Este estudo avalia a imagem por Transferência de Prótons de Amida (APT) combinada com ressonância magnética convencional (RM) para diferenciar meningiomas de gliomas de baixo e alto grau e avaliar características de imagem relacionadas à infiltração tumoral, demonstrando seu potencial para melhorar a classificação pré-operatória e fornecer informações baseadas em imagens que podem orientar o planejamento cirúrgico.
Artigo de investigação
Imagem por transferência de prótons de amida para diferenciar gliomas e meningiomas e avaliar a infiltração tumoral
Neste artigo
Resumo
Resumo
Diferenciar gliomas de meningiomas e avaliar características de imagem relacionadas à infiltração de glioma continuam sendo desafiadoras com a ressonância magnética convencional (RM). A imagem de transferência de prótons amida (APT), uma técnica de transferência de saturação por troca química, pode detectar mudanças no conteúdo de proteínas e no pH do tecido, oferecendo potenciais insights funcionais sobre tumores cerebrais. Este estudo retrospectivo avaliou imagens de TPA combinadas com ressonância magnética convencional em 105 pacientes com tumores cerebrais confirmados patologicamente (55 meningiomas, 20 gliomas de baixo grau [LGGs] e 30 gliomas de alto grau [HGGs]). A intensidade média do sinal derivada da APT (média da APT) e as razões entre a área anormal da APT e a área hiperintensa T2 (RAPT/T2) e a área de contraste (RAPT/E) foram medidas e comparadas entre os grupos. A média de APTs foi significativamente maior em HGGs (mediana 4,60%) do que em LGGs (2,95%) e meningiomas (2,70%, P < 0,001). RAPT/T2 e RAPT/E também apresentaram níveis marcavelmente elevados nos HGGs. Para distinguir HGGs de meníngiomas, a APTmean alcançou excelente desempenho diagnóstico (área sob a curva [AUC] = 0,969), em comparação com RAPT/E (0,836) e RAPT/T2 (0,800). Para diferenciar LGGs de meningiomas, RAPT/E (AUC = 0,781) e RAPT/T2 (AUC = 0,734) apresentaram bom desempenho, enquantoa média da APT não diferia significativamente. Para a classificação de glioma (HGG vs. LGG), a APTmean apresentou um AUC de 0,916, superior ao grau de aumento de contraste (0,823). Esses achados indicam que a imagem por TPA distingue efetivamente meningiomas de gliomas de diferentes graus e fornece informações valiosas baseadas em imagens para inferir a extensão da infiltração tumoral. A combinação das razões de extensão APTmedia e espacial oferece uma ferramenta prática de imagem para melhorar o diagnóstico pré-operatório e apoiar o planejamento cirúrgico, especialmente em casos atípicos desafiadores.
Introdução
Tumores intracranianos estão entre os distúrbios mais comuns do sistema nervoso. Sua incidência está aumentando globalmente, representando uma séria ameaça à saúdehumana 1. Com base na origem histopatológica, os tumores intracranianos podem ser classificados em duas grandes categorias: primários e secundários (metastáticos). Entre os tumores intracranianos primários, meningioma e glioma representam os dois tipos mais prevalentes, com origens e comportamentos biológicos distintos2. O glioma, originário de células gliais, é o tumor maligno intracraniano mais comum, caracterizado por crescimento infiltrativo, bordas mal definidas, alta tendência a recidiva e prognósticoruim 3,4. A Organização Mundial da Saúde (OMS) classifica os gliomas em graus I a IV com base em sua malignidade. Entre eles, gliomas de alto grau (HGGs, graus III a IV da OMS) são altamente invasivos e associados a um período de sobrevivênciacurto do paciente 5,6. Em contraste, o meningioma se origina de células da capa aracnoide. A grande maioria é benigna (grau I da OMS), cresce lentamente e possui limites claros com uma demarcação distinta em relação ao tecido cerebral ao redor. Após a resseção cirúrgica completa, os pacientes geralmente apresentam um prognósticofavorável 7,8. Portanto, a diferenciação precisa por imagem pré-operatória entre esses dois tipos de tumores, juntamente com a avaliação das características de imagem relacionadas à extensão da infiltração de glioma, tem importância clínica crítica. É essencial para formular planos cirúrgicos individualizados, determinar margens seguras para ressecação e, por fim, melhorar os resultados dos pacientes.
Atualmente, a ressonância magnética (RM) tornou-se uma modalidade amplamente utilizada para diagnóstico pré-operatório e avaliação de tumores intracranianos devido à sua superior resolução de tecidos moles, capacidades de imagem multiparâmetro e vantagem de não serionizante 9,10. Sequências convencionais de ressonância magnética, como imagens ponderadas em T1 (T1WI), imagens ponderadas em T2 (T2WI), recuperação por inversão atenuada por fluido (FLAIR) e imagem ponderada por T1 com contraste (CE-T1WI), podem revelar claramente a localização, tamanho, morfologia, estrutura interna do tumor e sua relação com tecidosadjacentes 11,12. Meningiomas típicos aparecem na ressonância magnética como massas extraaxiais bem definidas, exibindo sinais iso- ou levemente hipointensos no T1WI, sinais iso- ou levemente hiperintensos no T2WI, com realce significativo e homogêneo após o contraste, frequentemente acompanhado por um "sinal da cauda dural"13. Em contraste, gliomas de alto grau (HGGs) tipicamente se apresentam como massas de formato irregular e pouco definidas. Frequentemente estão cercados por edema peritumoral extenso visível nas sequências T2WI/FLAIR e apresentam realce heterogêneo em forma de anel ou guirlanda após a administração comcontraste 14,15.
No entanto, a ressonância magnética convencional ainda enfrenta inúmeros desafios na prática clínica. Quanto ao diagnóstico diferencial, alguns casos apresentam características atípicas. Por exemplo, certos HGGs podem apresentar uma "pseudocápsula" relativamente bem definida e homogênea, tornando-os difíceis de distinguir dos meníngiomas. Por outro lado, alguns meningiomas celulares atípicos ou anaplásicos de alto grau (graus II-III da OMS), devido aos seus padrões invasivos de crescimento, também podem imitar radiologicamente os gliomas16. Além disso, a ressonância magnética convencional tem capacidade limitada para avaliar com precisão a extensão presumida da infiltração de glioma. A região hiperintensa observada nas sequências T2WI/FLAIR foi patologicamente confirmada como uma mistura de infiltração celular tumoral, edema vasogênico e gliose reativa. A ressonância magnética convencional não consegue distinguir efetivamente essescomponentes 17. Da mesma forma, a região de realce visualizada no CE-T1WI representa principalmente o núcleo tumoral com barreira hematoencefálica rompida. Um número significativo de células tumorais proliferativas já se infiltrou além dessa região de reforço, entrando e às vezes além da área hiperintensa peritumoral de T2 dentro do parênquima cerebralde aparência normal 18,19. Essa desconexão entre os limites radiológico e patológico é um dos principais fatores que contribuem para a alta taxa de recorrência pós-cirúrgica dos gliomas. Consequentemente, há uma necessidade clínica urgente por novas ferramentas de imagem molecular que possam refletir de forma mais direta e sensível a celularidade tumoral e a atividade metabólica.
A imagem por Transferência de Prótons de Amida (APT) é uma técnica emergente de ressonância magnética molecular. Ele opera com base no mecanismo de Transferência de Saturação de Troca Química (CEST) 20,21. Ao saturar seletivamente os prótons amida (-NH) na espinha dorsal das proteínas e peptídeos móveis dentro dos tecidos e transferir essa magnetização para as moléculas de água ao redor, detecta indiretamente mudanças no conteúdo de proteínas do tecido e no pHintracelular/extracelular 22,23. No microambiente tumoral, células malignas tipicamente exibem intensa atividade proliferativa, levando a um aumento significativo no anabolismoproteico 24. Simultaneamente, a glicólise aumentada (efeito Warburg) nos tecidos tumorais frequentemente resulta na acidificação do microambienteextracelular 25. Essas alterações fisiopatológicas geralmente fazem com que os sinais de APT pareçam caracteristicamente hiperintensos em malignidades de alto grau. Além disso, a APT demonstrou valor potencial na diferenciação entre recidiva de glioma e necrose por radiação, oferecendo informações complementares às técnicas convencionais de ressonância magnética e outras técnicas de imagemfuncional 26. Isso ocorre porque o tecido tumoral recorrente, caracterizado por alta densidade celular e metabolismo ativo, apresenta sinais altos de APT. Em contraste, a necrose por radiação, composta principalmente por detritos celulares e reação inflamatória, apresenta sinais baixos de APT. Esses achados foram corroborados por estudos clínicos que demonstraram a superioridade da TPA sobre a ressonância magnética convencional na distinção de recorrência tumoral de alterações relacionadas aotratamento 27.
No entanto, as pesquisas atuais focam predominantemente na graduação ou diferenciação do glioma em relação a outras patologias intracranianas, como metástases oulinfoma 28,29,30. Estudos sistemáticos que investigam especificamente a utilidade da imagem de TAA para distinguir meningiomas de gliomas de diferentes graus, especialmente aqueles que abrangem tanto gliomas de baixo quanto de alto grau, permanecem relativamente limitados. Além disso, se a área da anormalidade do sinal de APT pode servir como um substituto de imagem que melhor correlaciona com a extensão da infiltração celular em gliomas, especialmente gliomas de alto grau (HGGs), merece uma investigação mais aprofundada.
Clinicamente, a imagem de imagem por TPA pode ser valiosa para diferenciação pré-operatória de HGGs em relação a meníngiomas e para avaliar características de imagem relacionadas à infiltração de glioma, especialmente quando a ressonância magnética convencional é ambígua. No entanto, a implementação rotineira enfrenta desafios práticos: o tempo prolongado de aquisição aumenta o risco de movimento; a quantificação de sinais é sensível a inhomogeneidades de campo e algoritmos de pós-processamento, exigindo protocolos padronizados; e as métricas de APT devem complementar, não substituir, a ressonância magnética convencional devido à possível sobreposição em alguns LGGs e meningiomas benignos. Para adoção, recomendamos começar com casos desafiadores e integrar gradualmente à prática rotineira assim que a expertise local e a garantia de qualidade estiverem estabelecidas. Em última análise, a imagem APT oferece informações biológicas únicas, mas é melhor usada de forma criteriosa dentro de um quadro de ressonância magnética multiparamétrica.
Trabalhos anteriores de Zhang et al.31 exploraram preliminarmente a utilidade da imagem por APT na distinção entre meningiomas e gliomas, propondo as razões RAPT/T2 e RAPT/E como potenciais marcadores de infiltração tumoral. No entanto, esse estudo foi limitado por um tamanho de amostra relativamente pequeno (50 pacientes) e não avaliou sistematicamente o desempenho diagnóstico dos parâmetros da APT em comparação com as características convencionais da ressonância magnética em todas as distinções par a par clinicamente relevantes, utilizando análises abrangentes de curvas de características operacionais do receptor (ROC). Além disso, as implicações clínicas das anormalidades da extensão espacial definidas pela APT para o planejamento cirúrgico e radioterapêutico não foram discutidas de forma aprofundada. Com base nessa lógica, este estudo visa analisar retrospectivamente dados de APT e ressonância magnética convencional de pacientes com meníngiomas e gliomas patologicamente confirmados de diferentes graus. Comparamos sistematicamente os parâmetros da APT entre esses dois tipos de tumores para avaliar a eficácia diagnóstica da imagem de APT para a diferenciação pré-operatória de meníngiomas em relação a gliomas. Simultaneamente, ao comparar a extensão espacial da região de anormalidade da APT com a das áreas de hiperintensidade do T2WI e do realce CE-T1WI, este estudo explora preliminarmente o valor potencial de aplicação da imagem da APT como ferramenta radiológica para inferir o limite de crescimento infiltrativo dos tumores. O objetivo é fornecer aos profissionais informações derivadas de imagens que possam fortalecer a base para o planejamento cirúrgico, embora tais inferências aguardem validação patológica.
Protocolo
Esse protocolo de estudo seguiu os princípios éticos estabelecidos na Declaração de Helsinque e foi aprovado pelo conselho de revisão ética do Hospital Popular Songgang do Distrito de Shenzhen Bao'an (Número de aprovação: IRB-YJ-2025-045). Dado seu desenho retrospectivo, o estudo envolveu apenas a análise de dados clínicos e de imagem arquivados. Todas as informações identificáveis pelo paciente foram estritamente anonimizadas.
Desenho de pesquisa e assuntos
Este estudo é uma análise diagnóstica retrospectiva. Coletamos retrospectivamente dados clínicos e de imagem de pacientes com tumores cerebrais internados nos Departamentos de Oncologia Neurocirúrgica do Hospital Popular Songgang, Distrito de Bao'an, Shenzhen, e do Hospital Popular Segundo de Shenzhen entre janeiro de 2024 e junho de 2025. Todos os pacientes tiveram diagnósticos patologicamente confirmados após a cirurgia. Um total de 105 pacientes foi finalmente incluído, todos submetidos a exames de ressonância magnética convencional e exames de imagem APT antes da operação. De acordo com a Classificação de Tumores do Sistema Nervoso Central daOMS de 2021, 32, os pacientes foram divididos em três grupos: Grupo do Meníngio: 55 casos, patologicamente confirmados como graus I-II da OMS. Grupo de Glioma de Baixo Grau (LGG): 20 casos, patologicamente confirmados como graus I-II pela OMS. Grupo HGG: 30 casos, patologicamente confirmados como graus III a IV da OMS. Todos os pacientes passaram por exames de ressonância magnética convencionais e exames de imagem APT antes da cirurgia. O fluxograma detalhado do estudo é apresentado na Figura 1.
Critérios de inclusão e exclusão
Os critérios de inclusão foram: (1) pacientes submetidos a resseção cirúrgica inicial com diagnóstico histopatológico definitivo de meningioma (classificações I-II da OMS), LGGs (classificações I-II da OMS) ou HGGs (graus III-IV da OMS); (2) conclusão da ressonância magnética da cabeça sem contraste, exame com contraste ponderado T1 e imagens APT dentro de uma semana antes da cirurgia; (3) disponibilidade de dados completos de imagem com boa qualidade de imagem, livres de artefatos significativos, adequados para avaliação e medições diagnósticas; (4) disponibilidade de dados clínicos completos e registros de acompanhamento.
Critérios de exclusão foram (1) pacientes que haviam recebido qualquer terapia antitumoral (por exemplo, radioterapia, quimioterapia, terapia direcionada ou imunoterapia) antes da cirurgia; (2) pacientes com tumores cerebrais recorrentes ou presença de outras lesões intracranianas que ocupam o espaço; (3) pacientes com contraindicações para exame de ressonância magnética; (4) imagens com artefatos de movimento severos ou artefatos de suscetibilidade que afetariam análises subsequentes de dados; (5) diagnóstico patológico de tipos tumorais do sistema nervoso central diferentes dos especificados acima.
Cálculo do tamanho da amostra
Este estudo foi uma análise diagnóstica retrospectiva, e o tamanho da amostra foi determinado principalmente por todos os casos disponíveis que atendiam aos critérios de inclusão durante o período do estudo. Para avaliar se o tamanho atual da amostra era suficiente para detectar diferenças estatisticamente significativas nos parâmetros de APT entre grupos, consultamos diferenças nos valores do sinal de APT entre gliomas e meningiomas de diferentes graus relatados na literaturaanterior 33. Definindo α = 0,05 e uma potência estatística de 0,80, e usando uma fórmula de comparação com média de duas amostras para estimação, determinamos que era necessário um mínimo de 15 amostras por grupo. Com base na inclusão final de 105 pacientes (55 meningiomas, 20 LGGs, 30 HGGs), uma análise pós-hoc de potência mostrou que a capacidade de detectar diferenças na média da APT entre os três grupos excedeu 0,95 com o tamanho atual da amostra. Isso indica que o tamanho da amostra do estudo foi adequado para apoiar a inferência estatística.
Aquisição de imagem e pós-processamento
Protocolo de escaneamento para ressonância magnética:
Todos os pacientes foram escaneados usando um scanner de ressonância magnética (RM) com uma bobina padrão de 8 canais de cabeça 34. As sequências e parâmetros de varredura foram os seguintes:
Sequências convencionais: Imagem axial ponderada em T1 (T1WI) foi realizada usando uma sequência tridimensional de gradiente-eco (3D T1-SPGR, tempo de repetição/tempo de eco [TR/TE] = 8,5/3,4 ms, ângulo de inversão = 12°, espessura do corte = 1,2 mm, folga entre fatias = 0 mm, campo de visão [FOV] = 24 cm × 24 cm, matriz = 256 × 256). A imagem axial ponderada em T2 (T2WI) foi adquirida com uma sequência rápida de eco de spin (TR/TE = 4.500/102 ms, espessura do corte = 5 mm, folga entre fatias = 1,5 mm, FOV = 24 cm × 24 cm, matriz = 384 × 224). Imagens de recuperação por inversão atenuada por fluido (FLAIR) foram obtidas com tempo de repetição/tempo de eco/tempo de inversão (TR/TE/TI) = 9.000/120/2.250 ms.
Varredura com contraste aprimorado: Após a injeção intravenosa de gadopentetato dimegralumina em dose padrão de 0,1 mmol/kg de peso corporal e vazão de 2 mL/s, seguida por um flush de 20 mL com soro salino, imagens de T1WI com contraste axial, sagital e coronal aprimoradas com contraste foram obtidas usando os mesmos parâmetros da sequência T1-SPGR 3D pré-contraste.
Sequência de imagem APT: A imagem APT foi realizada usando uma sequência bidimensional de pulsos de eco-gradiente com os seguintes parâmetros: TR/TE = 3.000/3,5 ms, espessura do corte = 5 mm, FOV = 24 cm × 24 cm, matriz = 128 × 128, número de excitações = 2 e tempo total de aquisição de 4 min e 32 s. Um pulso de saturação de onda contínua com duração de 2 s e potência (B₁) de 2 μT foi aplicado em deslocamentos de frequência variando de −6 a +6 partes por milhão (ppm) (em passos de 0,5 ppm), incluindo a frequência de ressonância da água a 0 ppm. Sob o campo magnético principal (B₀), o pulso de saturação foi aplicado especificamente na frequência de ressonância downfield de +3,5 ppm em relação à ressonância do próton da água (0 ppm), correspondendo à taxa de troca química do próton amida. Antes da aquisição do APT, a inhomogeneidade B₀ foi corrigida usando uma abordagem de referência por deslocamento de saturação da água (WASSR) com parâmetros de saturação idênticos ao varredura principal do APT, mas com uma amplitude reduzida de B₁ de 0,5 μT. Após a varredura, imagens ponderadas por APT e mapas de assimetria da razão de transferência de magnetização (MTRasym) a 3,5 ppm foram automaticamente gerados pelo software embutido do scanner, calculando a assimetria da razão de transferência de magnetização: MTRasym(3,5 ppm)=[S(−3,5 ppm) − S(+3,5 ppm)] / S(0 ppm), onde S(Δω) representa a intensidade do sinal com o pulso de saturação aplicado no desfasamento de frequência indicado Δω em relação à ressonância da água. O valor positivo de MTRasym em 3,5 ppm reflete principalmente o efeito de transferência de prótons amida, já que a transferência de magnetização (MT) e os efeitos de Overhauser nucleares são aproximadamente simétricos em relação à ressonância da água e, portanto, são cancelados pelo cálculo de assimetria.
Análise de imagem:
Todos os dados de imagem foram analisados de forma independente por dois neurorradiologistas com mais de 5 anos de experiência usando uma estação de trabalho de software para visualização de imagens. A delimitação por Região de Interesse (ROI) foi realizada de acordo com os seguintes procedimentos padronizados:
Região sólida do tumor: Nas imagens T1WI com contraste aprimorado, um ROI foi desenhado manualmente ao longo da margem de realce do tumor, evitando cuidadosamente áreas de edema necrótico, cístico e peritumoral. O ROI foi desenhado para abranger todo o componente de realce sólido na fatia com o diâmetro máximo do tumor.
Região hiperintensa T2: Nas imagens T2WI, um ROI foi desenhado manualmente para abranger toda a área hiperintensa, incluindo tanto o tumor quanto o edema peritumoral ao redor. O limite foi definido como a margem visível na qual a hiperintensidade encontra o parênquima cerebral de aparência normal.
Região anormal do sinal APT: Nos mapas MTRasym ponderados em APT, usando a substância branca contralateral de aparência normal como referência, um ROI foi desenhado manualmente para incluir todas as áreas com intensidade do sinal maior que a média do tecido normal de referência mais 2 desvios padrão. Essa abordagem baseada em limiar foi aplicada à mesma fatia do diâmetro máximo do tumor. O ROI de referência contralateral foi colocado no centro semioval, em um local espelhado do tumor, com área de aproximadamente 100mm2.
Para consistência, cada ROI foi medido três vezes em fatias consecutivas centradas no diâmetro máximo do tumor, e o valor médio foi registrado para análise. Todas as delimitações de ROI foram realizadas de forma independente pelos dois revisores, e quaisquer discrepâncias foram resolvidas por consenso. A concordância entre observadores foi avaliada usando o coeficiente de correlação intraclasse (ICC), com um ICC > 0,80 indicando excelente concordância.
Os seguintes parâmetros foram medidos e calculados:
Intensidade média do sinal APT (média APT): O valor médio de MTRasym a 3,5 ppm dentro do ROI da região sólida do tumor.
Cálculo da razão regional:
RAPT/T2: A razão entre a área da região do sinal anormal do APT e a área da região hiperintensa do T2WI (RAPT / RT2).
RAPT/E: A razão entre a área da região do sinal anormal do APT e a área da região de realçamento de contraste do T1WI (RAPT / RE).
Medidas de desfecho clínico
As principais medidas de avaliação deste estudo foram parâmetros de imagem e sua eficácia diagnóstica, em vez de resultados clínicos terapêuticos. Desfechos Primários de Imagem: Valoresmédios de APT para cada grupo (meningioma, LGGs, HGG) e as razões RAPT/T2 e RAPT/E para os grupos LGG e HGG.
Análise estatística
Variáveis contínuas foram testadas quanto à normalidade usando o teste de Shapiro-Wilk. Os dados normalmente distribuídos são apresentados como média ± desvio padrão (DS) e comparados com análise unidirecional da variância (ANOVA) (Bonferroni post-hoc). Dados não normais e dados ordinais são apresentados como M (Q₁, Q₃) e comparados usando o teste H de Kruskal-Wallis (teste de Dunn com correção de Bonferroni). Os dados categóricos são apresentados como n (%) e comparados usando o qui-quadrado ou teste exato de Fisher. Curvas ROC foram traçadas para avaliar o desempenho diagnóstico. Todos os testes foram de dois lados; P < 0,05 foi considerado significativo.
Resultados
Características básicas e clínicas
Diferenças significativas foram observadas entre os três grupos de pacientes em termos de idade, escore de Status de Desempenho de Karnofsky (KPS), sintomas iniciais de apresentação e grau da OMS (P < 0,001). Os pacientes do grupo HGG eram mais velhos, apresentavam escores de KPS mais baixos e apresentavam com mais frequência déficits neurológicos focais como sintoma inicial. Em contraste, pacientes do grupo LGG apresentaram predominantemente convulsões como sintoma inicial. Não foram encontradas diferenças significativas entre os três grupos quanto ao gênero, Índice de Massa Corporal (IMC) ou localização do tumor (frontal, temporal, parietal, lobos occipitais) (P > 0,05) (Tabela 1).
Extensão tumoral da ressonância magnética e parâmetros relacionados à APT
A Tabela 2 apresenta os resultados comparativos da extensão tumoral da ressonância magnética convencional e dos parâmetros relacionados à APT entre os três grupos de pacientes. O grau de aumento de contraste mostrou diferenças significativas entre os grupos (P < 0,001), com o grupo do meningioma apresentando o maior grau de aprimoramento e o grupo LGG o menor. Não foram observadas diferenças estatisticamente significativas entre os três grupos em relação às áreas de hiperintensidade T2 (RT2), região de contraste (ER) ou região anormal do sinal APT (RAPT) (P > 0,05), sugerindo volumes tumorais definidos por imagem comparáveis entre os grupos.
No entanto, parâmetros relacionados à APT demonstraram diferenças significativas entre grupos (P < 0,001). A intensidade média do sinal de APT (média de APT) foi mais alta no grupo HGG (mediana 4,60%), superando significativamente tanto o grupo LGG (2,95%) quanto o grupo do meningioma (2,70%). Além disso, as razões da área anormal da APT para a área hiperintensa T2 (RAPT/T2) e para a área de contraste (RAPT/E) também foram significativamente maiores no grupo HGG em comparação com os outros dois grupos.
Comparações par a par de parâmetros relacionados à APT entre meníngiomas, LGGs e HGGs
A Tabela 3 apresenta comparações por pares adicionais dos parâmetros relacionados à APT entre os três grupos. Os resultados são os seguintes: Grupo Meningioma vs. Grupo LGG: Diferenças significativas foram observadas no grau de realce, RAPT/T2 e RAPT/E (P < 0,001), enquanto nenhuma diferença estatisticamente significativa foi encontrada na média de APT (P = 0,241). Grupo Meningioma vs. Grupo HGG: Diferenças significativas foram observadas em APTmedia, RAPT/T2 e RAPT/E (P < 0,001), enquanto o grau de aprimoramento não mostrou diferença significativa (P = 0,160). Grupo LGG vs. Grupo HGG: Diferenças significativas foram observadas no grau de aumento e na média APTmedia (P<0,001), enquanto RAPT/T2 e RAPT/E não apresentaram diferença estatisticamente significativa (P > 0,05). Esses achados indicam que a APTmean é valiosa para distinguir HGGs de meningiomas e para diferenciar graus de glioma. Por outro lado, RAPT/T2 e RAPT/E demonstram maior valor discriminatório na distinção entre LGGs e meningiomas.
Parâmetros relacionados à APT para diferenciar meningiomas e LGGs
Os resultados do teste de Dunn indicaram diferenças estatisticamente significativas entre LGGs e meningiomas no grau de aumento (P < 0,001), RAPT/T2 (P < 0,001) e valores RAPT/E (P < 0,001). No entanto, a diferença na média APTs não foi significativa (P > 0,05). Portanto, o grau de realço, RAPT/T2 e RAPT/E, pode ajudar a diferenciar entre LGGs e meningiomas. O grau de aumento foi significativamente mais forte nos meningiomas do que nos LGGs, e as mudanças observadas nas imagens de APT devido aos LGGs foram mais pronunciadas do que as causadas por meningiomas. No entanto, como osvalores médios de APT para LGGs eram próximos dos dos meníngiomas, esse parâmetro não é adequado para diagnóstico diferencial nesse contexto.
A análise da curva ROC revelou que, ao diferenciar meningiomas de LGGs, o grau de realço, a razão RAPT/E e a razão RAPT/T2 apresentaram valor diagnóstico significativo (todos P < 0,001). O grau de realce resultou na maior área sob a curva (AUC) de 0,926 (intervalo de confiança [IC]: 0,842–0,974), demonstrando excelente desempenho diagnóstico. Os AUCs para RAPT/E e RAPT/T2 foram, respectivamente, 0,781 (IC 95%: 0,670–0,868) e 0,734 (IC 95%: 0,619–0,829), indicando seu bom desempenho diagnóstico na distinção desses dois tipos tumorais. É importante notar que a APTmean não mostrou diferença significativa entre os dois grupos (P > 0,05) e, portanto, não é aplicável para diferenciar meningiomas de LGGs. Esses achados são resumidos na Tabela 4 e na Figura 2.
Parâmetros relacionados à APT para diferenciar meningiomas e HGGs
Os resultados dos testes de Dunn indicaram diferenças estatisticamente significativas entre HGGs e meningiomas nos valores de APTmean (P < 0,001), RAPT/E (P < 0,001) e RAPT/T2 (P < 0,001). No entanto, o grau de aprimoramento não mostrou significância estatística (P > 0,05). Isso sugere que APTmean, RAPT/E e RAPT/T2 podem ajudar a diferenciar HGGs de meningiomas. Amédia de APT dos HGGs foi significativamente maior do que a dos meningiomas, e a extensão da anormalidade nas imagens de APT associadas aos HGGs foi mais pronunciada do que observada nos meníngiomas. Como o grau de realce tanto para meníngiomas quanto para HGGs é tipicamente moderado ou marcado, esse parâmetro não distinguiu entre essas duas entidades nessa coorte.
Ao diferenciar meningiomas de HGGs, APTmean, RAPT/E e RAPT/T2 demonstraram excelente desempenho diagnóstico (todos P < 0,001). Entre eles, o APTmean alcançou o maior AUC de 0,969 (IC 95%: 0,906–0,994), indicando uma capacidade discriminatória muito alta. Os AUCs para RAPT/E e RAPT/T2 foram, respectivamente, 0,836 (IC 95%: 0,740–0,908) e 0,800 (IC 95%: 0,699–0,879), apoiando ainda mais o valor clínico da imagem por TAP na distinção desses dois tipos de tumores. Em contraste, o grau de realce não mostrou diferença significativa entre os dois grupos (P > 0,05) e careceu de utilidade diagnóstica para essa diferenciação. Esses achados são resumidos na Tabela 5 e na Figura 3.
Parâmetros relacionados à APT para diferenciar LGGs e HGGs
Os resultados do teste de Dunn indicaram que o grau de aprimoramento e a média de APTs variaram significativamente entre LGGs e HGGs (P < 0,001). No entanto, RAPT/E e RAPT/T2 não apresentaram significância estatística (P > 0,05). Isso sugere que a APTmédia e o grau de aprimoramento são mais eficazes para distinguir HGGs de LGGs. Os HGGs normalmente apresentam um grau maior de aprimoramento e uma APTmédia mais alta em comparação aos LGGs.
Ao distinguir entre LGGs e HGGs, tanto o grau de aprimoramento quanto a APTmean demonstraram eficácia diagnóstica significativa (ambos P < 0,001). A média APTs alcançou um AUC de 0,916 (IC 95%: 0,802–0,976), que foi superior ao grau de aprimoramento (AUC = 0,823, IC 95%: 0,689–0,917). Isso indica que a APTmean forneceu maior precisão diagnóstica para a classificação do glioma nessa coorte. Em contraste, RAPT/E e RAPT/T2 não mostraram diferença significativa entre os dois grupos (P > 0,05) e não mostraram valor diagnóstico para avaliação nessa coorte. Esses achados são resumidos na Tabela 6 e na Figura 4.
Disponibilidade de Dados
Os dados originais que apoiam este estudo foram submetidos como documentos suplementares.
Figura 1: Fluxo de trabalho de seleção de pacientes e análise de imagens. Abreviações: APT = transferência de prótons amida; ROI = região de interesse; ROC = característica operacional do receptor; T2WI = imagem ponderada em T2; CE-T1WI = imagem ponderada T1 com contraste aprimorado; RAPT = APT área anormal do sinal; RAPT/T2 = razão entre área anormal de APT e área hiperintensa T2; RAPT/E = razão entre área anormal de APT e área aumentada. Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.
Figura 2: Diferenciação entre meningiomas e gliomas de baixo grau. Análise da curva característica de funcionamento do receptor para diferenciar meningiomas e LGGs. Abreviações: APT = transferência de prótons amida; LGG = glioma de baixo grau; RAPT = APT área anormal do sinal; RAPT/T2 = razão entre área anormal de APT e área hiperintensa T2; RAPT/E = razão entre área anormal de APT e área aumentada. Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.
Figura 3: Diferenciação entre meningiomas e gliomas de alto grau. Análise da curva característica de funcionamento do receptor para diferenciar meningiomas de HGGs. Abreviações: APT = transferência de prótons amida; HGG = glioma de alto grau; RAPT = APT área anormal do sinal; RAPT/T2 = razão entre área anormal de APT e área hiperintensa T2; RAPT/E = razão entre área anormal de APT e área aumentada; APTmédia = intensidade média do sinal de transferência de prótons amida. Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.
Figura 4: Diferenciação entre gliomas de baixo grau e gliomas de alto grau. Análise da curva característica de funcionamento do receptor para diferenciar LGGs e HGGs. Abreviações: APT = transferência de prótons amida; LGG = glioma de baixo grau; HGG = glioma de alto grau; APTmédia = intensidade média do sinal de transferência de prótons amida. Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.
| Características | Grupo meningioma (n=55) | Grupo LGG (n=20) | Grupo HGG (n=30) | Estatísticas | P |
| Idade (anos) | 54,65±8,21 | 41,50±10,49 | 58.17±9.75 | F=21.595 | <0,001 |
| Sexo (n, %) | |||||
| masculino | 17 (30.91) | 10 (50.00) | 13 (43.33) | χ²=2.755 | 0.252 |
| feminino | 38 (69.09) | 10 (50.00) | 17 (56.67) | ||
| IMC (kg/m 2) | 24.26±3.18 | 23,59±2,87 | 24,35±3,25 | F=0,412 | 0.664 |
| Localização do tumor, n (%) | |||||
| Lobo frontal | 19 (34.55) | 8 (40.00) | 12 (40.00) | - | 0.978 |
| Lobo temporal | 13 (23.64) | 6 (30.00) | 8 (26.67) | ||
| Lobo parietal | 13 (23.64) | 4 (20.00) | 6 (20.00) | ||
| Lobo occipital | 10 (18.18) | 2 (10.00) | 4 (13.33) | ||
| Pontuação KPS, M (Q₁, Q₃) | 90.00 (80.00,95.00) | 75.00 (70.00,100.00) | 70.00 (60.00,90.00) | 19.152# | <0,001 |
| Sintomas iniciais, n (%) | |||||
| Dor de cabeça | 23 (41.82) | 6 (30.00) | 10 (33.33) | - | <0,001 |
| Epilepsia | 14 (25.45) | 12 (60.00) | 4 (13.33) | ||
| Déficit Neurológico Focal | 10 (18.18) | 2 (10.00) | 16 (53.33) | ||
| Outros | 8 (14.55) | 0 (0.00) | 0 (0.00) | ||
| Nota da OMS, n (%) | |||||
| Grau I | 36 (65.45) | 16 (80.00) | 0 (0.00) | - | <0,001 |
| Grau II | 19 (34.55) | 4 (20.00) | 0 (0.00) | ||
| Grau III | 0 (0.00) | 0 (0.00) | 16 (53.33) | ||
| Grau IV | 0 (0.00) | 0 (0.00) | 14 (46.67) |
Tabela 1: Características básicas e clínicas do paciente. Nota: F = ANOVA; # = Teste de Kruskal-Wallis; χ2 = teste qui-quadrado; - = Teste exato de Fisher. Abreviações: IMC = índice de massa corporal; KPS = Status de Desempenho Karnofsky; OMS = Organização Mundial da Saúde; LGG = glioma de baixo grau; HGG = glioma de alto grau.
| Variáveis | Grupo meningioma (n=55) | Grupo LGG (n=20) | Grupo HGG (n=30) | Estatísticas | P |
| Informações sobre MR | |||||
| Aprimoramento | 4.00 (3.00, 4.00) | 2.00 (2.00, 3.00) | 3.00 (3.00, 4.00) | 38.199# | <0,001 |
| Alcance tumoral da ressonância magnética (mm2) | |||||
| RT2 | 1690.00 (1440.00, 1840.00) | 1650.00 (1550.00, 1750.00) | 1500.00 (1387.50, 1887.50) | 0.898# | 0.638 |
| RE | 1720.00 (1470.00, 1890.00) | 1625.00 (1500.00, 1850.00) | 1675.00 (1462.50, 1800.00) | 0.729# | 0.695 |
| RAPT | 1860.00 (1555.00, 2090.00) | 1925.00 (1637.50, 2062.50) | 2020.00 (1762.50, 2100.00) | 3.821# | 0.148 |
| Parâmetros APT | |||||
| APT significa | 2.70 (2.50, 3.10) | 2.95 (2.77, 3.23) | 4.60 (4.23, 5.25) | 54.875# | <0,001 |
| RAPT/T2 | 102.65 (101.97, 108.15) | 114.29 (105.26, 125.00) | 116.67 (106.48, 123.81) | 23.938# | <0,001 |
| RAPT/E | 101.04 (100.78, 105.81) | 110.00 (106.06, 113.38) | 120.69 (109.60, 123.33) | 32.374# | <0,001 |
Tabela 2: Comparação da extensão tumoral da ressonância magnética e parâmetros relacionados à APT entre pacientes com glioma e meningioma, M (Q₁, Q₃). Nota: # = teste de Kruskal-Wallis. Abreviações: MRI = ressonância magnética; APT = transferência de prótons amida; RT2 = T2 área hiperintensa; RE = área aprimorada; RAPT = APT área anormal do sinal; APTmédia = intensidade média do sinal de transferência de prótons amida; RAPT/T2 = razão entre área anormal de APT e área hiperintensa T2; RAPT/E = razão entre área anormal de APT e área aumentada.
| Variáveis | Grupo Meningioma vs. Grupo LGG | Grupo de meningiomas vs. grupo HGG | Grupo LGG vs. grupo HGG | |||
| Aprimoramento | Z=7.329 | P<0.001 | Z=1,933 | P=0,160 | Z=8.102 | P<0.001 |
| APT significa | Z=1,749 | P=0,241 | Z=7.388 | P<0.001 | Z=4.226 | P<0.001 |
| RAPT/T2 | Z=3.078 | P<0.001 | Z=4.564 | P<0.001 | Z=0,804 | P=0,421 |
| RAPT/E | Z=3.303 | P<0.001 | Z=5.423 | P<0.001 | Z=1,276 | P=0,606 |
Tabela 3: Comparações par a par de parâmetros relacionados à APT entre meningiomas, gliomas de baixo grau e gliomas de alto grau. Abreviações: APT = transferência de prótons amida; LGG = glioma de baixo grau; HGG = glioma de alto grau; APTmédia = intensidade média do sinal de transferência de prótons amida; RAPT/T2 = razão entre área anormal de APT e área hiperintensa T2; RAPT/E = razão entre área anormal de APT e área aumentada.
| Indicadores | AUC | SE | IC 95% | Z | P |
| Aprimoramento | 0.926 | 0.028 | 0.842-0.974 | 15.365 | <0,001 |
| RAPT/T2 | 0.734 | 0.071 | 0.619-0.829 | 3.284 | <0,001 |
| RAPT/E | 0.781 | 0.053 | 0.670-0.868 | 5.287 | <0,001 |
Tabela 4: O AUC dos diferentes indicadores para diferenciar meningiomas e LGGs. Abreviações: LGG = glioma de baixo grau; APT = transferência de prótons amida; AUC = área sob a curva; SE = erro padrão; CI = intervalo de confiança; RAPT/T2 = razão entre área anormal de APT e área hiperintensa T2; RAPT/E = razão entre área anormal de APT e área aumentada.
| Indicadores | AUC | SE | IC 95% | Z | P |
| APT significa | 0.969 | 0.017 | 0.906-0.994 | 27.488 | <0,001 |
| RAPT/T2 | 0.800 | 0.051 | 0.699-0.879 | 5.865 | <0,001 |
| RAPT/E | 0.836 | 0.045 | 0.740-0.908 | 7.603 | <0,001 |
Tabela 5: O AUC dos diferentes indicadores para diferenciar meningiomas e HGGs. Abreviações: HGG = glioma de alto grau; APT = transferência de prótons amida; AUC = área sob a curva; SE = erro padrão; CI = intervalo de confiança; RAPT/T2 = razão entre área anormal de APT e área hiperintensa T2; RAPT/E = razão entre área anormal de APT e área aumentada.
| Indicadores | AUC | SE | IC 95% | Z | P |
| Aprimoramento | 0.823 | 0.055 | 0.689-0.917 | 5.851 | <0,001 |
| APT significa | 0.916 | 0.053 | 0.802-0.976 | 7.909 | <0,001 |
Tabela 6: O AUC dos diferentes indicadores para diferenciar LGGs e HGGs. Abreviações: LGG = glioma de baixo grau; HGG = glioma de alto grau; APTmédia = intensidade média do sinal de transferência de prótons amida; AUC = área sob a curva; SE = erro padrão; IC = intervalo de confiança.
Discussão
Distinguir corretamente entre gliomas e meningiomas pré-operatórios e delimitar com precisão os limites de infiltração tumoral presumida por imagens constitui desafios centrais em neurooncologia, impactando diretamente estratégias de tratamento e o prognóstico final dos pacientes. Este estudo, baseado na APT, uma técnica emergente de ressonância magnética molecular, avaliou sistematicamente seu valor de aplicação na diferenciação de gliomas de vários graus de meningiomas. Além disso, ao introduzir o parâmetro da razão de extensão espacial, exploramos e avaliamos minuciosamente características de imagem relacionadas à invasividade tumoral. Os resultados confirmam que a imagem por TPA, aproveitando seu mecanismo bioquímico único de contraste, tem potencial como complemento à ressonância magnética convencional no diagnóstico diferencial, especialmente para distinguir HGGs, com seu parâmetro de intensidade de sinalAPT mostrando excelente eficácia. Mais importante ainda, este estudo constatou que quantificar a diferença entre a extensão espacial do sinal anormal da APT e a extensão da lesão observada na ressonância magnética convencional — ou seja, as razões RAPT/T2 e RAPT/E — pode abordar efetivamente a dificuldade clínica de diferenciar LGGs de meningiomas. Essa abordagem também oferece um novo método de imagem altamente promissor para a avaliação não invasiva da extensão presumida da infiltração de glioma.
Uma das principais descobertas deste estudo é a potencial utilidade da intensidade média do sinal de APT (média de APT) como biomarcador de malignidade tumoral, especialmente para distinguir HGG de LGGs e meningiomas. Os dados deste estudo mostram que os valores APTmean dos HGGs são significativamente maiores do que os dos outros dois grupos. Na discriminação entre HGGs e meningiomas, o AUC foi excelente, com 0,969. Além disso, apresentou alta eficácia diagnóstica na distinção de gliomas de alto grau de baixo grau, com um valor de AUC de 0,916. Essa diferença significativa no sinal está profundamente enraizada na base fisiopatológica dos tumores. A tecnologia APT detecta a troca química entre prótons amida em proteínas móveis/espinhas dorsuais polipeptídicas e prótons de água dentro dos tecidos, com sua intensidade de sinal diretamente relacionada à concentração dessas macromoléculas e ao pH do microambientetecidual 35. As características histológicas dos HGGs incluem alta densidade celular, atipia significativa e atividade mitótica ativa, que estão associadas à síntese proteica anormalmente vigorosa e catabolismo, levando a uma expansão significativa do pool intracelular de proteínas e polipeptídeos livrementemóveis 36. Simultaneamente, para atender às demandas energéticas de sua rápida proliferação, os HGGs frequentemente exibem glicólise aeróbica intensa, conhecida como efeito Warburg, produzindo e acumulando quantidades substanciais de metabólitos ácidos, como o ácido lático, acidificando significativamente o microambiente tumoral. Tanto o aumento do teor de proteína quanto a diminuição do pH aumentam coletivamente a transferência de saturação de prótons da amida, manifestando-se como um sinal característico de alto nível nas imagensde APT 37. Em contraste, embora alguns subtipos de meningiomas possam ser altamente celulares, a grande maioria são malignidades benignas ou de baixo grau, com taxas de proliferação muito menores que as dos HGGs, e seus níveis metabólicos proteicos e as alterações no pH microambiental são relativamente moderados. Os LGGs também possuem certa atividade proliferativa, mas seu grau de malignidade e intensidade metabólica não podem ser comparados aosHGGs 38. Na ressonância magnética convencional, tanto meningiomas quanto HGGs podem apresentar melhora significativa. No entanto, o APTmean pode diferenciá-los do ponto de vista metabólico, compensando as limitações da imagem estrutural. Além disso, a imagem por TPA pode refletir diretamente mudanças microscópicas no metabolismo tumoral e pode capturar áreas sugestivas de infiltração precoce e anormalidades metabólicas de forma mais sensível do que a ressonância magnética convencional. A APTmédia elevada nos HGGs não está apenas associada à região tumoral sólida, mas também pode indicar atividade celular microscópica na zona de edema peritumoral, o que é radiologicamente sugestivo de infiltração, embora isso ainda não seja confirmado pela histopatologia.
Este estudo revelou as limitações de confiar exclusivamente nos valores da média APT para distinguir entre LGGs e meningiomas e abordou essa questão usando os parâmetros de razão de extensão espacial RAPT/T2 e RAPT/E. Os resultados não mostraram diferença significativa nos valores de APTmédia entre LGGs e meningiomas, o que pode refletir uma certa sobreposição na atividade de proliferação celular e no conteúdo proteico entre os dois. No entanto, quando a dimensão analítica mudou da intensidade do sinal para a distribuição espacial, surgiu um padrão claro de diferenciação. As razões RAPT/T2 e RAPT/E foram significativamente maiores em LGGs do que em meningiomas, indicando eficácia diagnóstica relativamente alta, com AUCs de 0,734 e 0,781, respectivamente. A característica biológica mais fundamental dos gliomas, independentemente de seu grau, é seu padrão de crescimento difuso e infiltrativo. As células tumorais podem se desprender ativamente da massa tumoral principal e migrar ao longo de estruturas anatômicas, como tratos de fibras nervosas e espaços perivasculares, infiltrando-se no parênquima cerebral aparentemente normal ao redor. Esses focos microscópicos de disseminação celular frequentemente se estendem além dos limites de edema definidos pela ressonância magnética convencional (sequências ponderadas em T2 ou FLAIR) e são muito mais extensos do que as áreas de perturbação da barreira hematoencefálica visíveis em exames com contraste aprimorado. Devido à sua alta sensibilidade à densidade celular e ao estado metabólico, a imagem por APT pode detectar regiões com alterações no sinal que são radiologicamente sugestivas de agregados celulares tumorais nos estágios iniciais da infiltração, antes que formem lesões macroscópicas ou induzam edema significativo. Isso leva a uma área significativamente maior de sinal anormal nas imagens APT (RAPT) em comparação com a extensão tumoral definida pela ressonância magnética convencional (RT2 ou RE). Em contraste, meníngiomas tipicamente apresentam crescimento expansivo com margens bem definidas, apresentando uma fronteira clara entre o tecido tumoral e o cérebro normal. Consequentemente, a extensão de sua anormalidade metabólica (RTIP) coincide em grande parte com os limites estruturais ou de aprimoramento observados na ressonância magnética convencional, resultando em razões RAPT/T2 e RAPT/E próximas de 100%41. Essa métrica de análise quantitativa, baseada em diferenças nos padrões de crescimento, diferencia efetivamente os LGGs de meníngiomas radiologicamente semelhantes, oferecendo uma ferramenta diagnóstica inovadora para a prática clínica.
A ressonância magnética convencional, especialmente a FLAIR, já fornece informações valiosas sobre o glioma. O sinal de descorrespondência T2/FLAIR é um marcador altamente específico para o mutante isocitato desidrogenase (IDH), 1p/19q-codeleta, o astrocitoma que auxilia na subtipagem pré-operatória e na classificação42. O FLAIR também define a zona hiperintensa peritumoral, que, embora inespecífica, reflete uma mistura de edema, infiltração e gliose43. Quando combinado com a imagem de APT, o FLAIR ajuda a contextualizar a discrepância espacial entre as anormalidades da APT e a hiperintensidade convencional do T2, melhorando a inferência radiológica de infiltração além do núcleo44 de aprimoramento.
Além da ressonância magnética, outras modalidades oferecem informações diagnósticas complementares. A tomografia computadorizada (TC) é valiosa para detectar calcificação intratumoral — mais comum em meningiomas e oligodendrogliomas, raros em HGGs — que pode ajudar quando a ressonância magnética estáambígua 45. A perfusão por tomografia computadorizada mede o volume sanguíneo cerebral (VCB): os meningiomas tipicamente apresentam CBV marcadamente elevado, enquanto os gliomas apresentam padrões variáveis, embora a sobreposição entre HGGs hipervasculares e meningiomas limite sua utilidadeisolada 46. 11A tomografia por emissão de pósitrons (PET) com C-metionina (11C-MET) trazia o transporte de aminoácidos e a síntese de proteínas, distinguindo efetivamente gliomas de meningiomas; importante, frequentemente revela captação anormal além das regiões de contraste ou T2/FLAIR, análogas às nossas razões espaciais baseadasem APT 47. A integração da APT com calcificação por TC, perfusão por TC e PET com 11C-MET poderia melhorar sinergicamente a precisão diagnóstica e o planejamento do tratamento. No entanto, considerações práticas como exposição à radiação, custo, disponibilidade e tempo de exame devem ser cuidadosamente ponderadas ao selecionar a estratégia de imagem ideal para cada paciente.
Com base na descoberta de que a imagem de TAA pode detectar sinais associados ao tumor além dos limites definidos pela ressonância magnética convencional, visualizar e quantificar esses sinais pode ser clinicamente significativo. Primeiro, no planejamento cirúrgico, os cirurgiões podem, em teoria, usar regiões anormais de sinal definidas por APT como informações suplementares junto com lesões com contraste e áreas hiperintensas de T2 ao selecionar alvos cirúrgicos, o que conceitualmente se alinha com a "resseção supramarginal". No entanto, é fundamental enfatizar que isso é uma hipótese radiológica. A presença real de células tumorais nas regiões de alta APT requer validação por meio de biópsia estereotáxica guiada por imagem. Sem essa correlação patológica, margens definidas por APT devem ser vistas como informações suplementares de imagem, e não como limites tumorais confirmados. Essa estratégia de resseção guiada por imagem teoricamente tem potencial para eliminar de forma mais completa a doença residual microscópica se o sinal da APT realmente corresponder à infiltração tumoral, possivelmente reduzindo as taxas de recidiva pós-operatória e estendendo a sobrevivência livre de progressão e a sobrevivência geral dos pacientes. Segundo, no desenvolvimento de planos de radioterapia, o volume biológico tumoral (BTV) definido pela APT poderia servir como informação suplementar para definir o volume tumoral bruto/volume alvo clínico (GTV/CTV) com base em imagens anatômicas tradicionais. Se validado, isso pode permitir que o planejamento de radiação considere melhor áreas com potencial proliferativo, preservando o tecido cerebral normal ao redor. Terceiro, para biópsia estereotáxica de gliomas não realçantes, a imagem por APT pode ajudar a direcionar a biópsia para áreas com os maiores valores de sinal. Isso pode aumentar a probabilidade de adquirir tecido de valor diagnóstico e reduzir o subgrau patológico devido ao erro de amostragem.
O estudo de Sartoretti et al.48 demonstrou que a integração de imagens APT com radiômica e algoritmos de aprendizado de máquina pode extrair ainda mais seu valor informacional de nível profundo, alcançando diferenciação de alta precisão entre HGGs, LGGs e metástases. Seu modelo de perceptron multicamada atingiu um AUC de 0,836 na distinção entre gliomas primários e metástases. Isso sugere que a imagem por APT não serve apenas como um biomarcador independente, mas também traz potencial para suas características de imagem de alta dimensão, quando combinadas com modelos de inteligência artificial no futuro, para construir poderosas ferramentas diagnósticas inteligentes capazes de segmentar automaticamente tumores, inferir limites de infiltração presumidos e prever subtipos moleculares, abrindo assim novos caminhos para o diagnóstico e tratamento precisos da neurooncologia. Com base nessa base, o presente estudo aprofunda e amplia ainda mais os limites da aplicação clínica da imagem de APT. Nossa pesquisa não foca apenas na distinção dos tipos de tumores, mas também aborda especificamente a avaliação de características de imagem relacionadas à extensão da infiltração tumoral. Ao propor as razões RAPT/T2 e RAPT/E, fornecemos evidências de imagem que podem apoiar a inferência não invasiva dos limites de infiltração do glioma. Além disso, este estudo selecionou meningiomas — tumores frequentemente confundidos com gliomas na ressonância magnética convencional, especialmente em casos atípicos — como o grupo controle, abordando assim diretamente um problema diagnóstico diferencial clínico mais desafiador. Quanto à interpretação de parâmetros, os parâmetros da APTmédia e da razão espacial usados neste estudo apresentam correlatos fisiopatológicos mais claros, tornando-os mais fáceis de entender e adotar na prática clínica do que características radiômicas de ordem superior. Portanto, este estudo não apenas valida o valor da APT no diagnóstico diferencial complexo, mas também facilita sua transformação de uma ferramenta diagnóstica para uma ferramenta que pode apoiar o planejamento cirúrgico e radioterapêutico.
A implementação bem-sucedida do APT depende de várias etapas críticas para o protocolo. Primeiro, a correção B₀ via WASSR (conforme descrito na seção de Protocolo) é essencial; a omissão pode introduzir elevações espúrias de MTRasym de 1,5–2,0%. Para centros sem WASSR, o mapeamento alternativo de campo é menos preciso, mas aceitável. Segundo, artefatos de movimento durante a aquisição de ~4,5 minutos são a armadilha mais comum; recomendamos almofadas de imobilização e, se o movimento for visualmente evidente nos mapas MTRasym, repetição imediata da sequência. Terceiro, a consistência do ROI depende do operador — nosso limiar 2-SD (média contralateral normal da substância branca + 2SD) forneceu excelente concordância entre observadores (ICC > 0,80), e aconselhamos treinamento inicial em 10 casos piloto para calibrar a seleção de limiar entre diferentes plataformas de scanner. Para adoção clínica, o tempo de ultrassonagem de ~4,5 minutos é aceitável na maioria dos protocolos de neurooncologia; Sugerimos uma abordagem faseada — começando com casos atípicos desafiadores — para construir expertise local sem interromper o fluxo de trabalho rotineiro. Importante destacar que essas escolhas procedurais fundamentam diretamente nossos resultados: os parâmetros padronizados de saturação (2 s, B₁ = 2 μT) garantiram medições consistentes de MTRasym entre os grupos, o limiar de 2-SD tornou RAPT/T2 e RAPT/E estáveis em diferentes tamanhos de tumores, e a leitura por consenso eliminou o viés individual do leitor. Assim, o rigor metodológico detalhado em nosso Protocolo não é apenas formal, mas funcionalmente exigido para o desempenho diagnóstico que observamos.
Várias limitações deste estudo devem ser reconhecidas. Primeiro, este foi um estudo retrospectivo, central único, com um tamanho de amostra geral relativamente limitado e, notavelmente, os tamanhos dos subgrupos eram desequilibrados (meningioma, n = 55; LGG, n = 20; HGG, n = 30). O pequeno número de casos de LGG pode ter reduzido o poder estatístico para certas comparações par a par e limitado a generalização de nossos achados. Segundo, nossas análises ROC foram derivadas da mesma coorte usada para o desenvolvimento do modelo, sem uma coorte independente de validação interna ou externa. Sabe-se que essa abordagem pode superestimar o desempenho diagnóstico; assim, nossos valores de AUC reportados exigem interpretação cautelosa e devem ser confirmados em futuros estudos prospectivos e multicêntricos com conjuntos de teste independentes. Terceiro, não realizamos análises de regressão multivariável para ajustar por possíveis fatores de confusão (por exemplo, idade, tamanho do tumor, localização ou volume de edema peritumoral), pois tais ajustes seriam estatisticamente instáveis dado o tamanho limitado da amostra por subgrupo. Estudos futuros em maior escala devem incorporar essas covariáveis para avaliar a contribuição independente dos parâmetros da APT. Quarto, nossas comparações de ROC foram exploratórias e não passaram por correção para múltiplos testes; portanto, esses resultados devem ser vistos como preliminares e geradores de hipóteses, e não como confirmatórios. Quinto, embora nossos achados de imagem sugiram infiltração tumoral além dos limites convencionais da ressonância magnética, não há confirmação histopatológica de uma biópsia estereotáxica guiada por imagem. A correspondência real entre as anomalias do sinal de APT e a verdadeira infiltração de células tumorais ainda precisa ser validada. Por fim, as técnicas de imagem APT ainda estão em evolução, e variações na intensidade do campo, plataformas de scanner e algoritmos de pós-processamento podem afetar a reprodutibilidade da medição; A padronização técnica é essencial antes da adoção clínica em larga escala. Apesar dessas limitações, nosso estudo fornece uma base para futuras investigações que integram a imagem APT com radiômica e inteligência artificial, a fim de aprimorar ainda mais a caracterização pré-operatória de tumores e o planejamentocirúrgico 49.
Em resumo, a estratégia de imagem APT multiparâmetro proposta neste estudo — integrando a intensidade média do sinal APTmean com razões de extensão espacial (RAPT/T2 e RAPT/E) — fornece uma estrutura suplementar de imagem para a diferenciação pré-operatória de gliomas de meningiomas e oferece informações derivadas de imagens que podem servir como referência radiológica para inferir a extensão da infiltração de glioma. Nossas descobertas sugerem que essa abordagem combinada melhora o desempenho diagnóstico além da ressonância magnética convencional, especialmente para distinguir HGGs de meningiomas e caracterizar anomalias do sinal espacial que podem refletir extensão microscópica do tumor. No entanto, é fundamental enfatizar que todas as interpretações de "limites de infiltração" neste estudo se baseiam em substitutos de imagem, e não em confirmação histopatológica. A correspondência real entre as anomalias do sinal de APT e a verdadeira infiltração de células tumorais, bem como sua relação com os resultados ou sobrevivência do paciente, requer validação prospectiva por meio de biópsia estereotáxica guiada por imagem e estudos longitudinais de acompanhamento. Portanto, embora a imagem da APT seja promissora como uma ferramenta não invasiva de imagem molecular, seu papel clínico atual deve ser visto como complementar à ressonância magnética convencional, e não como um biomarcador definitivo para invasão tumoral. Com validação multicêntrica adicional e padronização técnica, essa abordagem pode contribuir para o cenário em evolução da imagem neurooncológica de precisão e do planejamento cirúrgico.
Divulgações
Os autores não têm conflitos de interesse a declarar.
Agradecimentos
Este trabalho foi financiado pelo Projeto de Pesquisa Médica e em Saúde do Distrito de Bao'an 2023 (Bolsa nº 2023JD224).
Materiais
| Nome | Empresa | Número de catálogo | Comentários |
|---|---|---|---|
| 3.0T MR Scanner | GE Healthcare | Discovery 750W | Used for all conventional and APT imaging sequences. |
| Contrast Agent (Gadopentetate Dimeglumine) | Bayer Healthcare | Magnevist | Standard dose of 0.1 mmol/kg body weight, administered intravenously at 2 mL/s. |
| Head Coil | GE Healthcare | Standard 8-channel | Receive-only head coil for signal acquisition. |
| Image Analysis Software | MicroDicom Ltd. | MicroDicom Viewer (version 3.0) | Used for ROI delineation and parameter measurement by neuroradiologists. |
| Post-processing Software | GE Healthcare | FuncTool (built-in) | Automatically generates APT-weighted images and MTRasym maps on the scanner. |
| Statistical Analysis Software | IBM Corp. | SPSS (version 25.0) | Used for all statistical analyses, including ROC curves and group comparisons. |
Referências
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