Um Nomograma Dinâmico Baseado na Web para Prever Pneumonia Refracionária por Mycoplasma pneumoniae em Crianças

Resumo

O presente estudo avaliou de forma abrangente manifestações clínicas, índices laboratoriais e características de imagem em crianças com MPP para identificar fatores de risco independentes para RMPP e estabelecer um nomograma dinâmico online para previsão precoce.

Resumo

A pneumonia refratária por Mycoplasma pneumoniae (RMPP) em crianças está associada a respostas inflamatórias mais fortes, manejo mais complexo e maior risco de complicações pulmonares. A identificação precoce de crianças de alto risco pode apoiar a adaptação oportuna do tratamento. Este estudo retrospectivo incluiu 500 crianças hospitalizadas com pneumonia por Mycoplasma pneumoniae de novembro de 2022 a novembro de 2023. A coorte foi dividida aleatoriamente em um conjunto de treinamento (n = 375) e um conjunto de validação (n = 125). Análises de regressão logística univariável e multivariável identificaram seis preditores independentes da RMPP: duração da febre antes da admissão, temperatura corporal máxima, nível de lactato desidrogenase, tampões de escarro ou derrame pleural, consolidação pulmonar e hipoxemia. Um nomograma dinâmico baseado na web foi construído usando essas variáveis. O modelo mostrou boa discriminação, com uma área abaixo da curva característica operacional/índice C do receptor de 0,840 (IC 95%, 0,785–0,892) no conjunto de treinamento e 0,831 (IC 95%, 0,743–0,906) no conjunto de validação. As curvas de calibração mostraram boa concordância entre os riscos previstos e observados, e a análise da curva de decisão sugeriu benefício líquido clínico na maioria das probabilidades limiar. Crianças com febre prolongada, temperatura máxima alta, lactato desidrogenase elevada, hipoxemia e evidências de consolidação pulmonar ou implantes de escarro ou derrame pleural devem ser consideradas com risco aumentado de RMPP e podem exigir monitoramento mais rigoroso e ajuste oportuno do tratamento.

Introdução

Mycoplasma pneumoniae (MP) é um patógeno importante da pneumonia adquirida na comunidade em crianças, especialmente em populações em idade pré-escolar^{e em idade escolar 1}. A pneumonia por Mycoplasma pneumoniae (MPP) explica uma proporção considerável da pneumonia pediátrica, e sua incidência aumentou nos últimos^{anos 2}. A maioria das crianças segue um curso favorável após tratamento adequado; No entanto, alguns desenvolvem febre persistente, agravamento dos sintomas respiratórios ou anomalias radiográficas progressivas após pelo menos 7 dias de terapia padrão com macrólidos, um fenômeno potencialmente atribuível à resistência aos macrólidos e/ou tratamento atrasado. Essa condição é geralmente definida como pneumonia refratária por Mycoplasma pneumoniae (RMPP). A RMPP está associada a uma progressão mais rápida, tratamento mais complexo e maior risco de complicações pulmonares e extrapulmonares, tornando a identificação precoce de risco clinicamente importante.

Vários indicadores clínicos, laboratoriais e de imagem têm sido associados à RMPP. Os preditores relatados incluem lactato desidrogenase (LDH), D-dímero, interleucina (IL)-6, IL-10, derrame pleural, obstrução de muco, consolidação pulmonar, febre prolongada, pico de febre, idade avançada e hipoxemia 3,4,5,6,7,8,9 . Essas variáveis refletem diferentes aspectos da atividade da doença, incluindo resposta inflamatória, lesão tecidual, ativação da coagulação, obstrução das vias aéreas e oxigenação comprometida. No entanto, a RMPP geralmente é impulsionada por múltiplos fatores interagindo, e a avaliação de variável única pode fornecer estimativas de risco individualizadas limitadas.

A previsão clínica atual baseia-se principalmente no julgamento do médico, interpretação laboratorial baseada em limiar, avaliação de imagem ou modelos de pontuação estática. O julgamento clínico é flexível, mas subjetivo, enquanto limiares de indicador único são simples, mas podem ignorar o efeito combinado de gravidade clínica, inflamação e progressão radiográfica. Um nomograma integra múltiplos preditores independentes em uma estimativa de probabilidade individualizada e oferece uma avaliação de risco mais intuitiva do que variáveis isoladas. Um nomograma dinâmico baseado na web permite ainda a entrada direta dos dados do paciente e cálculos rápidos à beira do leito, o que pode apoiar o monitoramento precoce e o ajuste do tratamento.

Modelos de previsão continuam sendo ferramentas de apoio à decisão e não podem substituir o julgamento clínico. Seu desempenho depende da qualidade dos dados, definições de variáveis e validação em populações independentes. Estudos existentes baseados em nomogramas para RMPP foram^{relatados 6,7}; no entanto, ainda são necessárias ferramentas dinâmicas validadas externamente e comparações sistemáticas entre modelos. O nomograma baseado na web desenvolvido neste estudo é destinado ao uso em departamentos pediátricos e em ambientes de emergência, onde tomografia computadorizada torácica, medição de LDH e monitoramento de saturação de oxigênio estão rotineiramente disponíveis. Os profissionais devem interpretar as previsões com cautela quando aplicadas a populações com perfis epidemiológicos marcadamente diferentes, ambientes de saúde com recursos de imagem limitados ou pacientes que recebem corticosteroides ou antibióticos de segunda linha antes da admissão, que podem alterar marcadores inflamatórios.

Protocolo

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital Feminino e Infantil de Jinhua (nº 2024KY099). O consentimento informado foi obtido dos responsáveis legais das crianças.

Dados dos pacientes

Este estudo retrospectivo incluiu crianças com pneumonia por Mycoplasma pneumoniae (MPP) hospitalizadas no Hospital Infantil Afiliado ao Hospital Feminino e Infantil de Jinhua de novembro de 2022 a novembro de 2023. A MPP foi diagnosticada com base em sintomas respiratórios, achados de imagem torácica e testes positivos de DNA ou RNA por Mycoplasma pneumoniae . A MPP Geral (GMPP) refere-se a crianças que responderam adequadamente à terapia padrão com macrólidos, enquanto a RMPP foi definida como febre persistente, sintomas agravados ou anomalias progressivas por imagem após pelo menos 7 dias de terapia padrão com^{macrólidos 10}. Os critérios de inclusão foram idade <14 anos, infecção confirmada por Mycoplasma pneumoniae , sintomas respiratórios e achados de imagem compatíveis com pneumonia. Os critérios de exclusão foram infecção mista dentro de 10 dias após o início da doença, leucemia, doença pulmonar crônica, imunodeficiência, terapia imunossupressora anterior, internação durante a fase de recuperação ou registros incompletos. A terapia padrão referia-se à azitromicina 10 mg/kg uma vez ao dia, por via oral ou intravenosa, com dose máxima de 500 mg/dia. Crianças que não atendiam aos critérios RMPP foram classificadas como MPP geral (GMPP). Um total de 500 crianças elegíveis foi dividido aleatoriamente em uma coorte de treinamento (n = 375) e uma coorte de validação (n = 125) usando a versão 4.1.2 do software R (função: sample(), set.seed = 42). A coorte de validação foi reservada exclusivamente para avaliação externa do modelo e não foi utilizada em nenhuma etapa da construção do modelo. Os dados eletrônicos de prontuário médico foram extraídos usando um modelo padronizado de extração desenvolvido a priori. Os campos de dados incluíam demografia, apresentação clínica, valores laboratoriais, achados de imagem e registros de tratamento. Dois pesquisadores treinados extraíram os dados de forma independente, e as discrepâncias foram resolvidas por consenso. Os achados da tomografia torácica foram avaliados por radiologistas cegos para o agrupamento clínico e os resultados laboratoriais. A confiabilidade entre avaliadores para interpretação de imagens em tomografia computadorizada foi avaliada usando a estatística kappa de Cohen para achados binários de imagem (tampões de escarro ou derrame pleural: sim/não; consolidação pulmonar: sim/não). Finalmente, 129 crianças foram classificadas como RMPP e 371 como MPP geral.

Variáveis

Variáveis demográficas, clínicas, laboratoriais e de imagem foram extraídas de prontuários médicos eletrônicos usando um formulário pré-definido. As variáveis clínicas incluíram idade, sexo, duração da febre antes da admissão, pico de temperatura corporal e hipoxemia. A duração da febre foi definida como o intervalo desde o início da febre até a admissão. A temperatura corporal máxima foi a mais alta registrada antes ou dentro de 24 horas após a internação. Hipoxemia foi definida como saturação periférica de oxigênio arterial <92% no ar ambiente ou necessidade de oxigênio suplementar. As variáveis laboratoriais incluíram WBC, HB, PLT, CRP, ALB, ALT, CK-MB, LDH, D-dímero, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, PCT e NE%. Amostras de sangue venoso em jejum foram coletadas dentro de 24 horas após a admissão, e o tempo de amostragem em relação ao início da febre e início do antibiótico foi registrado quando disponível. Mycoplasma pneumoniae Testes de DNA ou RNA foram usados para confirmação etiológica. O teste quantitativo de PCR em tempo real por swab de garganta para DNA ou RNA de Mycoplasma pneumoniae foi positivo. A carga quantitativa de DNA/RNA não foi incluída porque os dados padronizados da carga não estavam disponíveis para todos os pacientes. A tomografia computorizada do tórax realizada dentro de 3 dias antes ou após a internação foi revisada para tampões de escarro, derrame pleural e consolidação pulmonar. "Plugues de escarro ou derrame pleural" foram registrados como positivos quando qualquer um dos achados estava presente. A consolidação pulmonar foi definida como opacidade parênquimatosa segmentar ou lobar na tomografia computadorizada. Um scanner de tomografia computorizada de 256 fatias foi utilizado. As crianças foram colocadas em posição supina, e uma varredura axial do tórax em baixa dose foi realizada com um detector de largura apropriada durante a suspensão respiratória ou enquanto as crianças dormiam. A cobertura da varredura se estendia do ápice do pulmão até a base do pulmão, cobrindo todo o parênquima pulmonar. Os parâmetros de varredura foram definidos da seguinte forma: tensão da válvula 100 kVp, espessura do corte 5 mm, espessura do corte de reconstrução 1,25 mm, matriz 512 × 512, tempo de rotação do pórtico 0,28 s, índice de ruído 12. As imagens foram reconstruídas usando algoritmos ASIR-V e DLIR. Cada grupo continha imagens reconstruídas com pesos ASIR-V de 20%, 50% e 80%, além de imagens DLIR-L, DLIR-M e DLIR-H. Os dados de imagem adquiridos eram importados para a estação de trabalho. Todas as imagens foram revisadas de forma independente, de forma dupla-cega, por dois radiologistas com mais de cinco anos de experiência clínica. Eles avaliaram a presença de sinais pulmonares anormais e resumiram as principais características de imagem. Para casos com interpretações divergentes, um consenso foi alcançado por meio de discussão mútua.

Análise estatística

As análises estatísticas foram realizadas usando a versão 4.1.2 do software R. As variáveis categóricas são apresentadas como n (%) e comparadas usando o teste qui-quadrado ou o teste exato de Fisher. Variáveis contínuas são expressas como média ± desvio padrão ou mediana (intervalo interquartil), de acordo com a distribuição. A normalidade foi avaliada usando o teste de Shapiro-Wilk. Variáveis normalmente distribuídas foram comparadas usando o teste t de amostras independentes, e variáveis distribuídas normalmente usando o teste Mann-Whitney U. Antes da construção do modelo, a comparabilidade de linha de base entre as coortes de treinamento e validação foi confirmada usando testes χ² ou Mann-Whitney U para todos os preditores candidatos, demonstrando que não há diferenças significativas entre as coortes (todos P > 0,05). Na coorte de treinamento, variáveis com P < 0,05 na regressão logística univariada foram inseridas na regressão logística multivariável. A multicolinearidade foi avaliada usando fatores de inflação de variância (VIFs) calculados com o pacote "carro"; todos os preditores selecionados apresentaram < VIF 5, indicando que não há multicolinearidade substancial. A suposição de linearidade para LDH foi examinada usando transformação logarítmica e splines cúbicos restritos (usando o pacote "rms" com 3 nós colocados nos percentis 10, 50 e 90); a forma linear foi mantida quando o ajuste do modelo não melhorou (teste de razão de verosimilhança: P > 0,05 para o termo spline não linear, suportando a especificação linear). Um nomograma foi construído a partir do modelo multivariável final usando o pacote "rms" (versão 6.3-0; funções: lrm para regressão logística, Predict para previsão de valor e nomograma para representação gráfica). A discriminação foi avaliada usando curvas características de operação do receptor, área sob a curva e índice C com intervalos de confiança de 95% (pacote "pROC"). A calibração foi avaliada usando curvas de calibração com 1.000 reamostras bootstrap. (pacote "RMS": Calibrar função). O corte ótimo de predição foi determinado independentemente dentro de cada coorte usando o índice de Youden via o pacote pROC: 0,222 na coorte de treinamento e 0,247 na coorte de validação. O cutoff derivado do treinamento (0,222) também foi aplicado à coorte de validação para comparação de desempenho entre coortes, consistente com a prática padrão de validação interna. O intervalo de confiança de 95% para a probabilidade prevista, por exemplo, foi calculado usando erros padrão baseados em modelos na escala logit. A análise da curva de decisão foi usada para avaliar o benefício líquido entre probabilidades limiar (pacote "RMDA": funções decision_curve e plot_decision_curve). Um P de dois lados < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. Os scripts R completos, incluindo pré-processamento de dados, construção de modelos, validação e geração de nomogramas, estão disponíveis do autor correspondente mediante solicitação.

Os dados ausentes foram mínimos (todas as variáveis <2% faltando) e foram tratados usando imputação mediana para variáveis contínuas e imputação por modo para variáveis categóricas antes da análise. Todos os preditores categóricos foram codificados como variáveis indicadoras binárias (0/1). Preditores contínuos (duração da febre, temperatura máxima, LDH) foram mantidos em suas unidades clínicas originais sem categorização. Nenhuma seleção de variáveis baseada em triagem univariada foi realizada antes da modelagem multivariável; em vez disso, todos os candidatos clinicamente relevantes identificados na literatura foram considerados, e aqueles com P < 0,05 na análise univariada da coorte de treinamento foram avançados para o modelo multivariável.

Implementação com calculadora web

O nomograma dinâmico baseado na web foi implantado usando o pacote "shiny" (versão 1.7.4) no R. A interface do usuário foi construída com shiny::fluidPage(), shiny::sidebarLayout() e shiny::sliderInput() para variáveis contínuas (duração da febre, temperatura máxima, LDH) e shiny::selectInput() para variáveis binárias (tampões de escarro ou derrame pleural, consolidação pulmonar, hipoxemia). A lógica do servidor invocava a função predict() do modelo lrm ajustado para calcular estimativas individuais de risco, com as probabilidades resultantes renderizadas via renderPlot() e renderText(). A aplicação era hospedada em ShinyApps.io (https://predictrmpp.shinyapps.io/RMPP/).

Resultados

Os dados clínicos foram coletados retrospectivamente e tratados de acordo com os requisitos institucionais de confidencialidade.

População estudada

Um total de 500 crianças elegíveis foram incluídas, incluindo 272 meninos e 228 meninas. A coorte de treinamento incluiu 375 crianças, das quais 286 tinham GMPP (MPP geral) e 89 tinham RMPP. A coorte de validação incluiu 125 crianças, das quais 85 tinham GMPP e 40 tinham RMPP. As coortes de treinamento e validação foram comparáveis em idade (mediana 5,2 vs. 5,4 anos, P = 0,681), distribuição sexual (homens 54,1 % vs. 53,6%, P = 0,924), proporção RMPP (23,7% vs. 32,0%, P = 0,078) e todas as variáveis clínicas, laboratoriais e de imagem de referência (todas P > 0,05), confirmando que a alocação aleatória atingiu coortes equilibradas adequadas para desenvolvimento e validação do modelo. Na coorte de treinamento, idade e sexo foram semelhantes entre os grupos GMPP e RMPP. Comparadas às crianças com GMPP, aquelas com RMPP apresentaram maior duração de febre antes da admissão, pico de temperatura corporal mais alta, níveis mais altos de CRP, dímero D, LDH, IL-6 e IL-8, e frequências mais altas de tampões de escarro ou derrame pleural, consolidação pulmonar e hipoxemia. Tendências semelhantes foram observadas na coorte de validação (Tabela 1).

Seleção de recursos

Na coorte de treinamento, a regressão logística univariada identificou nove variáveis associadas à RMPP: duração da febre antes da admissão, temperatura corporal máxima, PCR, D-dímero, LDH, IL-6, tampões de escarro ou derrame pleural, consolidação pulmonar e hipoxemia. Variáveis sem significância estatística não foram inseridas no modelo multivariável. Antes da modelagem multivariável, a multicolinearidade entre os nove preditores candidatos era avaliada usando VIF (Tabela Suplementar 1); todos os valores de VIF variaram de 1,12 a 3,87, bem abaixo do limite convencional de 10, confirmando que a multicolinearidade não era uma preocupação. A regressão logística multivariável mostrou que a duração da febre antes da admissão, temperatura corporal máxima, LDH, plugs de escarro ou derrame pleural, consolidação pulmonar e hipoxemia continuaram sendo preditores independentes da RMPP. CRP, D-dímero e IL-6 não estiveram associados independentemente à RMPP após o ajuste. Esses seis preditores foram usados para construir o nomograma (Tabela 2).

Avaliação de linearidade para LDH

A suposição de linearidade para LDH foi avaliada usando splines cúbicos restritos com 3 nós nos percentis 10^{, 50} e 90. Um teste de razão de verosimilhança comparando o modelo spline com o modelo linear não mostrou melhora significativa no ajuste (χ² = 1,23, P = 0,540), apoiando a retenção do termo linear.

Desenvolvimento e validação do nomograma dinâmico

Um nomograma foi construído usando os seis preditores independentes do modelo multivariável: duração da febre antes da admissão, temperatura corporal máxima, LDH, plugs de escarro ou derrame pleural, consolidação pulmonar e hipoxemia (Figura 1). Uma calculadora dinâmica baseada na web foi então desenvolvida a partir do mesmo modelo. Para uma criança com febre de duração de 4 dias, temperatura máxima de 40 °C, LDH de 415 U/L, hipoxemia, tampões de escarro ou derrame pleural e consolidação pulmonar, o risco previsto de RMPP foi de 98,6% (IC 95%, 92,9%–99,7%) (calculado usando os coeficientes de regressão logística ajustados: logit(p) = −3,131 + 0,280 × duração da febre + 0,889 × temperatura máxima + 0,0105 × LDH + 1,305 × SP_or_PE + 1,962 × consolidação + 1,952 × hipoxemia; o IC de 95% foi derivado do erro padrão baseado em modelos de o preditor linear na escala logit e transformado para a escala de probabilidade usando a função logit inversa) (Figura 2).

O modelo mostrou boa discriminação. O índice C foi de 0,840 (IC 95%, 0,785–0,892) na coorte de treinamento e 0,831 (IC 95%, 0,743–0,906) na coorte de validação. A análise ROC mostrou resultados consistentes, com valores de AUC de 0,840 e 0,831, respectivamente (Figuras 3A,B). O corte ótimo para a coorte de treinamento foi determinado como 0,222 pelo índice de Youden, com sensibilidade de 78,7% e especificidade de 80,1%. Para a coorte de validação, o cutoff ótimo calculado independentemente foi 0,247, com sensibilidade de 72,5% e especificidade de 82,4%. Quando o cutoff derivado do treinamento (0,222) foi aplicado à coorte de validação, a sensibilidade foi de 75,0% e a especificidade de 76,5%. Curvas de calibração baseadas em 1.000 reamostras bootstrap mostraram boa concordância entre os riscos previstos e observados, com erros absolutos médios de 0,017 na coorte de treinamento e 0,028 na coorte de validação (Figura 3C,D). A análise da curva de decisão mostrou que o nomograma proporcionou um benefício líquido maior do que as estratégias treat-all ou treat-none na maioria das probabilidades limiar, particularmente entre 0,05 e 0,90 (Figura 4).

Confiabilidade entre avaliadores de imagem computométrica

A confiabilidade interavaliadora para a interpretação de imagens de tomografia computadorizada entre os dois radiologistas foi avaliada usando o kappa de Cohen. O acordo foi substancial para tampões de escarro ou derrame pleural (κ = 0,82, IC 95%: 0,74–0,90) e consolidação pulmonar (κ = 0,79, IC 95%: 0,69–0,89), apoiando a confiabilidade dos preditores baseados em imagem.

DISPONIBILIDADE DE DADOS:

Os conjuntos de dados gerados e/ou analisados no estudo atual estão disponíveis em https://predictrmpp.shinyapps.io/RMPP/. As características demográficas, clínicas, laboratoriais e de imagem dos pacientes incluídos nas coortes randomizadas de validação e treinamento são apresentadas na Tabela Suplementar 2 e na Tabela Suplementar 3, respectivamente.

Figura 1: Estabelecimento do nomograma na coorte de treinamento incorporando os seis parâmetros. Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.

Figura 2: Nomograma dinâmico online para diagnóstico de RMPP. (A) Resumo numérico da previsão. (B) Detalhes do modelo de previsão. Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.

Figura 3: Avaliação da validade e confiabilidade do nomograma. As curvas ROC da coorte de treinamento (A) e da coorte de validação (B); as curvas de calibração da coorte de treinamento (C) e da coorte de validação (D). Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.

Figura 4: As curvas DCA da coorte de treinamento. Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.

Variáveis	Total (n=500)	Coorte de Treinamento		Valor P	Coorte de validação		Valor P
		GMPP(n=286)	RMPP(n=89)		GMPP(n=85)	RMPP(n=40)
Idade, anos	4.00 (3.00, 7.00)	4.00(3.00,7.00)	4.00(3.00,6.00)	0.717	4.00 (3.00, 7.00)	4.00 (2.00, 5.50)	0.521
Sexo	272（54.4%）			0.286			0.908
Feminino		133（46.50%）	35(39.30%)		40 (47.1)	20 (50.0)
Masculino		153（53.50%）	54(60.70%)		45 (52.9)	20 (50.0)
TD, dias	3.00 (2.00, 5.00)	3.00(2.00,4.00)	4.00(3.00,6.00)	<0,001	3.00 (2.00, 4.00)	5.00 (3.00, 7.00)	0.001
T, °C	39.20 (38.90, 39.60)	39.10(38.90,39.50)	39.40(39.00,39.90)	0.001	39.00 (38.80, 39.50)	39.45 (39.00, 40.00)	0.019
WBC, 109/L	8.43 (6.49, 11.16)	8.48 (6.53, 11.24)	8.98 (6.79, 11.76)	0.584	8.57 (6.66, 11.03)	7.31 (5.19, 9.87)	0.082
NE, %	63.35 (54.25, 71.03)	63.05 (53.52, 70.70)	65.60 (58.30, 72.90)	0.091	62.70 (55.80, 70.70)	61.35 (55.20, 68.47)	0.699
HB, g/L	63.35 (54.25, 71.03)	124.00 (117.00, 131.00)	125.00 (119.00, 130.00)	0.289	122,82±9,76	125,47±7,97	0.137
PLT, 109/L	269.50 (224.75, 318.00)	269.00 (224.00, 319.00)	264.00 (219.00, 310.00)	0.47	275.00 (236.00, 312.00)	271.50 (229.75, 303.50)	0.765
PCR, mg/L	7.03 (1.91, 22.01)	5.85 (1.70, 14.94)	20.98 (5.24, 31.74)	<0,001	5.02 (1.47, 16.94)	20.23 (4.53, 38.40)	0.002
D-Dímero, ug/L	480.00 (390.00, 610.00)	460.00 (380.00, 577.50)	580.00 (440.00, 760.00)	<0,001	490.00 (420.00, 610.00)	585.00 (397.50, 702.50)	0.342
ALB, g/L	42,75±2,96	42,8±2,84	42,51±2,92	0.393	42,59±2,96	43,30±3,83	0.256
ALT, U/L	15.00 (12.00, 19.00)	14.00 (12.00, 19.00)	15.00 (11.00, 18.00)	0.488	15.00 (13.00, 21.00)	14.50 (12.00, 21.00)	0.472
LDH, U/L	280.00 (247.00, 330.25)	273.50 (242.00, 311.00)	316.00 (265.00, 518.00)	<0,001	283.00 (242.00, 328.00)	303.50 (248.50, 530.50)	0.034
CK-MB, U/L	78.00 (56.75, 107.00)	77.00 (57.00, 104.00)	79.00 (57.00, 109.00)	0.773	85.00 (55.00, 112.00)	76.00 (55.00, 96.75)	0.518
PCT, ng/mL	0.08 (0.06, 0.15)	0.08 (0.06, 0.16)	0.10 (0.06, 0.16)	0.244	0.09 (0.07, 0.15)	0.08 (0.05, 0.12)	0.038
IL-6, pg/mL	27.41 (13.87, 54.22)	26.14 (13.78, 46.07)	38.28 (17.25, 60.30)	0.022	25.96 (13.78, 50.61)	32.41 (15.08, 71.21)	0.403
IL-8, pg/mL	23.59 (14.87, 48.67)	21.25 (13.97, 43.65)	28.74 (18.99, 49.04)	0.016	21.22 (15.00, 54.95)	26.38 (13.82, 51.72)	0.87
IL-10, pg/mL	6.64 (4.38, 9.46)	6.84 (4.43, 9.59)	6.53 (4.87, 12.49)	0.573	6.38 (4.32, 8.95)	6.85 (4.00, 8.70)	0.956
IL-17, pg/mL	10.94 (4.58, 25.24)	10.85 (4.60, 25.28)	14.45 (6.13, 30.01)	0.149	8.56 (3.94, 22.84)	10.64 (3.90, 18.76)	0.987
SP ou PE	42（8.4%）			<0,001			0.002
SIM		13 (4.5%)	15 (16.9%)		4 (4.7%)	10 (25.0%)
NÃO		273 (95.5%)	74 (83.1%)		81 (95.3%)	30 (75.0%)
Consolidação pulmonar	157（31.4%）			<0,001			0.035
SIM		74 (25.9%)	47 (52.8%)		19 (22.4%)	17 (42.5%)
NÃO		212 (74.1%)	42 (47.2%)		66 (77.6%)	23 (57.5) %
Hipoxemia	33（6.6%）			<0,001			0.006
SIM		7 (2.4%)	13 (14.6%)		4 (4.7%)	9 (22.5%)
NÃO		279 (97.6%)	76 (85.4%)		81 (95.3%)	31 (77.5%)

Tabela 1: Comparação de dados demográficos, clínicos e laboratoriais entre pacientes com GMPP e RMPP.

Variáveis	Análise univariável				Análise multivariável
β	OU	IC 95%	Valor P	β	OU	IC 95%	Valor P
Idade, anos	-0.022	0.979	0.891-1.071	0.646
Sexo
Feminino	-0.294	0.746	0.456-1.206	0.235
Masculino
Duração térmica, dia	0.271	1.311	1.183-1.462	<0,001	0.21	1.234	1.087-1.403	<0,001
T, °C	0.731	2.078	1.410-3.162	<0,001	0.906	2.473	1.462-4.317	0.001
WBC, 109/L	-0.009	0.991	0.933-1.049	0.766
NE, %	0.019	1.019	0.998-1.041	0.081
HB, g/L	0.017	1.017	0.993-1.043	0.177
PLT, 109/L	-0.001	1	1.000-1.002	0.488
PCR, mg/L	0.023	1.023	1.010-1.036	<0,001	0.012	1.012	0.997-1.028	1.041
D-Dímero, ug/L	0.002	1.002	1.001-1.003	<0,001	-0.001	1.001	1.000-1.002	0.089
ALB, g/L	-0.037	0.964	0.886-1.048	0.393
ALT, U/L	0.004	1.004	0.986-1.020	0.606
LDH, U/L	0.01	1.01	1.007-1.013	<0,001	0.009	1.01	1.006-1.013	<0,001
CK-MB, U/L	-0.0004	1	0.996-1.001	0.692
PLT, ng/mL	0.026	1.027	0.929-1.120	0.536
IL-6, pg/mL	0.012	1.012	1.003-1.021	0.007	0.0004	1	0.989-1.012	0.95
IL-8, pg/mL	0.007	1.007	1.000-1.015	0.1
IL-10, pg/mL	0.01	1.01	0.987-1.031	0.363
IL-17, pg/mL	0.007	1.007	1.000-1.018	0.126
SP ou PE
SIM	1.449	4.257	1.939-9.472	<0,001	1.244	3.469	1.284-9.504	0.014
NÃO
Consolidação pulmonar
SIM	1.165	3.206	1.961-5.270	<0,001	1.029	2.797	1.497-5.271	0.001
NÃO
Hipoxemia
SIM	1.92	6.818	2.696-18.702	<0,001	2.034	7.644	2.207-28.364	0.002
NÃO

Tabela 2: Regressões logísticas do Estudo RMPP.

Tabela Suplementar 1: Fatores de inflação da variância para preditores candidatos. Por favor, clique aqui para baixar este arquivo.

Tabela Suplementar 2: Conjunto de dados de validação randomizada usado para validação independente de modelos de predição. Por favor, clique aqui para baixar este arquivo.

Tabela Suplementar 3: Conjunto de dados de treinamento randomizado usado para desenvolvimento de modelos de previsão. Por favor, clique aqui para baixar este arquivo.

Discussão

A RMPP está associada a inflamação sustentada, resposta deficiente à terapia padrão com macrólidos e aumento do risco de complicações pulmonares e extrapulmonares. A identificação precoce de crianças de alto risco é, portanto, importante para a adaptação oportuna do tratamento. Neste estudo, a duração da febre antes da admissão, temperatura corporal máxima, LDH, plugs de escarro ou derrame pleural, consolidação pulmonar e hipoxemia estiveram associadas independentemente à RMPP. Um nomograma dinâmico baseado na web baseado nessas variáveis mostrou discriminação estável, calibração aceitável e benefício líquido clínico.

A duração da febre e o pico de temperatura continuaram sendo preditores clínicos importantes. Febre persistente pode refletir ativação inflamatória sustentada e resposta inadequada ao tratamento^{precoce, enquanto} temperatura máxima alta indica uma reação sistêmica mais forte. Estudos anteriores também relataram maior duração da febre e temperatura corporal mais alta em crianças com^{RMPP 4, 8 e 13}. Esses indicadores são fáceis de obter na admissão e podem ajudar a identificar crianças que precisam de observação mais detalhada.

Lesão inflamatória e desregulação imunológica são centrais para a progressão da RMPP. A infecção por MP pode danificar o endotélio vascular, perturbar o equilíbrio da coagulação e promover a liberação de citocinas, contribuindo para alterações no D-dímero e nos marcadores^{inflamatórios 14}. Lesão pulmonar mais extensa também pode aumentar o dano celular e a liberação de LDH. Estudos anteriores sugeriram que CRP, LDH e IL-6 estão associados à RMPP¹⁵. Nessa coorte, CRP, D-dímero, LDH e IL-6 foram significativos na análise univariada, enquanto apenas a LDH permaneceu significativa após ajuste. Isso sugere que os efeitos da PCR, D-dímero e IL-6 podem se sobrepor parcialmente à gravidade da febre, lesão tecidular e progressão das imagens.

Os achados de imagem e o status de oxigenação adicionaram informações preditivas importantes. Estudos anteriores mostraram que derrame pleural, atelectasia, obstrução do escarro e consolidação extensiva estão intimamente relacionados à doença^refratária 6,16,17,18. No presente estudo, os tampões de escarro ou derrame pleural e a consolidação pulmonar permaneceram preditores independentes, indicando obstrução mais proeminente das vias aéreas, inflamação parênquima ou envolvimento pleural. A hipoxemia também esteve associada independentemente à RMPP, consistente com relatos de pneumonia MP grave ou^{fulminante 19,20}. Uma vez que ocorre a deterioração da troca gasosa, a probabilidade de um curso refratário pode aumentar.

Quando comparado com modelos de predição RMPP publicados anteriormente, o presente nomograma demonstra várias características distintivas. Liu et ^al.16 desenvolveram um nomograma baseado em ultrassom pulmonar (AUC 0,821) incorporando escores de ultrassom pulmonar e IL-6, que oferece uma alternativa livre de radiação, mas requer equipamentos especializados e expertise do operador. Cheng et al. propuseram um nomograma clínico simplificado (AUC 0,798) baseado na duração da febre, LDH e D-dímero, projetado para ambientes sem acesso imediato a imagens¹³. Shen et al. construíram um modelo (AUC 0,815) integrando marcadores clínicos e^{inflamatórios 7}. Em comparação, o modelo atual integra dados clínicos facilmente disponíveis (características da febre), um único marcador bioquímico (LDH) e achados de tomografia computorizada, alcançando discriminação comparável ou ligeiramente superior (AUCs de 0,840 no treinamento e 0,831 na validação). O formato dinâmico baseado na web aprimora ainda mais a aplicabilidade clínica ao permitir o cálculo de risco em tempo real sem pontuação manual. Embora cada modelo tenha seu próprio cenário clínico alvo e requisitos de recursos, a ferramenta atual pode ser particularmente adequada para centros pediátricos terciários, onde a imagem por tomografia computadorizada é rotineiramente obtida para crianças com MPP severa.

Comparado a indicadores únicos ou julgamentos baseados na experiência, o nomograma integra o curso clínico, lesão bioquímica, gravidade da imagem e status de oxigenação em uma estimativa individualizada de risco. Comparado à pontuação estática, o formato baseado na web permite a entrada direta dos dados dos pacientes e cálculos rápidos sem pontuação manual. Isso pode melhorar a utilidade à beira do leito e reduzir a variabilidade na avaliação de risco. O modelo tem como objetivo apoiar, e não substituir, o julgamento clínico. Crianças com alto risco previsto podem precisar de monitoramento mais rigoroso, avaliações de imagem repetidas e ajustes oportunos no tratamento, de acordo com as diretrizes clínicas.

O uso confiável dessa ferramenta depende de vários passos principais. A RMPP deve ser classificada somente após confirmar febre persistente, agravamento dos sintomas ou progressão radiográfica após pelo menos 7 dias de terapia padrão com macrólidos. Os testes laboratoriais devem ser realizados em um período semelhante e precoce, preferencialmente dentro de 24 horas após a admissão. Os achados da tomografia devem ser interpretados com critérios pré-definidos, e achados incertos devem ser revisados por radiologistas experientes. Se a LDH estiver ausente, a saturação de oxigênio for afetada pela oxigenoterapia ou a interpretação de imagem for incerta, o risco calculado deve ser interpretado com cautela e reavaliado após a confirmação dos dados.

Várias limitações devem ser reconhecidas. Este foi um estudo retrospectivo, centrado em um único caso, com validação interna; Validação externa em coortes multicêntricas é necessária. O período do estudo cobriu um ano, então a variação sazonal na atividade e virulência da MP não pôde ser totalmente avaliada. Testes de resistência a macrólidos, incluindo a análise de mutação do rRNA 23S, não estavam rotineiramente disponíveis, embora resistência a macrólídeos e tratamento retardado possam aumentar a gravidade da doença e contribuir para^{refratariedade 12}. A carga quantitativa de MP-DNA ou RNA não foi incluída porque os dados padronizados da carga eram incompletos. Além disso, informações sobre se os pacientes receberam corticosteroides ou antibióticos de segunda linha (por exemplo, fluoroquinolonas) antes de atender aos critérios da RMPP não foram coletadas sistematicamente em nossa coorte retrospectiva; tais tratamentos podem suprimir marcadores inflamatórios e poderiam influenciar as associações entre preditores e desfechos da RMPP. Estudos futuros devem validar prospectivamente o modelo, avaliar seu impacto na tomada de decisões clínicas e explorar sua integração em sistemas eletrônicos de prontuário médico para cálculo automatizado de riscos.

Conclusão

A duração da febre antes da admissão, pico de temperatura corporal, LDH, plugs de escarro ou derrame pleural, consolidação pulmonar e hipoxemia estiveram independentemente associadas à RMPP em crianças com MPP. O nomograma dinâmico baseado na web, construído a partir dessas variáveis, apresentou bom desempenho preditivo e pode auxiliar na estratificação precoce de riscos e na tomada de decisões clínicas. É necessária uma validação externa multicêntrica adicional antes da aplicação mais ampla.

Materiais

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