como causa vascular principal de acidente vascular cerebral, declínio cognitivo e comprometimento da mobilidade em adultos mais velhos1. Historicamente, marcadores individuais de ressonância magnética (RM) da DCPV, incluindo hiperintensidades da substância branca (HSB), infartos lacunares, micro-hemorragias cerebrais (MHCs) e espaços perivasculares ampliados (EPA), eram avaliados de forma independente. No entanto, esses fenótipos de neuroimagem frequentemente coexistem e são impulsionados por mecanismos patológicos compartilhados, particularmente disfunção endotelial e vazamento microvascular2. Consequentemente, declarações recentes de consenso defendem o uso de um sistema de pontuação total da carga de DCPV3. Essa métrica integrada reflete de maneira mais abrangente o impacto cumulativo da lesão microvascular cerebral do que marcadores de imagem individuais e fornece um indicador superior do declínio neurológico geral4.
A etiologia da DVC ainda não é completamente compreendida; no entanto, a inflamação sistêmica crônica de baixo grau é cada vez mais reconhecida como um fator contribuinte-chave para a lesão endotelial cerebral e a ruptura da barreira hematoencefálica5. Nesse contexto, a periodontite, uma doença inflamatória induzida por biofilme disbiótico altamente prevalente que afeta os tecidos de suporte dentário, surgiu como um fator de risco potencialmente modificável para doenças neurovasculares dentro do conceito do eixo oral-cerebral6. A periodontite grave não apenas resulta em destruição progressiva do osso alveolar e perda dentária eventual, mas também atua como um reservatório persistente de patógenos periodontais e citocinas pró-inflamatórias7. Esses mediadores inflamatórios podem entrar na circulação sistêmica, contribuindo assim para o remodelamento vascular e a aterogênese8.
Estudos epidemiológicos recentes demonstraram uma associação entre periodontite grave e um risco aumentado de acidente vascular cerebral isquêmico9. No entanto, as evidências sobre sua relação com a carga cumulativa de DVMC permanecem limitadas e fragmentadas. Além disso, a perda dentária, a consequência clínica final da doença periodontal, tem sido associada à diminuição cognitiva e à mortalidade cardiovascular10. Contudo, a relação dose-resposta entre perda dentária e lesão cerebrovascular permanece pouco compreendida. Especificamente, não está claro se o risco de DVMC aumenta após um limiar crítico no número de dentes remanescentes ser atingido ou se segue um padrão contínuo linear de dose-resposta.
Embora a associação entre destruição periodontal e lesão microvascular cerebral seja biologicamente plausível, os mecanismos imuno-inflamatórios sistêmicos que sustentam essa relação precisam ser mais bem caracterizados. Biomarcadores inflamatórios convencionais, incluindo contagens isoladas de subpopulações de leucócitos e proteína C-reativa de alta sensibilidade, podem não captar adequadamente a complexidade da resposta imuno-inflamatória do hospedeiro em contextos clínicos. O Índice Sistêmico de Imunoinflamação (SII), calculado a partir das contagens periféricas de plaquetas, neutrófilos e linfócitos, surgiu recentemente como um biomarcador inflamatório abrangente11. O SII reflete o equilíbrio entre a atividade inflamatória sistêmica e o estado imunológico. Níveis elevados de SII demonstraram valor prognóstico em diversas doenças cerebrovasculares, prevendo a gravidade do acidente vascular cerebral agudo e desfechos funcionais desfavoráveis, além de terem sido associados à carga global de DVC, comprometimento cognitivo e ao diagnóstico graduado da periodontite12,13. Como a periodontite induz inflamação sistêmica crônica, a avaliação do SII em conjunto com parâmetros periodontais pode aprimorar a identificação de indivíduos em risco de lesão microvascular cerebral oculta.
Apesar do crescente interesse no eixo bucal-cerebral, a literatura atual apresenta várias limitações metodológicas. A maioria dos estudos concentrou-se em marcadores individuais de imagem de DVP ou em parâmetros isolados de saúde bucal, sem integrar a gravidade da periodontite, sua consequência clínica final (perda dentária) e as respostas imunes-inflamatórias sistêmicas em uma avaliação unificada. Mais importante ainda, a prática clínica exige ferramentas práticas de avaliação de risco, mas instrumentos visuais, como nomogramas para identificar pacientes com alto risco de DVP com base em perfis inflamatórios bucais e sistêmicos combinados, ainda são limitados. As abordagens existentes de avaliação de risco de DVP baseiam-se principalmente em biomarcadores individuais ou fatores demográficos convencionais, o que pode não capturar adequadamente as interações multifatoriais entre inflamação sistêmica e saúde bucal. Além disso, o desenvolvimento de modelos preditivos confiáveis exige métodos robustos de seleção de variáveis. Abordagens convencionais, como a regressão stepwise, podem ser instáveis quando aplicadas a conjuntos de dados clínicos de alta dimensionalidade e podem ser influenciadas por preditores correlacionados. A abordagem de regressão por operador de redução e seleção por mínimos absolutos (LASSO) supera esses desafios ao aplicar penalização aos coeficientes para reduzir o sobreajuste e identificar os preditores mais informativos para o desenvolvimento do modelo14.
Motivado por essas lacunas de conhecimento, este estudo transversal retrospectivo foi planejado com dois objetivos principais. Primeiro, objetivamos caracterizar a relação dose-resposta entre a contagem de dentes retidos e alta carga de DVSC utilizando análise de spline cúbica restrita (RCS) para avaliar possíveis efeitos limiares não lineares e tendências lineares. Segundo, buscamos desenvolver um nomograma clínico exploratório utilizando seleção de variáveis baseada em LASSO e avaliar a reclassificação incremental de risco fornecida pelos parâmetros periodontais além dos fatores de risco convencionais. Hipotetizamos que a integração do estado periodontal, perda dentária e o SII em um modelo multidimensional poderia fornecer uma estrutura visual exploratória para estimar a carga cumulativa de DVSC e melhorar a estratificação individualizada de risco. Na prática clínica, o nomograma proposto destina-se a ser uma ferramenta adjuvante rápida e não invasiva para auxiliar neurologistas na identificação de pacientes que possam se beneficiar de uma avaliação cerebrovascular precoce ou de uma avaliação odontológica multidisciplinar. Contudo, dada sua natureza exploratória, desempenho discriminatório modesto e ausência de validação externa, o nomograma não deve ser considerado substituto do diagnóstico baseado em ressonância magnética (MRI). Além disso, sua aplicação pode ser limitada em pacientes com infecções agudas ativas, doenças autoimunes graves ou trauma recente, já que essas condições podem influenciar significativamente os biomarcadores inflamatórios sistêmicos e afetar a estimativa de risco.
Protocolo
Este estudo retrospectivo de associação transversal incluiu pacientes consecutivos admitidos no Departamento de Neurologia do Hospital Popular nº 2 de Changzhou para avaliação de tontura, dor de cabeça, triagem de acidente vascular cerebral ou avaliação cognitiva entre janeiro de 2022 e dezembro de 2024. O consentimento informado foi dispensado devido à natureza retrospectiva, não intervencionista do estudo e ao uso de dados totalmente anonimizados. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Tecnologia Médica Clínica do Hospital Popular nº 2 de Changzhou (número de aprovação do CEP: [2023] YLJSA069) e foi conduzido de acordo com as diretrizes institucionais.
Desenho do Estudo e População de Pacientes
Inicialmente, foram avaliados 850 pacientes. Os critérios de exclusão foram rigorosamente definidos da seguinte forma: (1) ausência de sequências completas de ressonância magnética craniana (especialmente a ausência de imagens ponderadas por susceptibilidade [SWI], o que impossibilita a avaliação precisa de micro-hemorragias); (2) ausência de registros detalhados de sondagem periodontal ou dados de contagem de dentes em boca completa; (3) ausência de dados de hemograma completo, impedindo o cálculo do SII; (4) histórico de acidente vascular cerebral grave, tumor cerebral, trauma craniano ou infecção do sistema nervoso central; e (5) presença de infecção aguda ativa, doença autoimune grave ou neoplasia no último mês, a fim de minimizar os efeitos de confusão sobre os marcadores inflamatórios sistêmicos. Para garantir a integridade dos dados, foi utilizada uma abordagem de análise de casos completos, na qual indivíduos com quaisquer parâmetros clínico-radiológicos essenciais ausentes foram excluídos. Após triagem, 234 participantes elegíveis foram incluídos na análise. Essa amostra, composta por 129 eventos de alta ocorrência, atendeu à regra prática de eventos-por-variável (EPV) >10 para modelagem multivariável estável.
Avaliação do Estado Periodontal e da Inflamação
Dois periodontistas calibrados realizaram todas as avaliações clínicas bucais utilizando uma sonda periodontal padronizada.
Antes do estudo, ambos os examinadores passaram por treinamento de padronização, e a confiabilidade entre examinadores foi excelente (κ de Cohen = 0,82). A profundidade de sondagem periodontal (PSP) e o nível clínico de inserção (NCI) foram medidos em seis sítios por dente. Com base na estrutura de classificação de 2018 descrita por Tonetti et al.15, a doença periodontal foi classificada como leve/ausente, moderada ou grave. Especificamente, os participantes foram categorizados da seguinte forma: (1) Periodontite leve/ausente (incluindo saúde periodontal e periodontite estágio I), definida como nível clínico de inserção interdental (NCI) no sítio com maior perda de inserção ≤2 mm e profundidade de sondagem periodontal (PSP) ≤4 mm, sem perda dentária relacionada à periodontite; (2) Periodontite moderada (periodontite estágio II), definida como NCI interdental de 3–4 mm, PSP máxima ≤5 mm e perda de não mais de quatro dentes devido à periodontite; e (3) Periodontite grave (periodontite estágio III/IV), definida como NCI interdental ≥5 mm, PSP ≥6 mm e/ou perda de quatro ou mais dentes devido à destruição periodontal15.
O número de dentes mantidos também foi documentado para cada participante. Como manter um mínimo de 20 dentes funcionais é um parâmetro clínico amplamente aceito para preservar a função bucal básica e o envelhecimento bucal bem-sucedido16,17,18, a contagem bruta de dentes foi convertida em uma variável binária: perda dentária grave (<20 dentes) versus perda dentária não grave (≥20 dentes).
No que diz respeito à inflamação sistêmica, o Índice de Inflamação Sistêmica (SII) foi derivado de amostras de sangue coletadas em jejum na admissão. Amostras de sangue venoso foram coletadas em tubos com EDTA e processadas de acordo com o protocolo padrão do laboratório clínico do hospital antes da análise em um analisador hematológico automatizado para obtenção das contagens de neutrófilos, linfócitos e plaquetas. O índice foi calculado da seguinte forma:
Para levar em consideração a distribuição altamente assimétrica dos valores de SII, foi aplicada uma transformação logarítmica natural (Log_SII) antes da inclusão nas análises estatísticas.
Aquisição por Ressonância Magnética e Carga Total de DVC
Todos os participantes realizaram exames padronizados de ressonância magnética craniana utilizando um scanner de ressonância magnética de 3,0 T equipado com uma bobina padrão para cabeça. O protocolo de aquisição incluiu sequências ponderadas em T1, ponderadas em T2, com recuperação de inversão com atenuação de líquido (FLAIR) e ponderadas em susceptibilidade (SWI), adquiridas com espessura de corte de 5 mm. Os parâmetros padrão de aquisição foram configurados da seguinte forma: imagem ponderada em T1 (tempo de repetição [TR] = 2.000 ms, tempo de eco [TE] = 9 ms, campo de visão [FOV] = 230 × 230 mm2, tamanho da matriz = 256 × 256); imagem ponderada em T2 (TR = 4.500 ms, TE = 85 ms, FOV = 230 × 230 mm2, tamanho da matriz = 256 × 256); imagem com recuperação de inversão com atenuação de líquido (FLAIR) (TR = 8.500 ms, TE = 120 ms, tempo de inversão [TI] = 2.400 ms, FOV = 230 × 230 mm2, tamanho da matriz = 256 × 256); e imagem ponderada em susceptibilidade (SWI) (TR = 28 ms, TE = 20 ms, ângulo de inclinação = 15°, FOV = 230 × 230 mm2, tamanho da matriz = 256 × 256). Todas as sequências foram adquiridas com espessura de corte de 5 mm e intervalo intercortes de 1,0 mm. O scanner específico está listado na Tabela de Materiais. Os marcadores de imagem da DCVS foram avaliados independentemente por dois médicos especialistas em neuroimagem cegos aos dados clínicos dos participantes. A confiabilidade entre avaliadores para o escore total de carga de DCVS foi alta (kappa de Cohen = 0,85). Quaisquer discrepâncias foram resolvidas por consenso com um terceiro médico sênior.
De acordo com o consenso internacional estabelecido1,3, a carga cumulativa de DBVC foi quantificada em uma escala de 0 a 4 mediante a avaliação de quatro características de neuroimagem. Um ponto foi atribuído para cada uma das seguintes achados na RNM: (1) pelo menos um infarto lacunar; (2) um ou mais microsangramentos cerebrais (MSCs); (3) espaços perivasculares ampliados (EPA) moderados a graves nos gânglios da base (grau ≥2); e (4) hipersinal de substância branca grave (HSB), definida como escore Fazekas ≥2 na substância branca profunda ou 3 na região periventricular. As definições diagnósticas seguiram rigorosamente o consenso internacional Padrões para Relato de Alterações Vasculares em Neuroimagem (STRIVE-1)1. As hipersinais de substância branca (HSB) foram classificadas utilizando a escala de Fazekas19, e os espaços perivasculares ampliados (EPA) nos gânglios da base foram classificados utilizando a escala visual validada de 4 pontos descrita por Potter et al.20. Para o desenvolvimento do modelo de avaliação de risco, pacientes com escore total de carga de DBVC ≥2 foram classificados como tendo alta carga de DBVC, pois esse limiar tem sido consistentemente associado à declínio cognitivo acelerado e mortalidade21,22,23.
Coleta de Dados de Covariáveis
As características demográficas dos pacientes e o histórico clínico foram extraídos dos registros eletrônicos de saúde institucionais. As variáveis coletadas incluíram idade, sexo, índice de massa corporal (IMC), status de tabagismo e consumo de álcool. Além disso, comorbidades cardiometabólicas e vasculares, incluindo dislipidemia, diabetes melito, hipertensão, doença arterial coronariana (DAC), histórico de infarto do miocárdio (IM) e acidente vascular cerebral isquêmico prévio, foram documentadas para cada participante.
Todas as comorbilidades foram confirmadas mediante revisão dos diagnósticos médicos registrados nos prontuários hospitalares, histórico medicamentoso e avaliações laboratoriais e de imagem de rotina realizadas na admissão, de acordo com diretrizes clínicas estabelecidas. A hipertensão foi definida como pressão arterial sistólica ≥140 mmHg, pressão arterial diastólica ≥90 mmHg ou tratamento atual com anti-hipertensivos. O diabetes melito foi definido como concentração de glicose plasmática em jejum ≥7,0 mmol/L, hemoglobina glicada (HbA1c) ≥6,5% ou uso de medicação hipoglicemiante. A dislipidemia foi definida pela presença de alterações nos lipídios séricos em jejum ou terapia atual com medicamentos redutores de lipídios. A DAC, histórico de infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral isquêmico prévio foram confirmados por meio do histórico clínico documentado e laudos de exames de imagem neurológica ou cardíaca disponíveis no sistema de prontuário eletrônico.
Análise Estatística e Desenvolvimento de Modelo
Antes da análise estatística, a normalidade das variáveis contínuas foi avaliada utilizando o teste de Shapiro–Wilk. As estatísticas descritivas para variáveis categóricas foram resumidas como contagens (porcentagens) e comparadas utilizando o teste qui-quadrado de Pearson ou o teste exato de Fisher, conforme apropriado. As variáveis contínuas com distribuição normal foram expressas como médias ± desvios padrão e comparadas utilizando o teste t de Student, enquanto as variáveis com distribuição não normal foram expressas como medianas com intervalos interquartis e comparadas utilizando o teste U de Mann-Whitney. Para investigar possíveis padrões dose-resposta não lineares entre a contagem de dentes retidos e o risco de alta carga de CSVD, foi construído um modelo RCS ajustado para idade, hipertensão e Log_SII, utilizando quatro nós posicionados nos percentis 5º, 35º, 65º e 95º da distribuição da contagem de dentes. Um teste formal para não linearidade foi realizado utilizando análise de variância (ANOVA) para determinar se um efeito limiar ou uma tendência linear contínua explicava melhor a associação observada.
Para realizar a seleção de variáveis na presença de preditores correlacionados, todas as variáveis basais foram inseridas em um modelo de regressão LASSO. O parâmetro de ajuste ótimo (λ) foi determinado utilizando validação cruzada de 10 dobras e selecionado de acordo com o critério de desvio binomial mínimo (λmin). As variáveis com coeficientes não nulos foram mantidas para análises subsequentes. As variáveis selecionadas foram então inseridas em um modelo de regressão logística multivariável para estimar as razões de chances (ORs) e os intervalos de confiança de 95% (ICs) para suas associações com alta carga de DVLC. O modelo multivariável final foi então utilizado para construir um nomograma clínico exploratório para estimativa individualizada de risco.
Para avaliar o valor incremental dos parâmetros periodontais, um modelo basal (incluindo idade, hipertensão e Log_SII) foi comparado com um modelo ampliado que incorporava o grau de periodontite e a contagem de dentes. O desempenho dos modelos foi avaliado utilizando múltiplas medidas complementares. A discriminação foi avaliada pela área sob a curva ROC (AUC), e as diferenças entre os modelos foram comparadas utilizando o teste de DeLong.24No ponto de corte ótimo determinado pelo índice de Youden máximo, também foram calculados a sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo (VPP) e valor preditivo negativo (VPN). A melhoria contínua na reclassificação líquida (NRI) e a melhoria integrada na discriminação (IDI) foram calculadas para quantificar a reclassificação incremental de risco fornecida pelo modelo ampliado.25A calibração foi avaliada por meio de gráficos de calibração gerados a partir de 1.000 reamostragens bootstrap implementadas com o pacote rms, e o erro absoluto médio entre os riscos previstos e observados foi calculado. Para levar em conta o possível sobreajuste e fornecer uma avaliação não tendenciosa do desempenho do modelo, a validação bootstrap incluiu correção de otimismo, sendo relatados tanto o desempenho corrigido para viés quanto o desempenho aparente do modelo. A análise de curva de decisão (DCA) foi realizada para avaliar a utilidade clínica potencial, estimando-se o benefício líquido ao longo de uma faixa de probabilidades limiares. Todas as análises estatísticas e visualizações foram realizadas utilizando software estatístico e os pacotes rms, glmnet, pROC, PredictABEL e dcurves. A significância estatística foi definida como bilateral P valor de <0.05.
Resultados
Desenho do Estudo e População de Pacientes
Após a exclusão de 616 indivíduos devido a doenças confundidoras graves ou dados clínico-radiológicos ausentes, a análise final incluiu 234 participantes elegíveis admitidos para avaliação neurológica (Figura 1). Os participantes foram estratificados de acordo com seus escores agregados de DVSC em grupos de alta carga (n = 129) e baixa carga (n = 105). As características demográficas e clínicas basais de ambos os grupos são apresentadas na Tabela 1. Os participantes com alta carga de DVSC eram mais velhos do que aqueles com baixa carga de DVSC (67,71 ± 7,41 anos versus 64,91 ± 7,74 anos, P = 0,005) e tinham maior prevalência de hipertensão (63,6% versus 48,6%, P = 0,024). A prevalência de acidente vascular cerebral isquêmico prévio também foi maior no grupo de alta carga, embora a diferença não tenha atingido significância estatística (21,7% versus 12,4%, P = 0,076). Em relação aos parâmetros de saúde bucal, a prevalência de periodontite grave foi maior no grupo de alta carga (52,7% versus 16,2%, P < 0,001), acompanhada por maior profundidade média de sondagem periodontal (PSP; 4,88 mm versus 2,54 mm, P < 0,001) e nível clínico de inserção (NCI; 4,54 mm versus 2,12 mm, P < 0,001). Os participantes do grupo de alta carga também mantinham menos dentes naturais (18,39 ± 8,15 versus 24,36 ± 6,21, P < 0,001). Além disso, os valores de Log_SII foram maiores no grupo de alta carga do que no grupo de baixa carga (6,48 ± 0,52 versus 6,27 ± 0,45, P = 0,001). O status de tabagismo, índice de massa corporal e distribuição por sexo não diferiram significativamente entre os grupos.
Figura 1. Fluxograma da seleção dos participantes do estudo. Fluxograma ilustrando a seleção dos participantes para o estudo transversal retrospectivo. Pacientes consecutivos admitidos no Departamento de Neurologia do Hospital Popular nº 2 de Changzhou entre janeiro de 2022 e dezembro de 2024 por tontura, dor de cabeça, triagem de acidente vascular cerebral ou avaliação cognitiva foram selecionados. Os critérios de exclusão foram aplicados sequencialmente antes que os participantes fossem estratificados em grupos com baixa e alta carga de doença dos pequenos vasos cerebrais (DVPc). Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
| Variável | baixa carga de DBVC (n = 105) | alta carga de DBVC (n = 129) | valor de P |
| Idade (anos), média ± DP | 64,91 ± 7,74 | 67,71 ± 7,41 | 0,005 |
| Sexo masculino, n (%) | 49 (46,7) | 69 (53,5) | 0,358 |
| Índice de massa corporal (kg/m²), média ± DP | 24,24 ± 2,92 | 23,62 ± 3,12 | 0,122 |
| Hipertensão, n (%) | 51 (48,6) | 82 (63,6) | 0,024 |
| Diabetes mellitus, n (%) | 27 (25,7) | 30 (23,3) | 0,76 |
| Dislipidemia, n (%) | 55 (52,4) | 59 (45,7) | 0,358 |
| Doença arterial coronariana, n (%) | 20 (19,0) | 26 (20,2) | 0,87 |
| Infarto do miocárdio, n (%) | 4 (3,8) | 4 (3,1) | >0,999* |
| AVC isquêmico prévio, n (%) | 13 (12,4) | 28 (21,7) | 0,076 |
| Estágio da periodontite, n (%) | <0,001 | ||
| Saudável/Leve | 45 (42,9) | 21 (16,3) | |
| Moderado | 43 (41,0) | 40 (31,0) | |
| Grave | 17 (16,2) | 68 (52,7) | |
| Número médio de dentes remanescentes, média ± DP | 24,36 ± 6,21 | 18,39 ± 8,15 | <0,001 |
| Profundidade média de sondagem (PPD, mm), mediana (IIQ) | 2,54 (2,12–4,13) | 4,88 (3,65–6,21) | <0,001 |
| Nível médio de inserção clínica (CAL, mm), mediana (IIQ) | 2,12 (0,89–3,76) | 4,54 (3,12–6,45) | <0,001 |
| Log_SII, média ± DP | 6,27 ± 0,45 | 6,48 ± 0,52 | 0,001 |
| Proteína C-reativa de alta sensibilidade (PCR-us, mg/L), mediana (IIQ) | 1,45 (0,76–2,54) | 2,89 (1,56–4,32) | <0,001 |
| Homocisteína (Hcy, µmol/L), mediana (IIQ) | 12,34 (9,87–15,65) | 15,76 (12,45–19,82) | <0,001 |
Tabela 1: Características basais da população do estudo de acordo com a carga de doença dos pequenos vasos cerebrais (CSVD). As variáveis contínuas são apresentadas como média ± desvio padrão (DP) ou mediana (intervalo interquartil [IIQ]), conforme apropriado. As variáveis categóricas são apresentadas como número (porcentagem). * Valor de P calculado utilizando o teste exato de Fisher devido ao pequeno número de observações nas células. Todas as demais comparações categóricas foram realizadas utilizando o teste qui-quadrado de Pearson, salvo indicação em contrário. Abreviaturas: BMI, índice de massa corporal; CAL, nível clínico de inserção; CAD, doença arterial coronariana; CSVD, doença dos pequenos vasos cerebrais; DM, diabetes melito; Hcy, homocisteína; hs-CRP, proteína C-reativa de alta sensibilidade; HTN, hipertensão; IIQ, intervalo interquartil; Log_SII, logaritmo natural do índice sistêmico de imunoinflamação; MI, infarto do miocárdio; PPD, profundidade de sondagem do bolsão periodontal; DP, desvio padrão; SII, índice sistêmico de imunoinflamação.
Avaliação do Estado Periodontal e da Inflamação
A distribuição dos escores totais de carga de DVSC de acordo com o grau de periodontite é apresentada na Figura 2. A proporção de participantes com escores mais altos de DVSC aumentou com a gravidade crescente da periodontite, e o teste de Cochran-Armitage demonstrou uma tendência significativa (P < 0,001). A associação entre a contagem de dentes retidos e a probabilidade de alta carga de DVSC foi avaliada adicionalmente por meio da análise RCS (Figura 3). Após ajuste para idade, hipertensão e Log_SII, o teste formal apoiou um padrão linear de resposta à dose, em vez de um efeito limiar não linear (P para não linearidade = 0,332). A probabilidade estimada de alta carga de DVSC aumentou progressivamente à medida que a contagem de dentes retidos diminuiu. No entanto, as estimativas nos menores números de dentes devem ser interpretadas com cautela devido aos intervalos de confiança mais amplos.
Figura 2. Distribuição da carga total da doença cerebrovascular de pequenos vasos (DVPc) de acordo com o grau de periodontite. Gráfico de barras empilhadas mostrando a distribuição proporcional de periodontite leve/saudável, moderada e grave nos escores de carga total de DVPc (0–4). O teste de tendência de Cochran-Armitage demonstrou uma tendência crescente significativa na gravidade da periodontite com o aumento da carga de DVPc (P para tendência <0,001). Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
Figura 3. Análise por spline cúbico restrito da associação entre contagem de dentes retidos e alta carga de doença de pequenos vasos cerebrais (CSVD). Modelo de spline cúbico restrito (RCS) mostrando a associação entre a contagem de dentes retidos e o logaritmo dos odds de alta carga de CSVD após ajuste para idade, hipertensão e logaritmo natural do Índice Sistêmico de Imunidade-Inflamação (Log_SII). A linha vermelha contínua representa o logaritmo dos odds estimado, e a região sombreada representa o intervalo de confiança de 95% (IC). O teste para não linearidade não foi estatisticamente significativo (P para não linearidade = 0,332), o que apoia uma associação linear. As estimativas nos menores números de dentes devem ser interpretadas com cautela devido aos intervalos de confiança mais amplos. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
Análise Estatística e Desenvolvimento de Modelo
A regressão com operador de seleção e encolhimento absoluto mínimo com validação cruzada de 10 dobras foi utilizada para seleção de variáveis entre os parâmetros basais (Figura Suplementar 1). O procedimento manteve idade, hipertensão, grau de periodontite e contagem de dentes remanescentes como características principais. No modelo subsequente de regressão logística multivariável (Tabela 2), idade (razão de chances [OR] = 1,06, intervalo de confiança [IC] de 95%: 1,02–1,10, P = 0,008) e hipertensão (OR = 2,02, IC 95%: 1,16–3,55, P = 0,014) foram independentemente associadas à alta carga de DVSC. Periodontite grave (OR = 1,73, IC 95%: 0,25–12,19, P = 0,580) e contagem de dentes remanescentes (OR = 0,94, IC 95%: 0,87–1,01, P = 0,112) não alcançaram significância estatística, indicando que suas associações foram atenuadas após ajuste multivariável. Esses parâmetros periodontais foram mantidos no modelo final como características exploratórias de perfil. As análises subgrupadas da associação entre periodontite grave e alta carga de DVSC são apresentadas na Figura Suplementar 2. A direção da associação foi geralmente consistente entre os subgrupos pré-especificados. Especificamente, as ORs foram 1,88 (IC 95%: 0,19–18,57) em mulheres e 1,76 (IC 95%: 0,12–25,14) em homens; 2,44 (IC 95%: 0,21–28,53) em participantes com hipertensão e 1,48 (IC 95%: 0,11–19,34) naqueles sem hipertensão; e 2,12 (IC 95%: 0,23–19,82) em participantes com idade ≥65 anos e 1,45 (IC 95%: 0,10–21,05) naqueles com idade <65 anos. Nenhuma interação estatisticamente significativa foi observada para sexo (Pinteração = 0,916), status de hipertensão (Pinteração = 0,627) ou idade (Pinteração = 0,684), indicando ausência de evidência de modificação de efeito nestas análises exploratórias por subgrupo.
| Variável | Razão de Chances (OR) | Intervalo de Confiança de 95% (IC) | Valor P |
| Idade | 1.06 | 1.02–1.10 | 0.008 |
| Hipertensão | 2.02 | 1.16–3.55 | 0.014 |
| Log_SII | 0.35 | 0.07–1.81 | 0.214 |
| Contagem de dentes retidos | 0.94 | 0.87–1.01 | 0.112 |
| Grau de periodontite | |||
| Saudável/Leve (Referência) | 1 | — | — |
| Moderado | 1.41 | 0.51–3.90 | 0.51 |
| Grave | 1.73 | 0.25–12.19 | 0.58 |
Tabela 2: Análise de regressão logística multivariável dos fatores associados à alta carga de doença dos pequenos vasos cerebrais (CSVD). As variáveis incluídas no modelo de regressão logística multivariável foram selecionadas utilizando a regressão por operador de encolhimento e seleção por mínima norma absoluta (LASSO). A categoria de referência foi periodontite saudável/leve. A razão de chances (OR) para a contagem de dentes retidos representa a alteração na probabilidade de alta carga de CSVD associada a cada dente adicional retido. Abreviaturas: CI, intervalo de confiança; CSVD, doença dos pequenos vasos cerebrais; LASSO, operador de encolhimento e seleção por mínima norma absoluta; Log_SII, logaritmo natural do índice sistêmico de imunoinflamação; OR, razão de chances.
Um nomograma clínico foi construído a partir do modelo multivariável final como um quadro exploratório de visualização para avaliação individualizada do risco de DVCV (Figura 4). O nomograma ilustra a contribuição da idade, hipertensão, Log_SII, grau de periodontite e contagem de dentes remanescentes para a probabilidade estimada de alta carga de DVCV. Para avaliar o valor incremental potencial dos parâmetros periodontais, um modelo basal composto por idade, hipertensão e Log_SII foi comparado com um modelo ampliado que incluía adicionalmente o grau de periodontite e a contagem de dentes remanescentes (Tabela 3). A análise da curva ROC mostrou uma AUC de 0,688 (IC 95%: 0,621–0,755) para o modelo ampliado e de 0,656 (IC 95%: 0,587–0,726) para o modelo basal; a diferença não foi estatisticamente significativa segundo o teste de DeLong (P = 0,263) (Figura 5A). O modelo ampliado resultou em uma melhoria contínua líquida de reclassificação (NRI) de 0,454 (P < 0,001) e um IDI de 0,052 (P < 0,001). A calibração foi avaliada utilizando 1.000 reamostragens bootstrap. O gráfico de calibração mostrou concordância entre as probabilidades estimadas e observadas de eventos, com um erro absoluto médio de 0,038 (Figura 5B). A DCA indicou benefício líquido potencial para o modelo ampliado em diferentes probabilidades limiares selecionadas (Figura 6). No entanto, esse benefício aparente deve ser interpretado com cautela, pois a melhoria na AUC não foi estatisticamente significativa e não foi realizada validação externa.
| Métrica | Modelo Baseline | Modelo Estendido | Valor P / Melhoria |
| AUC (IC 95%) | 0.656 (0.587–0.726) | 0.688 (0.621–0.755) | 0.263 (DeLong) |
| Sensibilidade | — | 0,512 | — |
| Especificidade | — | 0,8 | — |
| Valor preditivo positivo (VPP) | — | 0,759 | — |
| Valor preditivo negativo (VPN) | — | 0,571 | — |
| Melhoria contínua na reclassificação líquida (NRI) | — | 0,454 | <0,001 |
| Melhoria na discriminação integrada (IDI) | — | 0,052 | <0,001 |
Tabela 3: Comparação do desempenho preditivo entre os modelos básico e expandido. O modelo básico incluiu idade, hipertensão e Log_SII. O modelo expandido incorporou adicionalmente o grau de periodontite e a contagem de dentes remanescentes. A discriminação do modelo foi avaliada utilizando a área sob a curva ROC (AUC), e as diferenças entre as AUCs foram comparadas utilizando o teste de DeLong. Sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo (VPP) e valor preditivo negativo (VPN) foram calculados utilizando o ponto de corte ótimo determinado pelo índice de Youden máximo. O ganho contínuo de reclassificação líquida (NRI) e o ganho integrado de discriminação (IDI) foram utilizados para avaliar o desempenho preditivo incremental do modelo expandido. Abreviações: AUC, área sob a curva ROC; CI, intervalo de confiança; IDI, ganho integrado de discriminação; Log_SII, logaritmo natural do índice sistêmico de imunoinflamação; NPV, valor preditivo negativo; NRI, ganho de reclassificação líquida; PPV, valor preditivo positivo.
Figura 4. Nomograma para estimar a probabilidade de alta carga de doença cerebral de pequenos vasos (DCVP). Nomograma desenvolvido a partir do modelo final de regressão logística multivariável. Para estimar a probabilidade de alta carga de DCVP em um indivíduo, localize o valor do paciente para cada preditor, atribua a pontuação correspondente no eixo “Pontos”, some as pontuações individuais para obter o total de pontos e projete a pontuação total na escala de probabilidade para estimar o risco previsto de alta carga de DCVP. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
Figura 5. Discriminação e calibração dos modelos preditivos. (A) Curvas características de operação do receptor (ROC) comparando o modelo basal e o modelo ampliado. A discriminação do modelo foi avaliada utilizando a área sob a curva característica de operação do receptor (AUC), e as diferenças entre os modelos foram avaliadas utilizando o teste de DeLong. (B) Gráfico de calibração do modelo ampliado gerado utilizando 1.000 reamostragens bootstrap. As curvas de calibração aparente, corrigida por viés e ideal são apresentadas juntamente com os limites de confiança (CL). O desempenho de calibração foi avaliado utilizando o erro absoluto médio entre as probabilidades previstas e observadas. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
Figura 6. Análise da curva de decisão dos modelos preditivos. A análise da curva de decisão (DCA) compara o benefício líquido do modelo básico e do modelo ampliado ao longo de uma faixa de probabilidades de limiar. As estratégias “Tratar Todos” e “Não Tratar Nenhum” são apresentadas como curvas de referência. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
No geral, os resultados demonstraram associações significativas não ajustadas entre a gravidade da doença periodontal, perda dentária e alta carga de DVCV, juntamente com uma associação linear entre a redução na contagem de dentes retidos e o aumento do risco de DVCV. No entanto, a periodontite grave e a contagem de dentes retidos não se associaram independentemente à alta carga de DVCV após ajuste multivariável. Os achados apoiam o uso exploratório de parâmetros periodontais dentro de um modelo preliminar de visualização de risco, mas não sustentam sua interpretação como preditores independentes ou do nomograma como ferramenta de triagem clinicamente aplicável.
Disponibilidade de Dados:
O conjunto de dados em nível de participantes desidentificados que sustenta os resultados relatados neste estudo é fornecido como Tabela Suplementar 1 e é submetido juntamente com este manuscrito.
Figura Suplementar 1. Seleção de variáveis utilizando regressão por operador de contração e seleção absoluta mínima (LASSO). O parâmetro de ajuste (λ) foi otimizado utilizando validação cruzada de 10 dobras com base na deviance binomial. As linhas pontilhadas verticais indicam os valores ótimos de λ correspondentes ao critério mínimo e ao critério de um erro padrão (1-SE).Clique aqui para baixar este arquivo.
Figura Suplementar 2. Análise de subgrupos da associação entre periodontite grave e alta carga de doença dos pequenos vasos cerebrais (DPVC). Gráfico em floresta mostrando as razões de chances (ORs) e os intervalos de confiança de 95% (CIs) para a associação entre periodontite grave e alta carga de DPVC nos subgrupos pré-definidos. A linha vertical tracejada indica uma OR de 1,0.Clique aqui para baixar este arquivo.
Tabela Suplementar 1. Conjunto de dados em nível de participantes com identificação removida que sustenta as análises apresentadas neste estudo. O conjunto de dados inclui características demográficas anonimizadas, fatores de risco vascular, variáveis do exame periodontal, medições laboratoriais, achados de imagem por ressonância magnética (RNM), escores de carga de doença cerebrovascular de pequenos vasos (DCPV), e variáveis de avaliação interobservador utilizadas nas análises estatísticas. As definições das variáveis correspondem às descritas na seção Protocolo.Clique aqui para baixar este arquivo.
Discussão
O presente estudo investigou a relação entre destruição periodontal, contagem de dentes retidos e a carga cumulativa de DVPc, culminando no desenvolvimento de um nomograma clínico exploratório. Embora as análises univariáveis tenham demonstrado associações entre periodontite grave, perda dentária e alta carga de DVPc, a regressão logística multivariável mostrou que a periodontite grave (P = 0,580) e a contagem de dentes retidos (P = 0,112) não estavam independentemente associadas à alta carga de DVPc após ajuste para fatores de risco cardiovascular convencionais, incluindo idade e hipertensão. Assim, esses parâmetros periodontais não devem ser interpretados como preditores independentes de alta carga de DVPc nesta coorte. Pelo contrário, suas associações observadas foram atenuadas após o ajuste multivariável. Estudos anteriores que examinaram a relação entre saúde bucal e doenças cerebrovasculares concentraram-se amplamente em marcadores individuais de neuroimagem, como infartos lacunares ou carga de hiperintensidade da substância branca26. Em contraste, o presente estudo adotou o escore total de carga de DVPc como desfecho primário, conforme as recomendações contemporâneas de neuroimagem e as atuais estruturas conceituais para a doença dos pequenos vasos cerebrais, proporcionando uma avaliação mais abrangente da lesão microvascular cerebral difusa1,3,27.
Uma descoberta notável da análise de RCS foi a ausência de uma associação não linear estatisticamente significativa (P para não linearidade = 0,332), o que apoia uma relação linear contínua entre a diminuição da contagem de dentes retidos e o aumento da probabilidade de alta carga de DVPM, em vez de um efeito limiar distinto. O limiar de 20 dentes retidos utilizado para estratificação foi selecionado com base em critérios clínicos estabelecidos para dentição funcional e envelhecimento bucal bem-sucedido, e não derivado da análise de spline16,17,18. Crucialmente, o limiar de 20 dentes retidos utilizado para estratificação binária foi pré-especificado antes da análise dos dados. Esse ponto de corte foi escolhido com base no consenso clínico estabelecido sobre dentição funcional e envelhecimento bucal bem-sucedido (por exemplo, a iniciativa "8020" da OMS) para representar o número mínimo de dentes geralmente considerado necessário para manter a função bucal básica, e não derivado do conjunto atual de dados. A perda dentária e a doença periodontal crônica continuam sendo preocupações importantes de saúde pública devido às suas associações com função bucal prejudicada e saúde sistêmica28. Evidências emergentes também sugerem uma relação potencialmente bidirecional no eixo bucal-cerebral, na qual a doença cerebrovascular de pequenos vasos pode estar associada à deterioração periodontal acelerada29. Para otimizar a seleção de preditores, foi implementado um modelo de regressão LASSO utilizando otimização por descida por coordenadas30. Em comparação com abordagens convencionais de regressão stepwise, o LASSO fornece um arcabouço de regularização que pode melhorar a estabilidade do modelo e reduzir o sobreajuste quando variáveis clínicas correlacionadas são consideradas simultaneamente31. As variáveis mantidas após a seleção pelo LASSO foram posteriormente incluídas no modelo de regressão logística multivariável para o desenvolvimento do nomograma. Embora o Log_SII não tenha sido mantido pelo procedimento automatizado de seleção de variáveis do LASSO, foi deliberadamente incluído como uma covariável clínica pré-especificada nos modelos preditivos de linha de base e estendido, devido à sua relevância clínica estabelecida como marcador de inflamação sistêmica na doença cerebrovascular e na periodontite. Essa abordagem garantiu o ajuste do estado inflamatório sistêmico, ao mesmo tempo que permitiu a avaliação da contribuição incremental das variáveis periodontais. Como o LASSO é uma técnica preditiva de seleção de variáveis e não um método de inferência causal, a inclusão ou exclusão de variáveis individuais não deve ser interpretada como evidência da presença ou ausência de multicolinearidade ou importância causal.
Biologicamente, a periodontite grave é caracterizada como uma infecção disbiótica localizada que pode contribuir para respostas inflamatórias sistêmicas32. Demonstra-se que a terapia periodontal reduz marcadores inflamatórios sistêmicos e melhora a função endotelial periférica, o que apoia uma associação entre saúde bucal e função vascular33. Patógenos periodontais, incluindo Porphyromonas gingivalis, e seus componentes lipopolissacarídicos podem entrar na circulação sistêmica durante a mastigação ou procedimentos de higiene bucal, e componentes bacterianos já foram detectados em tecidos neurais34. A exposição sistêmica crônica a esses estímulos inflamatórios tem sido proposta como um dos mecanismos que podem contribuir para a disfunção endotelial e a comprometimento da barreira hematoencefálica, processos implicados na patogênese da doença cerebral de pequenos vasos35. Para avaliar a utilidade clínica do modelo preditivo resultante, realizou-se a análise de decisão por curva (DCA) para avaliar o benefício líquido potencial em uma variedade de probabilidades limiares36. Embora a DCA tenha sugerido vantagens potenciais em comparação com estratégias padrão, ela representa o desempenho teórico do modelo e não estabelece benefício clínico no mundo real nem melhorias nos desfechos dos pacientes. Para promover a divulgação transparente e facilitar a avaliação independente e a replicação, o desenvolvimento e a apresentação deste fluxo de trabalho exploratório seguiram a declaração Transparent Reporting of a Multivariable Prediction Model for Individual Prognosis or Diagnosis (TRIPOD)37. Esse arcabouço de relato é relevante porque a inflamação bucal crônica de baixo grau tem sido hipotetizada como interagindo com vias metabólicas sistêmicas envolvidas na neurodegeneração cerebral38. A avaliação do modelo incorporou medidas de validação estabelecidas juntamente com índices adicionais de desempenho preditivo39. De forma mais ampla, essa abordagem reflete as implicações sistêmicas potenciais da inflamação mucosa localizada40. Contudo, dada a performance discriminatória modesta do modelo (AUC = 0,688), a ausência de melhoria estatisticamente significativa na AUC em comparação com o modelo basal segundo o teste de DeLong (P = 0,263) e os intervalos de confiança amplos em torno das variáveis de saúde bucal, o nomograma proposto deve ser interpretado estritamente como um arcabouço preliminar e exploratório de visualização, e não como uma ferramenta clinicamente aplicável para a prática neurológica de rotina.
Várias etapas metodológicas são importantes para a reprodutibilidade e a implementação bem-sucedida do fluxo de trabalho proposto e podem influenciar o desempenho relatado do modelo. Primeiro, os exames periodontais devem ser altamente padronizados, com examinadores calibrados realizando medições de profundidade de sondagem e nível de inserção clínica em seis sítios por dente, de acordo com a estrutura de classificação EFP/AAP de 201815. Segundo, a reprodutibilidade da neuroimagem depende de protocolos padronizados de aquisição por ressonância magnética de 3,0 T, incluindo sequências de recuperação de inversão com atenuação de líquido (FLAIR) e imagens ponderadas por suscetibilidade (SWI), juntamente com critérios de pontuação baseados em consenso validados para a carga total de doença cerebrovascular pequena (CSVD)1. Terceiro, a coleta de sangue e o processamento laboratorial devem ser padronizados, utilizando amostras de sangue venoso em jejum e procedimentos consistentes de manipulação de espécimes para garantir o cálculo confiável do logaritmo natural do Índice Sistêmico de Imunoinflamação (Log_SII). Medidas adicionais que podem melhorar a implementação incluem o preenchimento eletrônico de prontuários odontológicos para reduzir erros de digitação manual e procedimentos padronizados para o manejo de dados ausentes.
Apesar dessas considerações metodológicas, várias limitações devem ser reconhecidas. O desenho transversal retrospectivo, realizado em centro único, impossibilita conclusões sobre causalidade. Além disso, embora a inclusão de 129 eventos com alta carga de DVSC tenha atendido ao critério de eventos por variável para o desenvolvimento estável do modelo, o tamanho relativamente pequeno da amostra limitou o poder estatístico das análises multivariáveis. O modelo também não levou em conta diversos possíveis fatores de confusão, incluindo práticas de higiene bucal (por exemplo, frequência de escovação e uso do fio dental) e tratamento periodontal prévio, ambos os quais podem influenciar o estado periodontal. Além disso, não se pode excluir a causalidade reversa, pois pacientes com DVSC avançada ou com deficiência pós-AVC podem apresentar cognição prejudicada, disfunção motora e destreza manual reduzida, o que potencialmente compromete as práticas de higiene bucal41 e diminui o uso de cuidados odontológicos de rotina42. Consequentemente, a periodontite avançada pode, em parte, representar uma consequência e não uma causa do comprometimento neurovascular. Por fim, o desenho retrospectivo impossibilitou a coleta de amostras de placa subgengival para sequenciamento de RNA ribossômico 16S ou perfil metagenômico, limitando a investigação de relações potenciais entre o microbioma oral e mediadores inflamatórios circulantes ou biomarcadores relacionados ao amiloide43. A ausência de uma coorte de validação externa independente permanece uma limitação importante, e a generalização do modelo proposto para outras populações ainda não foi estabelecida. Estudos prospectivos multicêntricos futuros, com estimativa formal do tamanho da amostra, validação externa e incorporação de marcadores biológicos adicionais, são necessários.
Em conclusão, a periodontite grave e a retenção de menos de 20 dentes demonstraram associações significativas univariáveis com alta carga de DVC; no entanto, essas associações foram atenuadas após ajuste multivariável e não se mostraram independentemente associadas à alta carga de DVC nesta coorte. O nomograma clínico proposto, que integra parâmetros periodontais com fatores de risco convencionais, fornece uma estrutura preliminar, não invasiva e exploratória para a visualização individualizada do risco, em vez de uma ferramenta de triagem clinicamente validada. É necessária validação externa em coortes independentes antes de se considerar a aplicação clínica de rotina. Embora estudos longitudinais sejam necessários para esclarecer a relação causal entre saúde bucal e DVC, manter a saúde periodontal e preservar a dentição funcional continuam sendo áreas importantes para pesquisas futuras multidisciplinares sobre doenças cerebrovasculares relacionadas à idade.
Divulgações
Conflito de Interesse:
Os autores declaram que não possuem conflitos de interesse.
Agradecimentos
Não aplicável.
Materiais
| Nome | Empresa | Número de catálogo | Comentários |
|---|---|---|---|
| Analisador Hematológico Automatizado | Sysmex | XN-1000 | Utilizado para obter contagens de células sanguíneas periféricas para o cálculo do índice sistêmico de imunoinflamação (SII). |
| Tubos de Coleta de Sangue com EDTA (K2 EDTA) | Becton, Dickinson and Company | 367841 | Utilizados para coleta de sangue venoso em jejum. |
| Sistema de Prontuário Eletrônico (EMR) | Winning Health Technology Group | Winning EMR v6.0 | Utilizado para extrair informações demográficas e clínicas dos pacientes. |
| Scanner de Ressonância Magnética (RM) (3,0 T) | Siemens Healthineers | MAGNETOM Prisma 3.0T | Utilizado para exames padronizados de ressonância magnética craniana. |
| Bobina de Cabeça para Ressonância Magnética | Siemens Healthineers | Bobina de Cabeça/Pescoço de 64 canais | Bobina de cabeça padrão utilizada na aquisição por RM. |
| Probe Periodontal (UNC-15) | Hu-Friedy | PCPUNC15 | Utilizada para medições de profundidade de sondagem periodontal (PPD) e nível de inserção clínica (CAL). |
| Pacote R: dcurves | CRAN | Versão 0.4.0 | Utilizado para análise de curva de decisão (DCA). |
| Pacote R: glmnet | CRAN | Versão 4.1-8 | Utilizado para regressão com operador de redução e seleção absoluta mínima (LASSO) e seleção de variáveis. |
| Pacote R: pROC | CRAN | Versão 1.18.5 | Utilizado para análise da curva característica de operação do receptor (ROC) e testes de DeLong. |
| Pacote R: PredictABEL | CRAN | Versão 1.2-4 | Utilizado para calcular a melhoria contínua de reclassificação líquida (NRI) e a melhoria integrada de discriminação (IDI). |
| Pacote R: rms | CRAN | Versão 6.7-1 | Utilizado para análise de spline cúbica restrita (RCS), construção de nomogramas e calibração por bootstrap. |
| Software R para Computação Estatística | R Foundation for Statistical Computing | Versão 4.3.1 | Ambiente de computação estatística utilizado para todas as análises. |
Referências
- Wardlaw JM, et al. Neuroimaging standards for research into small vessel disease and its contribution to ageing and neurodegeneration. Lancet Neurol. 2013;12(8):822-38.
- Pantoni L. Cerebral small vessel disease: from pathogenesis and clinical characteristics to therapeutic challenges. Lancet Neurol. 2010;9(7):689-701.
- Staals J, et al. Stroke subtype, vascular risk factors, and total MRI brain small-vessel disease burden. Neurology. 2014;83(14):1228-34.
- Amin Al Olama A, et al. Simple MRI score aids prediction of dementia in cerebral small vessel disease. Neurology. 2020;94(12):e1294-302.
- Low A, et al. Inflammation and cerebral small vessel disease: A systematic review. Ageing Res Rev. 2019;53:100916.
- Sanz M, et al. Periodontitis and cardiovascular diseases: Consensus report. J Clin Periodontol. 2020;47(3):268-88.
- Hajishengallis G. Periodontitis: from microbial immune subversion to systemic inflammation. Nat Rev Immunol. 2015;15(1):30-44.
- Leira Y, et al. Association between periodontitis and ischemic stroke: a systematic review and meta-analysis. Eur J Epidemiol. 2017;32(1):43-53.
- Sen S, et al. Periodontal disease, regular dental care use, and incident ischemic stroke. Stroke. 2018;49(2):355-62.
- Peng J, et al. The relationship between tooth loss and mortality from all causes, cardiovascular diseases, and coronary heart disease in the general population: systematic review and dose-response meta-analysis of prospective cohort studies. Biosci Rep. 2019;39(1):BSR20181773.
- Hu B, et al. Systemic immune-inflammation index predicts prognosis of patients after curative resection for hepatocellular carcinoma. Clin Cancer Res. 2014;20(23):6212-22.
- Xiao Y, et al. Systemic immune-inflammation index is associated with cerebral small vessel disease burden and cognitive impairment. Neuropsychiatr Dis Treat. 2023;19:403-13.
- Hu Y, et al. Correlation between systemic immune-inflammatory index and graded diagnosis of periodontitis: a combined cross-sectional and retrospective study. BMC Oral Health. 2024;24(1):1545.
- Tibshirani R. Regression shrinkage and selection via the lasso. J R Stat Soc Series B Stat Methodol. 1996;58(1):267-88.
- Tonetti MS, Greenwell H, Kornman KS. Staging and grading of periodontitis: Framework and proposal of a new classification and case definition. J Periodontol. 2018;89(Suppl 1):S159-72.
- Zhang XM, et al. The association between the number of teeth and frailty among older adults: a systematic review and meta-analysis. Aging Clin Exp Res. 2025;37(1):156.
- Cheng Y, et al. New measure of functional tooth loss for successful oral ageing: a cross-sectional study. BMC Geriatr. 2023;23(1):859.
- Suwanarpa K, et al. How many teeth are needed to maintain healthy oral function in older adults? A cross-sectional analysis. Prosthesis. 2026;8(1):10.
- Fazekas F, Chawluk JB, Alavi A, Hurtig HI, Zimmerman RA. MR signal abnormalities at 1.5 T in Alzheimer’s dementia and normal aging. AJR Am J Roentgenol. 1987;149(2):351-6.
- Potter GM, Chappell FM, Morris Z, Wardlaw JM. Cerebral perivascular spaces visible on magnetic resonance imaging: development of a qualitative rating scale and its observer reliability. Cerebrovasc Dis. 2015;39(3-4):224-31.
- Pasi M, et al. Association of cerebral small vessel disease and cognitive decline after intracerebral hemorrhage. Neurology. 2021;96(2):e182-92.
- Goldstein ED, et al. Cerebral small vessel disease burden and all-cause mortality: Mayo Clinic Florida Familial Cerebrovascular Diseases Registry. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2019;28(12):104285.
- Jiang Y, et al. Total cerebral small vessel disease burden is related to worse performance on the Mini-Mental State Examination and incident dementia: a prospective 5-year follow-up. J Alzheimers Dis. 2019;69(1):253-62.
- DeLong ER, DeLong DM, Clarke-Pearson DL. Comparing the areas under two or more correlated receiver operating characteristic curves: a nonparametric approach. Biometrics. 1988;44(3):837-45.
- Pencina MJ, D’Agostino RB Sr, D’Agostino RB Jr, Vasan RS. Evaluating the added predictive ability of a new marker: from area under the ROC curve to reclassification and beyond. Stat Med. 2008;27(2):157-72.
- Meyer J, et al. Periodontal disease independently associated with white matter hyperintensity volume. Neurol Open. 2020;1(4):e000037.
- Charidimou A, Pantoni L, Love S. The concept of sporadic cerebral small vessel disease: a road map on key definitions and current concepts. Int J Stroke. 2016;11(1):6-18.
- Peres MA, et al. Oral diseases: a global public health challenge. Lancet. 2019;394(10194):249-60.
- Han S, et al. Cerebral small vessel disease as a novel risk indicator for periodontitis progression. Int Dent J. 2026;76(2):109414.
- Friedman J, Hastie T, Tibshirani R. Regularization paths for generalized linear models via coordinate descent. J Stat Softw. 2010;33(1):1-22.
- Sauerbrei W, Royston P, Binder H. Selection of important variables and determination of functional form for continuous predictors in multivariable model building. Stat Med. 2007;26(30):5512-28.
- Hajishengallis G, Chavakis T. Local and systemic mechanisms linking periodontal disease and inflammatory comorbidities. Nat Rev Immunol. 2021;21(7):426-40.
- Tonetti MS, et al. Treatment of periodontitis and endothelial function. N Engl J Med. 2007;356(9):911-20.
- Dominy SS, et al. Porphyromonas gingivalis in Alzheimer’s disease brains: evidence for disease causation and treatment with small-molecule inhibitors. Sci Adv. 2019;5(1):eaau3333.
- Wardlaw JM, et al. Blood-brain barrier failure as a core mechanism in cerebral small vessel disease and dementia: evidence from a cohort study. Alzheimers Dement. 2017;13(6):634-43.
- Vickers AJ, Elkin EB. Decision curve analysis: a novel method for evaluating prediction models. Med Decis Making. 2006;26(6):565-74.
- Collins GS, Reitsma JB, Altman DG, Moons KG. Transparent reporting of a multivariable prediction model for individual prognosis or diagnosis (TRIPOD): the TRIPOD statement. BMJ. 2015;350:g7594.
- Kamer AR, et al. Inflammation and Alzheimer’s disease: possible role of periodontal diseases. Alzheimers Dement. 2008;4(4):242-50.
- Steyerberg EW, et al. Assessing the performance of prediction models: a framework for traditional and novel measures. Epidemiology. 2010;21(1):128-38.
- D’Aiuto F, et al. Periodontitis: from local infection to systemic diseases. Int J Immunopathol Pharmacol. 2005;18(3 Suppl):1-11.
- Moldvai J, et al. Oral health status and its associated factors among post-stroke inpatients: a cross-sectional study in Hungary. BMC Oral Health. 2022;22(1):234.
- Jockusch J, et al. Influence of cognitive impairment and dementia on oral health and the utilization of dental services: findings of the Oral Health, Bite Force and Dementia Study (OrBiD). BMC Oral Health. 2021;21(1):399.
- Leira Y, et al. Porphyromonas gingivalis lipopolysaccharide-induced periodontitis and serum amyloid-beta peptides. Arch Oral Biol. 2019;99:120-5.