Este protocolo descreve o desenvolvimento e a validação interna de um nomograma exploratório que integra parâmetros periodontais e fatores de risco convencionais para estimar a carga de doença dos pequenos vasos cerebrais para estratificação de risco individualizada.
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Artigo de investigação
Desenvolvimento e Validação Interna de um Nomograma Exploratório para a Carga de Doença de Pequenos Vasos Cerebrais Utilizando Parâmetros Periodontais
Neste artigo
Resumo
Resumo
A doença cerebrovascular de pequenos vasos (DCPV) é uma causa importante de acidente vascular cerebral e declínio cognitivo, mas a contribuição da doença periodontal para a carga total de DCPV permanece incerta. Nosso objetivo foi desenvolver e validar internamente um nomograma clínico exploratório que incorporasse parâmetros periodontais para estimar uma alta carga de DCPV. Um total de 234 indivíduos realizou ressonância magnética (RM) para avaliação da carga total de DCPV (escore 0–4). A gravidade da periodontite e a contagem de dentes remanescentes foram registradas. Os preditores ótimos selecionados por meio da regressão com operador de contração e seleção por mínimos absolutos (LASSO) foram incluídos em uma regressão logística multivariável para construir o nomograma, que foi avaliado quanto à discriminação, calibração e utilidade clínica. A análise de spline cúbica restrita demonstrou uma relação dose-resposta linear entre perda dentária e alta carga de DCPV (P para não linearidade = 0,332). A análise multivariável identificou idade avançada e hipertensão como fatores prognósticos independentes; no entanto, as associações da periodontite grave (P = 0,580) e da perda dentária grave (P = 0,112) foram atenuadas e não se associaram independentemente à alta carga de DCPV após ajuste. O nomograma demonstrou discriminação modesta (área sob a curva = 0,675) e calibração favorável validada por bootstrap (erro médio absoluto = 0,038). A análise da curva de decisão sugeriu utilidade clínica potencial em diferentes limiares de risco selecionados, embora a interpretação permaneça exploratória devido à ausência de validação externa. Embora a periodontite grave e a perda dentária tenham mostrado associações univariáveis com alta carga de DCPV, não foram preditores independentes após ajuste multivariável. Este nomograma exploratório fornece um quadro preliminar de visualização para estratificação individualizada de risco e exige validação externa adicional antes da implementação clínica.
Introdução
A doença cerebrovascular de pequenos vasos (DCPV) é uma desordem microvascular crônica e insidiosa do cérebro, amplamente reconhecida como causa vascular principal de acidente vascular cerebral, declínio cognitivo e comprometimento da mobilidade em adultos mais velhos1. Historicamente, marcadores individuais de ressonância magnética (RM) da DCPV, incluindo hiperintensidades da substância branca (HSB), infartos lacunares, micro-hemorragias cerebrais (MHCs) e espaços perivasculares ampliados (EPA), eram avaliados de forma independente. No entanto, esses fenótipos de neuroimagem frequentemente coexistem e são impulsionados por mecanismos patológicos compartilhados, particularmente disfunção endotelial e vazamento microvascular2. Consequentemente, declarações recentes de consenso defendem o uso de um sistema de pontuação total da carga de DCPV3. Essa métrica integrada reflete de maneira mais abrangente o impacto cumulativo da lesão microvascular cerebral do que marcadores de imagem individuais e fornece um indicador superior do declínio neurológico geral4.
A etiologia da DVC ainda não é completamente compreendida; no entanto, a inflamação sistêmica crônica de baixo grau é cada vez mais reconhecida como um fator contribuinte-chave para a lesão endotelial cerebral e a ruptura da barreira hematoencefálica5. Nesse contexto, a periodontite, uma doença inflamatória induzida por biofilme disbiótico altamente prevalente que afeta os tecidos de suporte dentário, surgiu como um fator de risco potencialmente modificável para doenças neurovasculares dentro do conceito do eixo oral-cerebral6. A periodontite grave não apenas resulta em destruição progressiva do osso alveolar e perda dentária eventual, mas também atua como um reservatório persistente de patógenos periodontais e citocinas pró-inflamatórias7. Esses mediadores inflamatórios podem entrar na circulação sistêmica, contribuindo assim para o remodelamento vascular e a aterogênese8.
Estudos epidemiológicos recentes demonstraram uma associação entre periodontite grave e um risco aumentado de acidente vascular cerebral isquêmico9. No entanto, as evidências sobre sua relação com a carga cumulativa de DVMC permanecem limitadas e fragmentadas. Além disso, a perda dentária, a consequência clínica final da doença periodontal, tem sido associada à diminuição cognitiva e à mortalidade cardiovascular10. Contudo, a relação dose-resposta entre perda dentária e lesão cerebrovascular permanece pouco compreendida. Especificamente, não está claro se o risco de DVMC aumenta após um limiar crítico no número de dentes remanescentes ser atingido ou se segue um padrão contínuo linear de dose-resposta.
Embora a associação entre destruição periodontal e lesão microvascular cerebral seja biologicamente plausível, os mecanismos imuno-inflamatórios sistêmicos que sustentam essa relação precisam ser mais bem caracterizados. Biomarcadores inflamatórios convencionais, incluindo contagens isoladas de subpopulações de leucócitos e proteína C-reativa de alta sensibilidade, podem não captar adequadamente a complexidade da resposta imuno-inflamatória do hospedeiro em contextos clínicos. O Índice Sistêmico de Imunoinflamação (SII), calculado a partir das contagens periféricas de plaquetas, neutrófilos e linfócitos, surgiu recentemente como um biomarcador inflamatório abrangente11. O SII reflete o equilíbrio entre a atividade inflamatória sistêmica e o estado imunológico. Níveis elevados de SII demonstraram valor prognóstico em diversas doenças cerebrovasculares, prevendo a gravidade do acidente vascular cerebral agudo e desfechos funcionais desfavoráveis, além de terem sido associados à carga global de DVC, comprometimento cognitivo e ao diagnóstico graduado da periodontite12,13. Como a periodontite induz inflamação sistêmica crônica, a avaliação do SII em conjunto com parâmetros periodontais pode aprimorar a identificação de indivíduos em risco de lesão microvascular cerebral oculta.
Apesar do crescente interesse no eixo bucal-cerebral, a literatura atual apresenta várias limitações metodológicas. A maioria dos estudos concentrou-se em marcadores individuais de imagem de DVP ou em parâmetros isolados de saúde bucal, sem integrar a gravidade da periodontite, sua consequência clínica final (perda dentária) e as respostas imunes-inflamatórias sistêmicas em uma avaliação unificada. Mais importante ainda, a prática clínica exige ferramentas práticas de avaliação de risco, mas instrumentos visuais, como nomogramas para identificar pacientes com alto risco de DVP com base em perfis inflamatórios bucais e sistêmicos combinados, ainda são limitados. As abordagens existentes de avaliação de risco de DVP baseiam-se principalmente em biomarcadores individuais ou fatores demográficos convencionais, o que pode não capturar adequadamente as interações multifatoriais entre inflamação sistêmica e saúde bucal. Além disso, o desenvolvimento de modelos preditivos confiáveis exige métodos robustos de seleção de variáveis. Abordagens convencionais, como a regressão stepwise, podem ser instáveis quando aplicadas a conjuntos de dados clínicos de alta dimensionalidade e podem ser influenciadas por preditores correlacionados. A abordagem de regressão por operador de redução e seleção por mínimos absolutos (LASSO) supera esses desafios ao aplicar penalização aos coeficientes para reduzir o sobreajuste e identificar os preditores mais informativos para o desenvolvimento do modelo14.
Motivado por essas lacunas de conhecimento, este estudo transversal retrospectivo foi planejado com dois objetivos principais. Primeiro, objetivamos caracterizar a relação dose-resposta entre a contagem de dentes retidos e alta carga de DVSC utilizando análise de spline cúbica restrita (RCS) para avaliar possíveis efeitos limiares não lineares e tendências lineares. Segundo, buscamos desenvolver um nomograma clínico exploratório utilizando seleção de variáveis baseada em LASSO e avaliar a reclassificação incremental de risco fornecida pelos parâmetros periodontais além dos fatores de risco convencionais. Hipotetizamos que a integração do estado periodontal, perda dentária e o SII em um modelo multidimensional poderia fornecer uma estrutura visual exploratória para estimar a carga cumulativa de DVSC e melhorar a estratificação individualizada de risco. Na prática clínica, o nomograma proposto destina-se a ser uma ferramenta adjuvante rápida e não invasiva para auxiliar neurologistas na identificação de pacientes que possam se beneficiar de uma avaliação cerebrovascular precoce ou de uma avaliação odontológica multidisciplinar. Contudo, dada sua natureza exploratória, desempenho discriminatório modesto e ausência de validação externa, o nomograma não deve ser considerado substituto do diagnóstico baseado em ressonância magnética (MRI). Além disso, sua aplicação pode ser limitada em pacientes com infecções agudas ativas, doenças autoimunes graves ou trauma recente, já que essas condições podem influenciar significativamente os biomarcadores inflamatórios sistêmicos e afetar a estimativa de risco.
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Protocolo
Este estudo retrospectivo de associação transversal incluiu pacientes consecutivos admitidos no Departamento de Neurologia do Hospital Popular nº 2 de Changzhou para avaliação de tontura, dor de cabeça, triagem de acidente vascular cerebral ou avaliação cognitiva entre janeiro de 2022 e dezembro de 2024. O consentimento informado foi dispensado devido à natureza retrospectiva, não intervencionista do estudo e ao uso de dados totalmente anonimizados. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Tecnologia Médica Clínica do Hospital Popular nº 2 de Changzhou (número de aprovação do CEP: [2023] YLJSA069) e foi conduzido de acordo com as diretrizes institucionais.
Desenho do Estudo e População de Pacientes
Inicialmente, foram avaliados 850 pacientes. Os critérios de exclusão foram rigorosamente definidos da seguinte forma: (1) ausência de sequências completas de ressonância magnética craniana (especialmente a ausência de imagens ponderadas por susceptibilidade [SWI], o que impossibilita a avaliação precisa de micro-hemorragias); (2) ausência de registros detalhados de sondagem periodontal ou dados de contagem de dentes em boca completa; (3) ausência de dados de hemograma completo, impedindo o cálculo do SII; (4) histórico de acidente vascular cerebral grave, tumor cerebral, trauma craniano ou infecção do sistema nervoso central; e (5) presença de infecção aguda ativa, doença autoimune grave ou neoplasia no último mês, a fim de minimizar os efeitos de confusão sobre os marcadores inflamatórios sistêmicos. Para garantir a integridade dos dados, foi utilizada uma abordagem de análise de casos completos, na qual indivíduos com quaisquer parâmetros clínico-radiológicos essenciais ausentes foram excluídos. Após triagem, 234 participantes elegíveis foram incluídos na análise. Essa amostra, composta por 129 eventos de alta ocorrência, atendeu à regra prática de eventos-por-variável (EPV) >10 para modelagem multivariável estável.
Avaliação do Estado Periodontal e da Inflamação
Dois periodontistas calibrados realizaram todas as avaliações clínicas bucais utilizando uma sonda periodontal padronizada.
Antes do estudo, ambos os examinadores passaram por treinamento de padronização, e a confiabilidade entre examinadores foi excelente (κ de Cohen = 0,82). A profundidade de sondagem periodontal (PSP) e o nível clínico de inserção (NCI) foram medidos em seis sítios por dente. Com base na estrutura de classificação de 2018 descrita por Tonetti et al.15, a doença periodontal foi classificada como leve/ausente, moderada ou grave. Especificamente, os participantes foram categorizados da seguinte forma: (1) Periodontite leve/ausente (incluindo saúde periodontal e periodontite estágio I), definida como nível clínico de inserção interdental (NCI) no sítio com maior perda de inserção ≤2 mm e profundidade de sondagem periodontal (PSP) ≤4 mm, sem perda dentária relacionada à periodontite; (2) Periodontite moderada (periodontite estágio II), definida como NCI interdental de 3–4 mm, PSP máxima ≤5 mm e perda de não mais de quatro dentes devido à periodontite; e (3) Periodontite grave (periodontite estágio III/IV), definida como NCI interdental ≥5 mm, PSP ≥6 mm e/ou perda de quatro ou mais dentes devido à destruição periodontal15.
O número de dentes mantidos também foi documentado para cada participante. Como manter um mínimo de 20 dentes funcionais é um parâmetro clínico amplamente aceito para preservar a função bucal básica e o envelhecimento bucal bem-sucedido16,17,18, a contagem bruta de dentes foi convertida em uma variável binária: perda dentária grave (<20 dentes) versus perda dentária não grave (≥20 dentes).
No que diz respeito à inflamação sistêmica, o Índice de Inflamação Sistêmica (SII) foi derivado de amostras de sangue coletadas em jejum na admissão. Amostras de sangue venoso foram coletadas em tubos com EDTA e processadas de acordo com o protocolo padrão do laboratório clínico do hospital antes da análise em um analisador hematológico automatizado para obtenção das contagens de neutrófilos, linfócitos e plaquetas. O índice foi calculado da seguinte forma:
Para levar em consideração a distribuição altamente assimétrica dos valores de SII, foi aplicada uma transformação logarítmica natural (Log_SII) antes da inclusão nas análises estatísticas.
Aquisição por Ressonância Magnética e Carga Total de DVC
Todos os participantes realizaram exames padronizados de ressonância magnética craniana utilizando um scanner de ressonância magnética de 3,0 T equipado com uma bobina padrão para cabeça. O protocolo de aquisição incluiu sequências ponderadas em T1, ponderadas em T2, com recuperação de inversão com atenuação de líquido (FLAIR) e ponderadas em susceptibilidade (SWI), adquiridas com espessura de corte de 5 mm. Os parâmetros padrão de aquisição foram configurados da seguinte forma: imagem ponderada em T1 (tempo de repetição [TR] = 2.000 ms, tempo de eco [TE] = 9 ms, campo de visão [FOV] = 230 × 230 mm2, tamanho da matriz = 256 × 256); imagem ponderada em T2 (TR = 4.500 ms, TE = 85 ms, FOV = 230 × 230 mm2, tamanho da matriz = 256 × 256); imagem com recuperação de inversão com atenuação de líquido (FLAIR) (TR = 8.500 ms, TE = 120 ms, tempo de inversão [TI] = 2.400 ms, FOV = 230 × 230 mm2, tamanho da matriz = 256 × 256); e imagem ponderada em susceptibilidade (SWI) (TR = 28 ms, TE = 20 ms, ângulo de inclinação = 15°, FOV = 230 × 230 mm2, tamanho da matriz = 256 × 256). Todas as sequências foram adquiridas com espessura de corte de 5 mm e intervalo intercortes de 1,0 mm. O scanner específico está listado na Tabela de Materiais. Os marcadores de imagem da DCVS foram avaliados independentemente por dois médicos especialistas em neuroimagem cegos aos dados clínicos dos participantes. A confiabilidade entre avaliadores para o escore total de carga de DCVS foi alta (kappa de Cohen = 0,85). Quaisquer discrepâncias foram resolvidas por consenso com um terceiro médico sênior.
De acordo com o consenso internacional estabelecido1,3, a carga cumulativa de DBVC foi quantificada em uma escala de 0 a 4 mediante a avaliação de quatro características de neuroimagem. Um ponto foi atribuído para cada uma das seguintes achados na RNM: (1) pelo menos um infarto lacunar; (2) um ou mais microsangramentos cerebrais (MSCs); (3) espaços perivasculares ampliados (EPA) moderados a graves nos gânglios da base (grau ≥2); e (4) hipersinal de substância branca grave (HSB), definida como escore Fazekas ≥2 na substância branca profunda ou 3 na região periventricular. As definições diagnósticas seguiram rigorosamente o consenso internacional Padrões para Relato de Alterações Vasculares em Neuroimagem (STRIVE-1)1. As hipersinais de substância branca (HSB) foram classificadas utilizando a escala de Fazekas19, e os espaços perivasculares ampliados (EPA) nos gânglios da base foram classificados utilizando a escala visual validada de 4 pontos descrita por Potter et al.20. Para o desenvolvimento do modelo de avaliação de risco, pacientes com escore total de carga de DBVC ≥2 foram classificados como tendo alta carga de DBVC, pois esse limiar tem sido consistentemente associado à declínio cognitivo acelerado e mortalidade21,22,23.
Coleta de Dados de Covariáveis
As características demográficas dos pacientes e o histórico clínico foram extraídos dos registros eletrônicos de saúde institucionais. As variáveis coletadas incluíram idade, sexo, índice de massa corporal (IMC), status de tabagismo e consumo de álcool. Além disso, comorbidades cardiometabólicas e vasculares, incluindo dislipidemia, diabetes melito, hipertensão, doença arterial coronariana (DAC), histórico de infarto do miocárdio (IM) e acidente vascular cerebral isquêmico prévio, foram documentadas para cada participante.
Todas as comorbilidades foram confirmadas mediante revisão dos diagnósticos médicos registrados nos prontuários hospitalares, histórico medicamentoso e avaliações laboratoriais e de imagem de rotina realizadas na admissão, de acordo com diretrizes clínicas estabelecidas. A hipertensão foi definida como pressão arterial sistólica ≥140 mmHg, pressão arterial diastólica ≥90 mmHg ou tratamento atual com anti-hipertensivos. O diabetes melito foi definido como concentração de glicose plasmática em jejum ≥7,0 mmol/L, hemoglobina glicada (HbA1c) ≥6,5% ou uso de medicação hipoglicemiante. A dislipidemia foi definida pela presença de alterações nos lipídios séricos em jejum ou terapia atual com medicamentos redutores de lipídios. A DAC, histórico de infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral isquêmico prévio foram confirmados por meio do histórico clínico documentado e laudos de exames de imagem neurológica ou cardíaca disponíveis no sistema de prontuário eletrônico.
Análise Estatística e Desenvolvimento de Modelo
Antes da análise estatística, a normalidade das variáveis contínuas foi avaliada utilizando o teste de Shapiro–Wilk. As estatísticas descritivas para variáveis categóricas foram resumidas como contagens (porcentagens) e comparadas utilizando o teste qui-quadrado de Pearson ou o teste exato de Fisher, conforme apropriado. As variáveis contínuas com distribuição normal foram expressas como médias ± desvios padrão e comparadas utilizando o teste t de Student, enquanto as variáveis com distribuição não normal foram expressas como medianas com intervalos interquartis e comparadas utilizando o teste U de Mann-Whitney. Para investigar possíveis padrões dose-resposta não lineares entre a contagem de dentes retidos e o risco de alta carga de CSVD, foi construído um modelo RCS ajustado para idade, hipertensão e Log_SII, utilizando quatro nós posicionados nos percentis 5º, 35º, 65º e 95º da distribuição da contagem de dentes. Um teste formal para não linearidade foi realizado utilizando análise de variância (ANOVA) para determinar se um efeito limiar ou uma tendência linear contínua explicava melhor a associação observada.
Para realizar a seleção de variáveis na presença de preditores correlacionados, todas as variáveis basais foram inseridas em um modelo de regressão LASSO. O parâmetro de ajuste ótimo (λ) foi determinado utilizando validação cruzada de 10 dobras e selecionado de acordo com o critério de desvio binomial mínimo (λmin). As variáveis com coeficientes não nulos foram mantidas para análises subsequentes. As variáveis selecionadas foram então inseridas em um modelo de regressão logística multivariável para estimar as razões de chances (ORs) e os intervalos de confiança de 95% (ICs) para suas associações com alta carga de DVLC. O modelo multivariável final foi então utilizado para construir um nomograma clínico exploratório para estimativa individualizada de risco.
Para avaliar o valor incremental dos parâmetros periodontais, um modelo basal (incluindo idade, hipertensão e Log_SII) foi comparado com um modelo ampliado que incorporava o grau de periodontite e a contagem de dentes. O desempenho dos modelos foi avaliado utilizando múltiplas medidas complementares. A discriminação foi avaliada pela área sob a curva ROC (AUC), e as diferenças entre os modelos foram comparadas utilizando o teste de DeLong.24No ponto de corte ótimo determinado pelo índice de Youden máximo, também foram calculados a sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo (VPP) e valor preditivo negativo (VPN). A melhoria contínua na reclassificação líquida (NRI) e a melhoria integrada na discriminação (IDI) foram calculadas para quantificar a reclassificação incremental de risco fornecida pelo modelo ampliado.25A calibração foi avaliada por meio de gráficos de calibração gerados a partir de 1.000 reamostragens bootstrap implementadas com o pacote rms, e o erro absoluto médio entre os riscos previstos e observados foi calculado. Para levar em conta o possível sobreajuste e fornecer uma avaliação não tendenciosa do desempenho do modelo, a validação bootstrap incluiu correção de otimismo, sendo relatados tanto o desempenho corrigido para viés quanto o desempenho aparente do modelo. A análise de curva de decisão (DCA) foi realizada para avaliar a utilidade clínica potencial, estimando-se o benefício líquido ao longo de uma faixa de probabilidades limiares. Todas as análises estatísticas e visualizações foram realizadas utilizando software estatístico e os pacotes rms, glmnet, pROC, PredictABEL e dcurves. A significância estatística foi definida como bilateral P valor de <0.05.
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Resultados
Desenho do Estudo e População de Pacientes
Após a exclusão de 616 indivíduos devido a doenças confundidoras graves ou dados clínico-radiológicos ausentes, a análise final incluiu 234 participantes elegíveis admitidos para avaliação neurológica (Figura 1). Os participantes foram estratificados de acordo com seus escores agregados de DVSC em grupos de alta carga (n = 129) e baixa carga (n = 105). As características demográficas e clínicas basais de ...
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Discussão
O presente estudo investigou a relação entre destruição periodontal, contagem de dentes retidos e a carga cumulativa de DVPc, culminando no desenvolvimento de um nomograma clínico exploratório. Embora as análises univariáveis tenham demonstrado associações entre periodontite grave, perda dentária e alta carga de DVPc, a regressão logística multivariável mostrou que a periodontite grave (P = 0,580) e a contagem de dentes retidos (P = 0,112) não estavam independentemente associadas à alta carga de DVPc ap...
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Divulgações
Conflito de Interesse:
Os autores declaram que não possuem conflitos de interesse.
Agradecimentos
Não aplicável.
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Materiais
| Nome | Empresa | Número de catálogo | Comentários |
|---|---|---|---|
| Analisador Hematológico Automatizado | Sysmex | XN-1000 | Utilizado para obter contagens de células sanguíneas periféricas para o cálculo do índice sistêmico de imunoinflamação (SII). |
| Tubos de Coleta de Sangue com EDTA (K2 EDTA) | Becton, Dickinson and Company | 367841 | Utilizados para coleta de sangue venoso em jejum. |
| Sistema de Prontuário Eletrônico (EMR) | Winning Health Technology Group | Winning EMR v6.0 | Utilizado para extrair informações demográficas e clínicas dos pacientes. |
| Scanner de Ressonância Magnética (RM) (3,0 T) | Siemens Healthineers | MAGNETOM Prisma 3.0T | Utilizado para exames padronizados de ressonância magnética craniana. |
| Bobina de Cabeça para Ressonância Magnética | Siemens Healthineers | Bobina de Cabeça/Pescoço de 64 canais | Bobina de cabeça padrão utilizada na aquisição por RM. |
| Probe Periodontal (UNC-15) | Hu-Friedy | PCPUNC15 | Utilizada para medições de profundidade de sondagem periodontal (PPD) e nível de inserção clínica (CAL). |
| Pacote R: dcurves | CRAN | Versão 0.4.0 | Utilizado para análise de curva de decisão (DCA). |
| Pacote R: glmnet | CRAN | Versão 4.1-8 | Utilizado para regressão com operador de redução e seleção absoluta mínima (LASSO) e seleção de variáveis. |
| Pacote R: pROC | CRAN | Versão 1.18.5 | Utilizado para análise da curva característica de operação do receptor (ROC) e testes de DeLong. |
| Pacote R: PredictABEL | CRAN | Versão 1.2-4 | Utilizado para calcular a melhoria contínua de reclassificação líquida (NRI) e a melhoria integrada de discriminação (IDI). |
| Pacote R: rms | CRAN | Versão 6.7-1 | Utilizado para análise de spline cúbica restrita (RCS), construção de nomogramas e calibração por bootstrap. |
| Software R para Computação Estatística | R Foundation for Statistical Computing | Versão 4.3.1 | Ambiente de computação estatística utilizado para todas as análises. |
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