Previsão de Risco de Eventos Adversos Graves Após Intervenção Coronária Percutânea Utilizando Biomarcadores Inflamatórios

Resumo

Este protocolo visa desenvolver e validar um modelo multidimensional de predição de risco que integre novos biomarcadores inflamatórios para identificar pacientes com síndrome coronariana aguda em alto risco de eventos cardiovasculares adversos graves após intervenção coronária percutânea.

Resumo

Este estudo teve como objetivo construir e validar um modelo de predição de risco para eventos cardiovasculares adversos maiores (ECM) de 1 ano em pacientes com síndrome coronariana aguda (SCA) submetidos a intervenção coronária percutânea (PCI), utilizando novos biomarcadores inflamatórios. Este estudo de coorte retrospectivo de um único centro incluiu 1.337 pacientes com SCA que passaram por PCI entre janeiro de 2021 e dezembro de 2023. Seis novos índices inflamatórios (NLR, MHR, NHR, SII, SIRI, AISI) foram derivados a partir de exames sanguíneos pré-PCI. Após uma divisão aleatória de 7:3 em coortes de treinamento (n = 936) e validação (n = 401), modelos de regressão LASSO e riscos proporcionais de Cox multivariáveis identificaram preditores independentes, e um modelo combinado baseado em biomarcadores foi construído. Idade, diabetes, Classe ≥ II de Killip, LVEF reduzido, doença multivascular, fenômeno sem refluxo, NHR e IRSI foram identificados como preditores independentes. O modelo combinado alcançou um AUC de 0,81 (IC 95%: 0,78–0,84), que permaneceu estável após correção de otimismo via bootstrapping. Esse desempenho foi substancialmente superior ao de qualquer biomarcador individual (UCA máxima: 0,71) e demonstrou melhorias significativas em NRI e IDI (todos P < 0,001). A estratificação de risco demonstrou um gradiente claro na incidência de MACE: 6,3% (baixo risco), 15,1% (risco intermediário) e 25,3% (alto risco), P. < 0,0001, com desempenho preditivo consistente em todos os subgrupos clínicos avaliados. O novo modelo baseado em biomarcadores inflamatórios melhora substancialmente a previsão de risco apenas sobre variáveis clínicas, fornecendo uma estrutura valiosa para estratificação de risco e identificando pacientes com alto risco inflamatório residual que podem necessitar de vigilância clínica mais rigorosa.

Introdução

Embora as técnicas de intervenção coronária percutânea (PCI) e a farmacoterapia perioperatória para pacientes com SCA tenham feito progressos significativos, esses pacientes permanecem em alto risco de eventos cardíacos adversos graves após a^{revascularização 1}. Estudos clínicos mostraram que, mesmo quando os níveis de colesterol lipoproteico de baixa densidade (LDL-C) são reduzidos para a faixa alvo com uma terapia agressiva de redução de lipídios, o estado hiper-inflamatório persistente continua contribuindo para a recorrência trombótica, restenose do stent e redução da função cardíaca. Esse estado fisiopatológico independente dos lipídios é denominado 'risco inflamatório residual' e representa um alvo terapêutico crucial para melhorar os desfechos cardiovasculares a longo^{prazo 2,3}.

Indicadores clínicos tradicionais comumente usados para avaliar inflamação sistêmica, como proteínas C-reativas (PCR), glóbulos brancos (WBC) e outros marcadores rotineiros, apresentam limitações severas. Embora altamente sensível, a PCR é suscetível a confusão por infecções agudas ou danos teciduais inespecíficos, e não reflete as interações complexas entre populações de células imunes distintas. Contagens simples de glóbulos brancos não distinguem neutrófilos, linfócitos e plaquetas durante a inflamação. Para caracterizar melhor a homeostase imuno-inflamatória, novos biomarcadores inflamatórios compostos estão gradualmente mostrando desempenho preditivo prognóstico^{superior 4}. Por exemplo, o índice imuno-inflamatório sistêmico combina neutrófilos, plaquetas e linfócitos para refletir simultaneamente o grau de ativação imunológica inata e o estado protrombótico. O valor pan-imuno-inflamatório adiciona monócitos para melhor representar a interação mieloide-linfoide celular. Além disso, um biomarcador como a razão neutrófilo/amilase combina carga inflamatória e status de estresse nutricional para fins prognósticos. Esses novos indicadores podem compensar o viés causado pelas flutuações da contagem de células individuais por meio de combinações matemáticas e, assim, alcançar uma avaliação mais objetiva do risco biológico^{dos pacientes 5}.

As respostas inflamatórias duram durante todo o curso da síndrome coronariana aguda (SCA). Desde a deposição precoce de lipídios e o recrutamento de células imunes até a degradação tardia da placa fibrosa e eventual ruptura da placa, fatores pró-inflamatórios e células imunológicas consistentemente impulsionam a progressão. Embora procedimentos intervencionistas resolvam obstruções mecânicas macrovasculares, a dilatação do balão e o uso do stent inevitavelmente causam lesão local na parede dos vasos, desencadeando assim uma resposta inflamatória em fase aguda. A reação aguda, em combinação com a inflamação crônica do paciente, gradualmente leva à disfunção endotelial e até induz distúrbio da perfusão microcirculatória. Como esse processo fisiopatológico é mediado por múltiplas vias imunológicas e envolve vários subconjuntos celulares, um único biomarcador geralmente pode refletir apenas uma fração das interações dentro dessa rede^{complexa 6}.

Embora estudos recentes tenham destacado cada vez mais o valor prognóstico de vários perfis de biomarcadores inflamatórios para eventos cardiovasculares em pacientes submetidos a angiografia coronariana e procedimentos ^{intervencionistas 7,8,9}, estudos focados na modelagem combinada abrangente de múltiplos novos índices inflamatórios em pacientes com SCA continuam relativamente escassos. Atualmente, há uma falta de ferramentas abrangentes de avaliação de risco para orientar diretamente a tomada de decisões clínicas. Os sistemas existentes de pontuação de risco são limitados em sua capacidade de integrar cargas inflamatórias dinâmicas, dificultando assim a estratificação precisa e individualizada do risco. Portanto, este estudo teve como objetivo avaliar sistematicamente o impacto prognóstico de múltiplos novos biomarcadores inflamatórios no MACE pós-PCI, utilizando dados clínicos reais de acompanhamento. Ao empregar métodos avançados de triagem estatística, buscamos identificar preditores prognósticos independentes e construir um modelo robusto de predição^{de risco 10}.

Protocolo

O protocolo do estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital Central de Jinan. A exigência de consentimento informado por escrito foi dispensada porque os dados foram anonimizados e usados^{retroativamente 11}. Todos os procedimentos foram conduzidos de acordo com a Declaração de Helsinque.

1. Desenho do estudo e seleção de pacientes

1. Conduza um estudo de coorte retrospectivo em um único centro que inclua pacientes admitidos com síndrome coronariana aguda (SCA) que passam por intervenção coronária percutânea (PCI).
   NOTA: No estudo atual, os pacientes internados entre janeiro de 2021 e dezembro de 2023 foram incluídos.
2. Diagnosticar o ACS, incluindo infarto de miocárdio com elevação do segmento ST (STEMI), infarto do miocárdio sem elevação do segmento ST (NSTEMI) e angina instável, de acordo com as diretrizes clínicas atuais.
3. Obtenha aprovação ética do Comitê de Ética da instituição.
4. Selecionar pacientes para inclusão com base nos seguintes critérios: idade ≥ 18 anos; diagnóstico confirmado de SCA; PCI bem-sucedido durante a hospitalização indexada; disponibilidade de hemograma completo (hemograma) e exames bioquímicos antes da PCI; e disponibilidade de dados clínicos completos de base e acompanhamento.
5. Exclua pacientes que apresentam infecções ativas, distúrbios hematológicos, malignidades, insuficiência hepática ou renal grave, enxerto prévio de bypass coronariano (CABG) ou ausência de dados laboratoriais e de acompanhamento essenciais.
6. Particione aleatoriamente a coorte de análise final em conjuntos de treinamento e validação usando uma proporção 7:3 com amostragem aleatória estratificada baseada na ocorrência de MACE para garantir uma distribuição equilibrada dos eventos de desfecho (Figura 1).
   NOTA: No estudo atual, a coorte de análise final incluiu 1.337 pacientes, compreendendo um conjunto de treinamento (n = 936) e um conjunto de validação (n = 401).

2. Coleta de dados e definição de biomarcadores inflamatórios combinados

1. Extrair e verificar todos os dados clínicos usando dois pesquisadores independentes em relação aos procedimentos padrão do sistema eletrônico de prontuário médico (EMR), sistema de informação laboratorial (LIS) e bancos de dados de imagem.
2. Registre características demográficas e clínicas de base, incluindo idade, sexo, índice de massa corporal (IMC), tabagismo, consumo de álcool e histórico médico (hipertensão, diabetes mellitus, infarto prévio do miocárdio, PCI anterior e AVC).
3. Colete parâmetros perioperatórios, incluindo classificação de ACS, pressão arterial sistólica, frequência cardíaca, classe de Killip, fração de ejeção ventricular esquerda (LVEF), vaso culpado, número de ramos envolvidos, grau de fluxo de trombolise em infarto do miocárdio (TIMI) e status do stent.
4. Colete amostras de sangue venoso após um jejum noturno (≥ 8 horas) imediatamente após a internação.
5. Analise todos os parâmetros laboratoriais dentro da janela de 24 horas anterior ao procedimento PCI. Registre o seguinte: contagem de glóbulos brancos, contagem de neutrófilos (N), contagem de linfócitos (L), contagem de monócitos (M), contagem de plaquetas (P), hemoglobina, albumina, creatinina, proteína C reativa de alta sensibilidade (hs-CRP), colesterol lipoproteico de alta densidade (HDL-C), colesterol lipoproteico de baixa densidade (LDL-C), troponina cardíaca e peptídeo natriurético pro-B do tipo N-terminal (NT-proBNP⁾¹².
6. Calcule os novos biomarcadores inflamatórios usando as seguintes fórmulas padronizadas, garantindo que todas as contagens de células sanguíneas estejam normalizadas para a mesma unidade padrão antes do cálculo:
   1. Razão neutrófilo-linfócitos (NLR) = N / L
   2. Razão monocito-HDL-C (MHR) = M / HDL-C
   3. Razão neutrófilo/HDL-C (NHR) = N / HDL-C
   4. Índice de inflamação imunológica sistêmica (SII) = (P × N) / L
   5. Índice de resposta inflamatória sistêmica (SIRI) = (N × M) / L
   6. Índice agregado de inflamação sistêmica (AISI) = (N × P × M) / L

3. Definição de resultado e estratégia de acompanhamento

1. Defina o desfecho primário como a primeira ocorrência de um evento cardiovascular adverso grave (ECM) dentro de 1 ano após a PCI.
2. Classifique a MACE como a ocorrência de qualquer uma das seguintes opções: morte cardíaca, infarto do miocárdio não fatal, revascularização causada por isquemia, vasos-alvo ou lesões, re-hospitalização devido a insuficiência cardíaca ou re-hospitalização por angina de peito instável associada a isquemia do miocárdio confirmada. Defina mortalidade por todas as causas como um desfecho secundário.
3. Realize acompanhamento do paciente por meio de registros ambulatoriais da clínica, dados de re-hospitalização e entrevistas por telefone.
4. Iniciar o acompanhamento imediatamente após a PCI e encerrar aos 12 meses pós-operatório ou na primeira ocorrência de um evento final.
5. Avalie eventos desfechos contestados de forma independente por dois especialistas cardiovasculares. Envolva um terceiro médico sênior para revisar e decidir quaisquer desacordos persistentes.
6. Tratar pacientes perdidos no acompanhamento como observações censuradas pela direita, censurando sua duração de acompanhamento na data do último status conhecido livre de eventos.

4. Análise estatística

1. Realize todas as análises estatísticas usando o software R (versão R 4.3.1) e o software SPSS (versão SPSS 26.0). Defina o nível de significância em um valor-p de dois lados < 0.05.
2. Teste variáveis contínuas para normalidade. Expresse os dados normalmente distribuídos como média e maismn; desvio padrão e comparação usando o teste t de amostras independentes. Expresse dados não distribuídos normalmente como mediana (intervalo interquartil, IQR) e compare usando o teste Mann-Whitney U.
3. Apresente dados categóricos como frequências e percentuais. Compare grupos usando o teste do qui-quadrado ou o teste exato de Fisher.
4. Lidar com dados ausentes realizando uma análise completa do caso, já que pacientes com parâmetros-chave ausentes foram excluídos durante a triagem, e a proporção restante de ausência foi < 1,5% (presumivelmente ausente de forma aleatória, MCAR).
5. Realize toda a seleção de variáveis e o treinamento do modelo exclusivamente dentro da coorte de treinamento (n = 936) para evitar vazamento de dados. Garantir que a coorte de validação (n = 401) permaneça completamente isolada para avaliação de desempenho imparcial.
6. Realize diagnósticos de colinearidade antes da modelagem, calculando o Fator de Inflação da Variância (VIF) e as matrizes de correlação Pearson para avaliar a sobreposição celular entre índices inflamatórios.
7. Selecionar os preditores candidatos usando regressão de hazards proporcionais de Cox univariada.
8. Aplicar a regressão do Operador de Menor Retração Absoluta e Seleção (LASSO) com validação cruzada 10 vezes para selecionar características e mitigar o sobreajuste.
9. Construa o modelo final de regressão de Cox multivariável usando variáveis com coeficientes LASSO diferentes de zero para identificar preditores independentes e calcular a pontuação de risco combinada.
10. Estratifice os pacientes em níveis de risco distintos com base nos escores calculados do modelo. Compare a incidência acumulada de MACE entre camadas usando a análise de Kaplan-Meier e o teste log-rank.
11. Avalie a discriminação do modelo usando a análise do índice de concordância (C-index) de Harrell e da curva de características operacionais dependentes do tempo (ROC) em um horizonte de predição de 1 ano.
12. Avalie a calibração do modelo por meio de curvas de calibração e a utilidade clínica via Análise de Curvas de Decisão (DCA).
13. Realize validação interna utilizando bootstrap com 1.000 reamostras para calcular o índice C corrigido pelo otimismo e verificar a estabilidade do modelo.

Resultados

Características básicas

Um total de 1.337 pacientes com ACS submetidos a PCI foram incluídos neste estudo; 208 pacientes apresentaram um MACE durante o acompanhamento, e 1.129 não. Comparados ao grupo sem MACE, os pacientes do grupo MACE eram mais velhos e apresentaram maior prevalência de comorbibilidades, incluindo hipertensão, diabetes, infarto do miocárdio (IM) prévio, PCI prévia e AVC. O grupo MACE também apresentou uma classe de Killip mais alta, fração de ejeção ventric...

Discussão

Este estudo desenvolveu e validou internamente com sucesso um modelo de predição de risco incorporando novos biomarcadores inflamatórios compostos para eventos cardiovasculares adversos graves (ECE) em pacientes com síndrome coronariana aguda (SCA) submetidos à intervenção coronária percutânea (ICP⁾¹³. O modelo combinado demonstrou um índice robusto de discriminação (AUC = 0,81), superando significativamente o valor preditivo máximo de qualquer biomarcador inflama...

Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo

Nome	Empresa	Número de catálogo	Comentários
Registros de angiografia coronária	Hospital Central de Jinan	Banco de dados do laboratório de cateterismo	Coleta de variáveis de procedimentos relacionados a PCI
Sistema de ecocardiografia	Hospital Central de Jinan	Sistema de imagem hospitalar	Avaliação de LVEF e estrutura/função cardíaca
Sistema de registro médico eletrônico	Hospital Central de Jinan	Sistema de banco de dados hospitalar	Coleta de dados demográficos, clínicos e de acompanhamento
Sistema de informação laboratorial	Hospital Central de Jinan	Banco de dados LIS	Recuperação de resultados de exames de sangue de rotina e bioquímicos
Software R	Fundação R para Computação Estatística	Versão 4.3.0	Análise estatística e construção de modelo
Software SPSS	IBM Corp.	Versão 27.0	Processamento de dados e análise estatística