Artigo de investigação
O presente estudo avaliou de forma abrangente manifestações clínicas, índices laboratoriais e características de imagem em crianças com MPP para identificar fatores de risco independentes para RMPP e estabelecer um nomograma dinâmico online para previsão precoce.
A pneumonia refratária por Mycoplasma pneumoniae (RMPP) em crianças está associada a respostas inflamatórias mais fortes, manejo mais complexo e maior risco de complicações pulmonares. A identificação precoce de crianças de alto risco pode apoiar a adaptação oportuna do tratamento. Este estudo retrospectivo incluiu 500 crianças hospitalizadas com pneumonia por Mycoplasma pneumoniae de novembro de 2022 a novembro de 2023. A coorte foi dividida aleatoriamente em um conjunto de treinamento (n = 375) e um conjunto de validação (n = 125). Análises de regressão logística univariável e multivariável identificaram seis preditores independentes da RMPP: duração da febre antes da admissão, temperatura corporal máxima, nível de lactato desidrogenase, tampões de escarro ou derrame pleural, consolidação pulmonar e hipoxemia. Um nomograma dinâmico baseado na web foi construído usando essas variáveis. O modelo mostrou boa discriminação, com uma área abaixo da curva característica operacional/índice C do receptor de 0,840 (IC 95%, 0,785–0,892) no conjunto de treinamento e 0,831 (IC 95%, 0,743–0,906) no conjunto de validação. As curvas de calibração mostraram boa concordância entre os riscos previstos e observados, e a análise da curva de decisão sugeriu benefício líquido clínico na maioria das probabilidades limiar. Crianças com febre prolongada, temperatura máxima alta, lactato desidrogenase elevada, hipoxemia e evidências de consolidação pulmonar ou implantes de escarro ou derrame pleural devem ser consideradas com risco aumentado de RMPP e podem exigir monitoramento mais rigoroso e ajuste oportuno do tratamento.
Mycoplasma pneumoniae (MP) é um patógeno importante da pneumonia adquirida na comunidade em crianças, especialmente em populações em idade pré-escolare em idade escolar 1. A pneumonia por Mycoplasma pneumoniae (MPP) explica uma proporção considerável da pneumonia pediátrica, e sua incidência aumentou nos últimosanos 2. A maioria das crianças segue um curso favorável após tratamento adequado; No entanto, alguns desenvolvem febre persistente, agravamento dos sintomas respiratórios ou anomalias radiográficas progressivas após pelo menos 7 dias de terapia padrão com macrólidos, um fenômeno potencialmente atribuível à resistência aos macrólidos e/ou tratamento atrasado. Essa condição é geralmente definida como pneumonia refratária por Mycoplasma pneumoniae (RMPP). A RMPP está associada a uma progressão mais rápida, tratamento mais complexo e maior risco de complicações pulmonares e extrapulmonares, tornando a identificação precoce de risco clinicamente importante.
Vários indicadores clínicos, laboratoriais e de imagem têm sido associados à RMPP. Os preditores relatados incluem lactato desidrogenase (LDH), D-dímero, interleucina (IL)-6, IL-10, derrame pleural, obstrução de muco, consolidação pulmonar, febre prolongada, pico de febre, idade avançada e hipoxemia 3,4,5,6,7,8,9 . Essas variáveis refletem diferentes aspectos da atividade da doença, incluindo resposta inflamatória, lesão tecidual, ativação da coagulação, obstrução das vias aéreas e oxigenação comprometida. No entanto, a RMPP geralmente é impulsionada por múltiplos fatores interagindo, e a avaliação de variável única pode fornecer estimativas de risco individualizadas limitadas.
A previsão clínica atual baseia-se principalmente no julgamento do médico, interpretação laboratorial baseada em limiar, avaliação de imagem ou modelos de pontuação estática. O julgamento clínico é flexível, mas subjetivo, enquanto limiares de indicador único são simples, mas podem ignorar o efeito combinado de gravidade clínica, inflamação e progressão radiográfica. Um nomograma integra múltiplos preditores independentes em uma estimativa de probabilidade individualizada e oferece uma avaliação de risco mais intuitiva do que variáveis isoladas. Um nomograma dinâmico baseado na web permite ainda a entrada direta dos dados do paciente e cálculos rápidos à beira do leito, o que pode apoiar o monitoramento precoce e o ajuste do tratamento.
Modelos de previsão continuam sendo ferramentas de apoio à decisão e não podem substituir o julgamento clínico. Seu desempenho depende da qualidade dos dados, definições de variáveis e validação em populações independentes. Estudos existentes baseados em nomogramas para RMPP foramrelatados 6,7; no entanto, ainda são necessárias ferramentas dinâmicas validadas externamente e comparações sistemáticas entre modelos. O nomograma baseado na web desenvolvido neste estudo é destinado ao uso em departamentos pediátricos e em ambientes de emergência, onde tomografia computadorizada torácica, medição de LDH e monitoramento de saturação de oxigênio estão rotineiramente disponíveis. Os profissionais devem interpretar as previsões com cautela quando aplicadas a populações com perfis epidemiológicos marcadamente diferentes, ambientes de saúde com recursos de imagem limitados ou pacientes que recebem corticosteroides ou antibióticos de segunda linha antes da admissão, que podem alterar marcadores inflamatórios.
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Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital Feminino e Infantil de Jinhua (nº 2024KY099). O consentimento informado foi obtido dos responsáveis legais das crianças.
Dados dos pacientes
Este estudo retrospectivo incluiu crianças com pneumonia por Mycoplasma pneumoniae (MPP) hospitalizadas no Hospital Infantil Afiliado ao Hospital Feminino e Infantil de Jinhua de novembro de 2022 a novembro de 2023. A MPP foi diagnosticada com base em sintomas respiratórios, achados de imagem torácica e testes positivos de DNA ou RNA por Mycoplasma pneumoniae . A MPP Geral (GMPP) refere-se a crianças que responderam adequadamente à terapia padrão com macrólidos, enquanto a RMPP foi definida como febre persistente, sintomas agravados ou anomalias progressivas por imagem após pelo menos 7 dias de terapia padrão commacrólidos 10. Os critérios de inclusão foram idade <14 anos, infecção confirmada por Mycoplasma pneumoniae , sintomas respiratórios e achados de imagem compatíveis com pneumonia. Os critérios de exclusão foram infecção mista dentro de 10 dias após o início da doença, leucemia, doença pulmonar crônica, imunodeficiência, terapia imunossupressora anterior, internação durante a fase de recuperação ou registros incompletos. A terapia padrão referia-se à azitromicina 10 mg/kg uma vez ao dia, por via oral ou intravenosa, com dose máxima de 500 mg/dia. Crianças que não atendiam aos critérios RMPP foram classificadas como MPP geral (GMPP). Um total de 500 crianças elegíveis foi dividido aleatoriamente em uma coorte de treinamento (n = 375) e uma coorte de validação (n = 125) usando a versão 4.1.2 do software R (função: sample(), set.seed = 42). A coorte de validação foi reservada exclusivamente para avaliação externa do modelo e não foi utilizada em nenhuma etapa da construção do modelo. Os dados eletrônicos de prontuário médico foram extraídos usando um modelo padronizado de extração desenvolvido a priori. Os campos de dados incluíam demografia, apresentação clínica, valores laboratoriais, achados de imagem e registros de tratamento. Dois pesquisadores treinados extraíram os dados de forma independente, e as discrepâncias foram resolvidas por consenso. Os achados da tomografia torácica foram avaliados por radiologistas cegos para o agrupamento clínico e os resultados laboratoriais. A confiabilidade entre avaliadores para interpretação de imagens em tomografia computadorizada foi avaliada usando a estatística kappa de Cohen para achados binários de imagem (tampões de escarro ou derrame pleural: sim/não; consolidação pulmonar: sim/não). Finalmente, 129 crianças foram classificadas como RMPP e 371 como MPP geral.
Variáveis
Variáveis demográficas, clínicas, laboratoriais e de imagem foram extraídas de prontuários médicos eletrônicos usando um formulário pré-definido. As variáveis clínicas incluíram idade, sexo, duração da febre antes da admissão, pico de temperatura corporal e hipoxemia. A duração da febre foi definida como o intervalo desde o início da febre até a admissão. A temperatura corporal máxima foi a mais alta registrada antes ou dentro de 24 horas após a internação. Hipoxemia foi definida como saturação periférica de oxigênio arterial <92% no ar ambiente ou necessidade de oxigênio suplementar. As variáveis laboratoriais incluíram WBC, HB, PLT, CRP, ALB, ALT, CK-MB, LDH, D-dímero, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, PCT e NE%. Amostras de sangue venoso em jejum foram coletadas dentro de 24 horas após a admissão, e o tempo de amostragem em relação ao início da febre e início do antibiótico foi registrado quando disponível. Mycoplasma pneumoniae Testes de DNA ou RNA foram usados para confirmação etiológica. O teste quantitativo de PCR em tempo real por swab de garganta para DNA ou RNA de Mycoplasma pneumoniae foi positivo. A carga quantitativa de DNA/RNA não foi incluída porque os dados padronizados da carga não estavam disponíveis para todos os pacientes. A tomografia computorizada do tórax realizada dentro de 3 dias antes ou após a internação foi revisada para tampões de escarro, derrame pleural e consolidação pulmonar. "Plugues de escarro ou derrame pleural" foram registrados como positivos quando qualquer um dos achados estava presente. A consolidação pulmonar foi definida como opacidade parênquimatosa segmentar ou lobar na tomografia computadorizada. Um scanner de tomografia computorizada de 256 fatias foi utilizado. As crianças foram colocadas em posição supina, e uma varredura axial do tórax em baixa dose foi realizada com um detector de largura apropriada durante a suspensão respiratória ou enquanto as crianças dormiam. A cobertura da varredura se estendia do ápice do pulmão até a base do pulmão, cobrindo todo o parênquima pulmonar. Os parâmetros de varredura foram definidos da seguinte forma: tensão da válvula 100 kVp, espessura do corte 5 mm, espessura do corte de reconstrução 1,25 mm, matriz 512 × 512, tempo de rotação do pórtico 0,28 s, índice de ruído 12. As imagens foram reconstruídas usando algoritmos ASIR-V e DLIR. Cada grupo continha imagens reconstruídas com pesos ASIR-V de 20%, 50% e 80%, além de imagens DLIR-L, DLIR-M e DLIR-H. Os dados de imagem adquiridos eram importados para a estação de trabalho. Todas as imagens foram revisadas de forma independente, de forma dupla-cega, por dois radiologistas com mais de cinco anos de experiência clínica. Eles avaliaram a presença de sinais pulmonares anormais e resumiram as principais características de imagem. Para casos com interpretações divergentes, um consenso foi alcançado por meio de discussão mútua.
Análise estatística
As análises estatísticas foram realizadas usando a versão 4.1.2 do software R. As variáveis categóricas são apresentadas como n (%) e comparadas usando o teste qui-quadrado ou o teste exato de Fisher. Variáveis contínuas são expressas como média ± desvio padrão ou mediana (intervalo interquartil), de acordo com a distribuição. A normalidade foi avaliada usando o teste de Shapiro-Wilk. Variáveis normalmente distribuídas foram comparadas usando o teste t de amostras independentes, e variáveis distribuídas normalmente usando o teste Mann-Whitney U. Antes da construção do modelo, a comparabilidade de linha de base entre as coortes de treinamento e validação foi confirmada usando testes χ2 ou Mann-Whitney U para todos os preditores candidatos, demonstrando que não há diferenças significativas entre as coortes (todos P > 0,05). Na coorte de treinamento, variáveis com P < 0,05 na regressão logística univariada foram inseridas na regressão logística multivariável. A multicolinearidade foi avaliada usando fatores de inflação de variância (VIFs) calculados com o pacote "carro"; todos os preditores selecionados apresentaram < VIF 5, indicando que não há multicolinearidade substancial. A suposição de linearidade para LDH foi examinada usando transformação logarítmica e splines cúbicos restritos (usando o pacote "rms" com 3 nós colocados nos percentis 10, 50 e 90); a forma linear foi mantida quando o ajuste do modelo não melhorou (teste de razão de verosimilhança: P > 0,05 para o termo spline não linear, suportando a especificação linear). Um nomograma foi construído a partir do modelo multivariável final usando o pacote "rms" (versão 6.3-0; funções: lrm para regressão logística, Predict para previsão de valor e nomograma para representação gráfica). A discriminação foi avaliada usando curvas características de operação do receptor, área sob a curva e índice C com intervalos de confiança de 95% (pacote "pROC"). A calibração foi avaliada usando curvas de calibração com 1.000 reamostras bootstrap. (pacote "RMS": Calibrar função). O corte ótimo de predição foi determinado independentemente dentro de cada coorte usando o índice de Youden via o pacote pROC: 0,222 na coorte de treinamento e 0,247 na coorte de validação. O cutoff derivado do treinamento (0,222) também foi aplicado à coorte de validação para comparação de desempenho entre coortes, consistente com a prática padrão de validação interna. O intervalo de confiança de 95% para a probabilidade prevista, por exemplo, foi calculado usando erros padrão baseados em modelos na escala logit. A análise da curva de decisão foi usada para avaliar o benefício líquido entre probabilidades limiar (pacote "RMDA": funções decision_curve e plot_decision_curve). Um P de dois lados < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. Os scripts R completos, incluindo pré-processamento de dados, construção de modelos, validação e geração de nomogramas, estão disponíveis do autor correspondente mediante solicitação.
Os dados ausentes foram mínimos (todas as variáveis <2% faltando) e foram tratados usando imputação mediana para variáveis contínuas e imputação por modo para variáveis categóricas antes da análise. Todos os preditores categóricos foram codificados como variáveis indicadoras binárias (0/1). Preditores contínuos (duração da febre, temperatura máxima, LDH) foram mantidos em suas unidades clínicas originais sem categorização. Nenhuma seleção de variáveis baseada em triagem univariada foi realizada antes da modelagem multivariável; em vez disso, todos os candidatos clinicamente relevantes identificados na literatura foram considerados, e aqueles com P < 0,05 na análise univariada da coorte de treinamento foram avançados para o modelo multivariável.
Implementação com calculadora web
O nomograma dinâmico baseado na web foi implantado usando o pacote "shiny" (versão 1.7.4) no R. A interface do usuário foi construída com shiny::fluidPage(), shiny::sidebarLayout() e shiny::sliderInput() para variáveis contínuas (duração da febre, temperatura máxima, LDH) e shiny::selectInput() para variáveis binárias (tampões de escarro ou derrame pleural, consolidação pulmonar, hipoxemia). A lógica do servidor invocava a função predict() do modelo lrm ajustado para calcular estimativas individuais de risco, com as probabilidades resultantes renderizadas via renderPlot() e renderText(). A aplicação era hospedada em ShinyApps.io (https://predictrmpp.shinyapps.io/RMPP/).
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Os dados clínicos foram coletados retrospectivamente e tratados de acordo com os requisitos institucionais de confidencialidade.
População estudada
Um total de 500 crianças elegíveis foram incluídas, incluindo 272 meninos e 228 meninas. A coorte de treinamento incluiu 375 crianças, das quais 286 tinham GMPP (MPP geral) e 89 tinham RMPP. A coorte de validação incluiu 125 crianças, das quais 85 tinham GMPP e 40 tinham...
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A RMPP está associada a inflamação sustentada, resposta deficiente à terapia padrão com macrólidos e aumento do risco de complicações pulmonares e extrapulmonares. A identificação precoce de crianças de alto risco é, portanto, importante para a adaptação oportuna do tratamento. Neste estudo, a duração da febre antes da admissão, temperatura corporal máxima, LDH, plugs de escarro ou derrame pleural, consolidação pulmonar e hipoxemia estiveram associadas independentemente à RMPP. Um nomogr...
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Os autores não têm conflitos de interesse relevantes a divulgar sobre o conteúdo desta obra.
Este estudo foi financiado pelo Projeto de Pesquisa em Tecnologia de Bem-Estar Público da Cidade de Jinhua (nº 2024-4-147).
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| Nome | Empresa | Número de catálogo | Comentários |
|---|---|---|---|
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