Uma pontuação baseada em aprendizado profundo extraída de radiografias laterais toracolombares, combinada com fatores de risco clínicos, permitiu a predição precisa de fraturas vertebrais incidentes em até dois anos. O modelo validado internamente apresentou melhor discriminação, calibração, reclassificação e benefício decisório do que o modelo clínico, apoiando estratégias de estratificação de risco individualizada e de manejo preventivo precoce.
Artigo de investigação
Aprendizado Profundo de Radiografias Toracolombares Laterais e Fatores de Risco Clínico para Fraturas Vertebrais Incidentes: Estudo de Coorte Retrospectivo de Centro Único
Neste artigo
Resumo
Resumo
A identificação precoce de pacientes com risco de fratura vertebral incidente permanece desafiadora porque a avaliação clínica rotineira de risco não capta completamente a fragilidade espinhal local. Este estudo de coorte retrospectivo unicêntrico avaliou se características de aprendizado profundo (DL) extraídas de radiografias laterais toracolombares basais melhoram a predição de fratura vertebral incidente em até 2 anos quando combinadas com fatores de risco clínicos. Um total de 2.173 pacientes foi incluído e dividido cronologicamente em uma coorte de derivação (n = 1.449) e uma coorte de validação interna (n = 724). As características de DL foram derivadas das radiografias basais, e a regressão LASSO-Cox foi utilizada para selecionar preditores e construir um modelo clínico, um modelo de DL e um modelo combinado. O desempenho foi avaliado por correção de otimismo bootstrap, validação interna temporal, calibração, análise de curva de decisão, melhoria na reclassificação líquida dependente do tempo (NRI), melhoria na discriminação integrada (IDI) e análises de sensibilidade. De 2.048 características candidatas de DL, 5 foram mantidas para gerar um escore de DL, que permaneceu um preditor independente no modelo combinado (HR 1,64, IC 95% 1,34–2,01; P < 0,001). Na validação interna, o modelo combinado alcançou um índice C de 0,759, uma AUC de 2 anos de 0,774 e um escore de Brier de 2 anos de 0,077, todos superiores ao modelo clínico, com boa calibração (intercepto 0,012; inclinação 0,972). Em comparação com o modelo clínico, o modelo combinado também melhorou a reclassificação (NRI de 2 anos de 0,316 na derivação e 0,241 na validação) e a discriminação (IDI de 2 anos de 0,047 e 0,033, respectivamente; todos P < 0,01) e proporcionou maior benefício líquido na análise de curva de decisão. As análises de sensibilidade foram consistentes com os resultados principais. A combinação de características de DL de radiografias laterais toracolombares com fatores de risco clínicos pode permitir uma predição individualizada mais precisa de fratura vertebral incidente em até 2 anos.
Introdução
A fratura vertebral é um dos tipos mais comuns de fraturas por fragilidade osteoporótica e é particularmente frequente na região toracolombar. Pode levar a dor crônica, perda de altura, deformidade cifótica, mobilidade limitada e aumentar o risco de refratura e prognóstico adverso1. Na prática clínica, uma proporção considerável de pacientes não apresenta sintomas típicos antes da ocorrência da fratura, e muitos casos são identificados apenas em exames de imagem de acompanhamento, o que sugere que confiar exclusivamente em sintomas ou diagnóstico retrospectivo dificulta a realização de triagem oportuna em populações de alto risco2,3. A avaliação de risco existente baseia-se principalmente em informações como idade, sexo, índice de massa corporal, fratura por fragilidade prévia, diabetes, exposição a glicocorticoides e densidade mineral óssea, que podem refletir o quadro de fragilidade óssea sistêmica, mas é difícil caracterizar plenamente a fragilidade estrutural local e as anormalidades mecânicas da coluna toracolombar, o que também representa uma dificuldade central persistente na predição do risco de nova fratura vertebral4. A radiografia lateral toracolombar é um dos exames de imagem da coluna mais utilizados e acessíveis na prática clínica. Ela não apenas pode mostrar a morfologia vertebral, mas também pode conter fenótipos ocultos relacionados a fraturas futuras, como alterações da placa terminal, textura óssea rarefeita, cunhificação leve e desalinhamento5. Estudos anteriores concentraram-se principalmente na detecção de fraturas vertebrais já existentes, no diagnóstico de osteoporose ou na avaliação de risco por meio de indicadores medidos manualmente6,7. Evidências recentes mostraram ainda que a fratura vertebral prevalente e a osteoporose identificadas por aprendizado profundo em imagens laterais da coluna, juntamente com fatores clínicos de risco, podem melhorar a predição de fratura incidente5; no entanto, as evidências ainda são limitadas quanto à predição de fratura vertebral incidente especificamente em pacientes sem fratura vertebral-alvo na linha de base, utilizando radiografias toracolombares laterais de rotina e características locais de aprendizado profundo (DL). Métodos de inteligência artificial têm sido usados na análise de imagens da coluna, mas estudos diretamente voltados a esse cenário clínico específico ainda são escassos, e a avaliação sistemática da calibração, do benefício líquido a partir da análise de decisão e da validação por divisão temporal ainda é insuficiente nesse contexto8.
Portanto, é difícil responder a uma pergunta clinicamente mais relevante: os recursos extraídos por aprendizado profundo de radiografias laterais toracolombares de rotina podem fornecer informações incrementais independentes e significativas com base na avaliação clínica de risco9? Com base no exposto, este estudo adotou um delineamento de coorte retrospectivo unicêntrico, extraiu características de aprendizado profundo de radiografias laterais toracolombares e as combinou com fatores de risco clínicos para construir um modelo de predição de risco de fratura vertebral incidente em até 2 anos, avaliando a discriminação, calibração, robustez e valor clínico do modelo por meio de validação interna temporal, correção de otimismo por bootstrap e análise de sensibilidade. Este estudo focou-se no alerta individualizado de risco com base em radiografia de rotina, integrando fenótipos ocultos de fragilidade local por imagem e informações sistêmicas de suscetibilidade clínica em uma ferramenta preditiva interpretável, com o objetivo de fornecer base para a identificação de alto risco, acompanhamento intensificado e intervenção preventiva.
Protocolo
Este estudo foi revisado e aprovado pelo Comitê de Ética Médica do Oitavo Hospital Popular de Xangai, Xangai, China (número de aprovação 2026-102-03-02). Como este estudo foi retrospectivo e todos os dados foram desidentificados antes da análise, o comitê de ética isentou o consentimento informado dos pacientes.
Desenho do estudo:
Tipo de estudo
Este estudo foi um estudo de coorte retrospectivo unicêntrico, e o banco de dados do estudo foi criado utilizando dados do sistema de arquivamento e comunicação de imagens (PACS), do sistema de informações radiológicas (RIS) e do sistema de prontuário eletrônico do hospital. A população do estudo compreendeu pacientes consecutivos que realizaram exame de radiografia digital lateral toracolombar no hospital. O período de inclusão estendeu-se de 1º de janeiro de 2018 a 31 de dezembro de 2023, e o prazo final de acompanhamento foi 31 de dezembro de 2025. O relatório do estudo seguiu as recomendações TRIPOD+AI e STROBE para garantir a padronização da apresentação de estudos de modelos preditivos envolvendo inteligência artificial e estudos observacionais.
Local do estudo e fonte dos casos
Os casos foram obtidos a partir do processo rotineiro de diagnóstico clínico e tratamento de pacientes ambulatoriais, de emergência e internados no hospital. Os dados de imagem foram todos obtidos a partir dos arquivos DICOM originais no PACS, e os dados clínicos foram obtidos a partir de prontuários eletrônicos estruturados, sistemas laboratoriais e registros de prescrições. A data do primeiro exame radiográfico lateral do tórax e da coluna lombar que atendeu aos critérios de inclusão durante o período do estudo foi definida como a data basal; quando o mesmo paciente tinha múltiplos exames que atendiam aos critérios, apenas o mais antigo foi mantido como exame basal para evitar inclusão repetida. Todos os dados foram anonimizados antes da análise, e as informações de imagem e clínicas foram pareadas utilizando um número de identificação único do estudo.
População do estudo:
Critérios de inclusão
Os critérios de inclusão foram os seguintes: idade igual ou superior a 50 anos; realização de exame radiográfico digital lateral toracolombar em posição ortostática padrão no hospital durante o período do estudo; imagens basais em formato DICOM rastreável; visualização completa das vértebras T10 a L4 nas imagens basais; ausência de fratura vertebral pré-existente de T10 a L4 na análise das imagens basais; variáveis clínicas basais previamente especificadas extraídas dos prontuários eletrônicos; pelo menos um exame de acompanhamento com radiografia toracolombar, tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (RM) dentro de 24 meses após o basal, ou ocorrência de nova fratura vertebral confirmada por imagem dentro de 24 meses após o basal.
Critérios de exclusão
Os critérios de exclusão foram os seguintes: fratura vertebral de T10 a L4 na linha de base; histórico definitivo de lesão traumática de alta energia na linha de base ou durante o acompanhamento; tumor primário ou metastático da coluna vertebral, infecção da coluna vertebral ou doença óssea destrutiva; cirurgia prévia de fixação interna toracolombar, vertebroplastia ou cifoplastia; escoliose com ângulo de Cobb maior que 30° ou deformidade cifótica evidente (incluindo deformidade cifótica do tipo Scheuermann, se presente), resultando na incapacidade de identificar com precisão as placas terminais de T10 a L4; artefato de movimento evidente, exposição anormal, oclusão metálica ou alcance insuficiente de exibição na imagem; incapacidade de confirmar variáveis-chave na linha de base ou informações sobre os desfechos a partir dos prontuários eletrônicos.
Processo de construção de coorte retrospectiva
A triagem da população do estudo foi realizada independentemente por dois pesquisadores de acordo com critérios pré-especificados, e as discordâncias foram resolvidas por meio de discussão para alcançar consenso. Após a conclusão da triagem dos casos, foi realizada a agrupamento em séries temporais com base na data basal: os pacientes incluídos de 1º de janeiro de 2018 a 31 de dezembro de 2021 constituíram a coorte de derivação para seleção de características e construção do modelo; os pacientes incluídos de 1º de janeiro de 2022 a 31 de dezembro de 2023 constituíram a coorte de validação interna para avaliação do desempenho do modelo. A divisão temporal, em vez da divisão aleatória, pode reduzir o risco de vazamento de informações e está mais próxima do cenário real de aplicação do modelo em pacientes subsequentes. O processo de triagem da população do estudo é apresentado na forma de um fluxograma.
Desfecho primário e sua determinação:
Definição do desfecho primário
O desfecho primário deste estudo foi a primeira fratura vertebral por fragilidade de T10 a L4 dentro de 24 meses após a linha de base. A janela temporal de predição do estudo foi previamente definida como 2 anos, e a saída do modelo foi a probabilidade individual de risco de fratura vertebral incidente nos próximos 2 anos.
Critérios para a determinação de uma fratura vertebral incidente
A fratura vertebral incidente foi definida da seguinte forma: em comparação com as imagens basais, exames de acompanhamento mostraram uma redução de 20% ou mais na altura anterior, média ou posterior de qualquer corpo vertebral de T10 a L4, com uma redução absoluta de altura de pelo menos 4 mm, ou o aparecimento de novo colapso da placa terminal ou interrupção cortical10. A determinação do desfecho foi realizada de forma abrangente com base em radiografias de tórax e coluna lombar, tomografia computadorizada (TC) e ressonância magnética (RM) de acompanhamento. A análise das imagens foi realizada independentemente por dois radiologistas musculoesqueléticos, com 8 e 12 anos de experiência diagnóstica relevante, respectivamente, e nenhum deles teve acesso aos dados clínicos ou aos resultados da saída do modelo durante a análise das imagens; em caso de discordância, a decisão foi tomada por um radiologista musculoesquelético sênior com 18 anos de experiência. Fraturas vertebrais causadas por tumor, infecção ou trauma de alta energia não foram contabilizadas como eventos de desfecho.
Ponto inicial, ponto final e janela de observação do acompanhamento
O ponto inicial do acompanhamento foi a data do exame radiográfico lateral de tórax e lombar basal. O ponto final do acompanhamento foi definido como o mais precoce entre os seguintes momentos: a data da primeira fratura vertebral incidente, 24 meses após o exame basal, a data do último exame de imagem da coluna que confirmou ausência de fratura vertebral ou a data do óbito. Fraturas que apareceram pela primeira vez após 24 meses não foram incluídas no desfecho primário. Pacientes sem eventos de desfecho foram considerados censurados.
Coleta de dados clínicos e definição de variáveis clínicas candidatas:
Dados demográficos e clínicos gerais
Os dados clínicos de referência foram extraídos do sistema de prontuário eletrônico por dois pesquisadores de acordo com um formulário padronizado de relato de caso, sem revisar os resultados da determinação do desfecho durante a extração. Os dados demográficos e clínicos gerais coletados incluíram idade, sexo, altura, peso e índice de massa corporal. A idade foi definida como a idade real na data de referência; peso e altura foram obtidos do registro mais próximo à data de referência, dentro de 30 dias antes ou depois dessa data; o índice de massa corporal foi calculado como o peso dividido pelo quadrado da altura, em quilogramas por metro quadrado.
História médica, uso de medicamentos e dados relacionados ao metabolismo ósseo
Com base na disponibilidade clínica e na generalização do modelo, os seguintes fatores de risco clínicos candidatos foram pré-especificados para inclusão: histórico prévio de fratura por fragilidade, diabetes melito tipo 2, artrite reumatoide, uso crônico de glicocorticoides orais e tratamento antiosteoporose na linha de base. As medições padronizadas da densidade mineral óssea na linha de base e o escore FRAX não foram pré-especificados como preditores candidatos, pois não estavam uniformemente disponíveis como variáveis padronizadas na linha de base em toda a coorte; em vez disso, diversos fatores clínicos relacionados ao FRAX foram considerados separadamente como variáveis candidatas individuais. O histórico prévio de fratura por fragilidade, o diagnóstico de doenças subjacentes e as informações sobre medicação foram todos derivados de prontuários eletrônicos, registros de alta hospitalar e sistemas de prescrição antes da linha de base, sendo exigido que todas as variáveis já existissem antes da linha de base para garantir que os preditores precedessem temporalmente o evento desfecho.
Critérios de definição para variáveis clínicas
A história prévia de fratura de fragilidade foi definida como uma fratura ocorrida após os 40 anos de idade, causada por lesão de baixa energia e claramente registrada no prontuário médico; fraturas do crânio, ossos faciais, ossos dos dedos das mãos e ossos dos dedos dos pés não foram incluídas nesta definição. O diabetes melito tipo 2 foi definido como um diagnóstico claro registrado antes do momento basal ou pelo uso prolongado de medicamentos hipoglicemiantes. A artrite reumatoide foi definida como um diagnóstico claro feito por um especialista em reumatologia no prontuário médico. O uso crônico de glicocorticoides por via oral foi definido como uma dose equivalente de prednisona de não menos que 5 mg/d por um período de não menos que 3 meses dentro do ano anterior ao momento basal. O tratamento antiosteoporose no momento basal foi definido como o uso contínuo de qualquer um dos seguintes medicamentos — bifosfonatos, denosumabe, teriparatida, raloxifeno, calcitonina, alfacalcidol ou calcitriol — nos 3 meses anteriores ao momento basal, por um período de duração de não menos que 8 semanas. A idade e o índice de massa corporal foram tratados como variáveis contínuas na modelagem e não foram categorizados artificialmente.
Aquisição de dados de imagem e pré-processamento de imagens
Protocolo de aquisição de radiografia lateral toracolombar
Todas as imagens basais foram radiografias laterais toracolombares padrão obtidas pelo sistema de radiografia digital do hospital. Durante o exame, os pacientes assumiram uma posição ortostática natural, com ambos os membros superiores flexionados para frente para reduzir a sobreposição dos ombros, e a área de imagem cobriu a região de T10 a L4. Utilizou-se controle automático de exposição para o exame, com uma faixa de tensão do tubo de 80–95 kV e uma distância fonte-imagem de 110 cm. Para o mesmo paciente, quando estavam disponíveis múltiplas radiografias laterais elegíveis na data basal, aquela com alcance de exibição completo e melhor qualidade de imagem foi selecionada como objeto de análise.
Critérios de inclusão de imagens e controle de qualidade
Exigia-se que as imagens basais atendessem aos seguintes critérios de qualidade: visualização completa das vértebras T10 a L4 e de suas placas superior e inferior; margens anterior e posterior vertebrais, placas terminais e limites corticais bem definidos; ausência de artefato evidente de movimento; ausência de superexposição ou subexposição grave; ausência de oclusão por metal em grande área; e ausência de distorção morfológica evidente causada por rotação da posição corporal. Também foram excluídas imagens com alterações degenerativas graves ou osteófitos que impediam a identificação confiável das margens vertebrais ou das placas terminais. Dois radiologistas musculoesqueléticos realizaram a avaliação de qualidade de todas as imagens basais, e qualquer imagem que não atendesse a algum dos critérios-chave de qualidade foi excluída.
Pré-processamento e padronização de imagens
Todas as imagens DICOM foram anonimizadas antes da análise. Os passos de pré-processamento incluíram a padronização da orientação das imagens, redimensionamento para uma resolução espacial de 0,30 mm × 0,30 mm, truncamento dos valores de escala de cinza entre o percentil 0,5o e o percentil 99,5o e a padronização dos valores dos pixels para o intervalo 0–1 utilizando o método de normalização min-max. O fluxo de trabalho de pré-processamento descrito foi mantido consistente entre a coorte de derivação e a coorte de validação, sendo totalmente concluído automaticamente por scripts previamente especificados, a fim de reduzir o viés causado por operações manuais.
Extração de características de imagem por aprendizado profundo:
Determinação da região de interesse
A região de interesse foi a região de projeção lateral da coluna entre a placa superior de T10 e a placa inferior de L4. Um radiologista musculoesquelético com 8 anos de experiência realizou a anotação em caixa retangular de todas as imagens basais no software ITK-SNAP, com o limite anterior definido a 5 mm anterior à margem anterior do corpo vertebral e o limite posterior definido a 5 mm posterior à margem posterior do corpo vertebral11; outro radiologista musculoesquelético com 12 anos de experiência revisou as imagens caso a caso. A ROI era uma caixa retangular em nível regional, e não uma segmentação rigorosa do contorno vertebral; portanto, osteófitos marginais comuns não foram removidos separadamente e podiam ser parcialmente incluídos se estivessem dentro do limite previamente especificado, enquanto os casos com alterações degenerativas graves o suficiente para obscurecer as margens vertebrais ou as placas vertebrais já haviam sido excluídos durante a avaliação da qualidade da imagem. Para avaliar a reprodutibilidade da anotação da região, 50 imagens foram selecionadas aleatoriamente e reanotadas pelo mesmo radiologista após 4 semanas, e independentemente reanotadas pelo segundo radiologista, para análise subsequente da estabilidade das características. Após o recorte da ROI, todas as imagens foram redimensionadas uniformemente para 224 × 224 pixels.
Arquitetura do modelo de aprendizado profundo e processo de extração de características
Este estudo utilizou a rede neural convolucional ResNet50 como extrator de características de aprendizado profundo. Os parâmetros da rede foram inicializados com pesos pré-treinados do ImageNet, e foi realizada uma adaptação de domínio auto-supervisionada em todas as imagens de ROI de referência da coorte de derivação, sem utilizar rótulos de desfecho durante o processo de adaptação. Especificamente, foi utilizada uma tarefa auto-supervisionada contrastiva, na qual duas visualizações independentemente aumentadas geradas a partir da mesma imagem de ROI foram tratadas como um par positivo, enquanto visualizações de pacientes diferentes dentro do mesmo mini-lote foram tratadas como pares negativos, de modo que o codificador pudesse adaptar-se à distribuição das imagens do estudo. O treinamento do modelo utilizou o otimizador AdamW, com uma taxa de aprendizado inicial definida em 1 × 10^-4, tamanho de lote de 64 e 200 épocas de treinamento; durante o treinamento, foi realizada ampliação dos dados com rotação de ±5°, redimensionamento de 0,9 a 1,1 vezes, translação de no máximo 10 pixels e perturbação de contraste de ±10%12. Essas ampliações foram utilizadas para gerar visualizações em pares para a tarefa auto-supervisionada, sendo utilizadas apenas imagens não rotuladas da coorte de derivação nesta etapa. Após a adaptação de domínio, nenhuma sintonização fina supervisionada por desfecho foi realizada, e o codificador principal adaptado foi fixado para a extração de características. Após a conclusão da adaptação de domínio, o vetor de 2.048 dimensões proveniente da camada de agrupamento médio global foi extraído como as características candidatas de aprendizado profundo para cada paciente.
Triagem de características de imagem e redução da dimensionalidade
Primeiro, o coeficiente de correlação intraclasse das características foi calculado com base nas 50 imagens com anotação repetida, e as características com ICC intraobservador e interobservador não inferiores a 0,80 foram mantidas para garantir a estabilidade das características frente a pequenas variações na ROI. Em seguida, as características mantidas foram padronizadas pelo escore Z na coorte de derivação, características com variância nula foram removidas e, para características com coeficiente de correlação par a par absoluto superior a 0,90, apenas uma delas foi mantida. Por fim, a regressão LASSO-Cox foi utilizada para seleção de características, e o parâmetro de penalização foi determinado por validação cruzada de 10 dobras de acordo com o critério de 1-SE. As características com coeficientes de regressão não nulos foram ponderadas e somadas de acordo com seus coeficientes para construir o escore de aprendizado profundo (escore DL)13. Após a fórmula de pontuação ser determinada na coorte de derivação, ela foi fixada inalterada e aplicada diretamente à coorte de validação interna.
Pré-processamento e integração de preditores candidatos:
Tratamento de dados ausentes e padronização de dados
Todas as variáveis clínicas candidatas foram obtidas a partir de campos estruturados do prontuário médico. As variáveis com taxa de omissão superior a 20% foram excluídas do processo de modelagem. Os valores ausentes restantes foram tratados por meio de imputação múltipla por equações encadeadas, gerando 10 conjuntos de dados imputados; o modelo de imputação incorporou todos os preditores candidatos, a variável indicadora do desfecho e a estimativa de risco cumulativo de Nelson-Aalen para preservar ao máximo a informação sobre o tempo até o evento. As variáveis clínicas contínuas e o escore DL foram padronizados utilizando a média e o desvio padrão da coorte de derivação, e os mesmos parâmetros de transformação foram aplicados à coorte de validação; as variáveis binárias foram codificadas uniformemente como 0 ou 1.
Seleção de fatores de risco clínicos
A pré-especificação dos fatores de risco clínicos candidatos baseou-se na interpretabilidade clínica, evidências prévias e disponibilidade de dados, não tendo sido utilizada triagem com base no valor P univariável. As variáveis clínicas candidatas incluídas na seleção por meio da regressão LASSO-Cox foram idade, sexo, índice de massa corporal, histórico prévio de fratura por fragilidade, diabetes melito tipo 2, artrite reumatoide, uso crônico de glicocorticoides orais e tratamento antiosteoporose na linha de base; altura e peso foram coletados de forma descritiva e utilizados para calcular o índice de massa corporal, mas não foram inseridos separadamente no modelo. A regressão LASSO-Cox foi realizada separadamente nos 10 conjuntos de dados imputados da coorte de derivação, sendo o parâmetro de penalização selecionado por validação cruzada com 10 dobras; as variáveis com coeficientes não nulos em pelo menos 7 conjuntos de dados imputados foram incluídas no modelo clínico final. Idade e índice de massa corporal foram testadas quanto a relações não lineares utilizando splines cúbicos restritos; caso o termo não linear não fosse estatisticamente significativo, mantinha-se a forma linear. A multicolinearidade foi avaliada por meio do fator de inflação da variância, e as variáveis com fator de inflação da variância superior a 5 não foram mantidas simultaneamente.
Construção do conjunto preditor combinado
Para evitar o sobreajuste causado pela inserção direta de características de imagem de alta dimensão no modelo, as informações de aprendizado profundo foram primeiro comprimidas em uma única variável contínua, o escore DL, e então inseridas conjuntamente em uma modelagem combinada, juntamente com os fatores de risco clínicos selecionados. Nenhum termo de interação foi pré-especificado no modelo combinado, a fim de manter a parcimônia e a interpretabilidade do modelo. O conjunto final de preditores combinados consistiu no escore DL e nas variáveis clínicas mantidas.
Construção do modelo de predição de risco:
Estratégia de modelagem
Na coorte de derivação, o modelo clínico, o modelo de aprendizado profundo e o modelo combinado foram estabelecidos separadamente. Os modelos utilizaram regressão de riscos proporcionais de Cox, com a primeira fratura vertebral por fragilidade incidente nos 24 meses após a linha de base como desfecho do estudo, e as regras de censura são descritas na definição de acompanhamento acima. Para controlar o sobreajuste, a complexidade do modelo combinado foi restringida antes da modelagem, e manteve-se uma razão relativamente alta de eventos por parâmetro tanto quanto possível. Os coeficientes de regressão finais e os erros padrão de cada modelo foram estimados separadamente nos 10 conjuntos de dados imputados e depois combinados utilizando as regras de Rubin. A função de risco basal foi estimada de acordo com o método de Breslow, e a probabilidade individual de risco em 2 anos foi calculada.
Construção do modelo clínico
O modelo clínico incluiu os fatores de risco clínicos mantidos após a seleção LASSO-Cox. Todas as variáveis contínuas foram mantidas na forma contínua e não foram dicotomizadas. Após o ajuste do modelo, a suposição de riscos proporcionais foi testada utilizando os resíduos de Schoenfeld; para as variáveis que não satisfizeram a suposição de riscos proporcionais, um termo de interação com ln(tempo) foi adicionado para correção. O modelo clínico foi utilizado para caracterizar a capacidade preditiva das informações clínicas tradicionais para fratura vertebral incidente.
Construção do modelo de imagem de aprendizado profundo
O modelo de aprendizado profundo foi estabelecido como um modelo de riscos proporcionais de Cox utilizando a pontuação de DL como único preditor, com o objetivo de quantificar a capacidade preditiva das características de aprendizado profundo obtidas a partir de radiografias laterais toracolombares basais para o risco de fratura vertebral incidente dentro de 2 anos. Este modelo não introduziu nenhuma informação clínica e, portanto, serviu como um modelo unimodal de imagem para comparação com os demais modelos.
Construção do modelo combinado
O modelo combinado acrescentou ainda o escore de DL com base no modelo clínico, construindo um modelo abrangente de predição com base em características de aprendizado profundo provenientes de radiografias laterais toracolombares combinadas com fatores de risco clínicos. Após o estabelecimento do modelo combinado, foi elaborado um nomograma de risco de 2 anos com base em seus coeficientes de regressão, para estimativa individualizada do risco e exibição da aplicação clínica.
Validação interna e avaliação do desempenho do modelo:
Método de validação interna
A validação interna adotou uma estratégia de validação interna única e separada no tempo. Todos os modelos estabelecidos na coorte de derivação foram diretamente aplicados à coorte de validação recrutada entre 1º de janeiro de 2022 e 31 de dezembro de 2023, após os parâmetros serem fixados, sem novo ajuste. Além disso, foram realizadas 1.000 reamostragens por bootstrap dentro da coorte de derivação para obter estimativas de desempenho corrigidas para otimismo, com o objetivo de avaliar a estabilidade do modelo.
Avaliação da discriminação
A discriminação do modelo foi avaliada pelo índice de concordância de Harrell e pela AUC dependente do tempo de 2 anos, calculada com base no método de ponderação pela probabilidade inversa de censura, ambos com intervalos de confiança de 95%. Uma discriminação mais alta indica que o modelo é mais capaz de distinguir indivíduos que desenvolverão ou não fraturas vertebrais incidentes no futuro. As diferenças na discriminação entre modelos foram calculadas utilizando o método de reamostragem bootstrap com intervalos de confiança de 95%.
Avaliação da calibração
A calibração do modelo foi avaliada utilizando a curva de calibração do risco em 2 anos, o intercepto de calibração, a inclinação da calibração e a pontuação de Brier em 2 anos. A curva de calibração foi traçada com base nos decís do risco previsto e foi corrigida por reamostragem bootstrap. Um intercepto de calibração próximo a 0, uma inclinação de calibração próxima a 1 e uma pontuação de Brier mais baixa indicam boa concordância entre o risco previsto e o risco realmente observado.
Avaliação do valor de aplicação clínica
O valor de aplicação clínica do modelo foi avaliado por meio de uma análise de curva de decisão de 2 anos, comparando o benefício líquido sob diferentes probabilidades de limiar. A faixa de probabilidade de limiar foi previamente definida como 0,05–0,30 para abranger o intervalo de risco que pode ser utilizado clinicamente para acompanhamento intensificado, avaliação óssea adicional ou manejo de intervenção14. Considerou-se que um modelo com maior benefício líquido possui melhor valor de suporte à decisão clínica.
Comparação de modelos e determinação do melhor modelo
O modelo clínico, o modelo de aprendizado profundo e o modelo combinado foram comparados de forma abrangente por meio de discriminação, calibração, pontuação de Brier e curva de decisão. O ganho do modelo combinado em relação ao modelo clínico foi quantificado adicionalmente utilizando a melhoria na reclassificação líquida dependente do tempo de 2 anos e a melhoria na discriminação integrada. O melhor modelo foi pré-especificado como aquele que simultaneamente apresentou maior discriminação, boa calibração, menor erro de predição e maior benefício líquido.
Análise Estatística:
As variáveis contínuas foram inicialmente avaliadas quanto ao padrão de distribuição utilizando o teste de Shapiro-Wilk; aquelas que apresentaram distribuição normal foram expressas como média ± desvio padrão, enquanto as com distribuição assimétrica foram relatadas como mediana e intervalo interquartílico; as variáveis categóricas foram apresentadas como número de casos e porcentagem. As comparações das características basais entre a coorte de derivação e a coorte de validação foram realizadas utilizando o teste t para amostras independentes, teste de Mann-Whitney U, teste χ2 ou teste exato de Fisher, conforme apropriado. As comparações basais foram usadas apenas para descrever as características das coortes e não serviram como base para seleção de variáveis. Todos os testes estatísticos foram bicaudais, e um valor de P < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. As análises estatísticas foram realizadas no software R, utilizando principalmente os pacotes survival, glmnet, mice, rms, timeROC e rmda; o pré-processamento das imagens e a análise de aprendizado profundo foram realizados no ambiente Python e PyTorch. Para avaliar a robustez dos resultados, foi realizada adicionalmente uma análise de casos completos como análise de sensibilidade.
Resultados
Processo de construção do coorte retrospectivo e características basais dos coortes
Durante o período do estudo, foram recuperados registros radiográficos laterais toracolombares, e 6.114 pacientes foram incluídos para triagem após a remoção de duplicatas. Após a exclusão progressiva de pacientes com idade < 50 anos, daqueles com fraturas pré-existentes na linha de base e daqueles com acompanhamento insuficiente, um total de 2.173 pacientes foram finalmente incluídos, sendo 1.449 na coorte de derivação e 724 na coorte de validação interna (Figura 1). As distribuições das características basais da coorte de derivação e da coorte de validação interna foram geralmente equilibradas, e não houve diferenças estatisticamente significativas em relação à idade, sexo, índice de massa corporal ou principais fatores de risco clínicos (todos P > 0,05). O tempo mediano de acompanhamento nas duas coortes foi de 23,4 meses e 23,1 meses, respectivamente; ocorreram 131 e 63 eventos de fraturas vertebrais incidentes, respectivamente; e a incidência acumulada em 2 anos foi de 9,21% e 8,91%, respectivamente, sem diferença estatisticamente significativa (P = 0,812) (Tabela 1).
Seleção de fatores de risco clínicos, triagem de características de imagem e construção do modelo de predição de risco
Após a seleção por LASSO-Cox, idade, sexo feminino, índice de massa corporal, histórico prévio de fratura por fragilidade, diabetes melito tipo 2 e uso crônico de glicocorticoides orais atingiram o limiar pré-especificado de frequência de inclusão; após triagem progressiva de 2048 características de aprendizado profundo, 5 características com coeficientes não nulos foram mantidas em λ1se para a construção do escore de aprendizado profundo (DL) (Figura 2A–C). Com base nas variáveis clínicas selecionadas e no escore de DL, os modelos clínico, de aprendizado profundo e combinado foram posteriormente estabelecidos. A regressão de Cox multivariável mostrou que as variáveis clínicas acima mencionadas estavam todas associadas ao risco de fratura vertebral incidente nos 2 anos seguintes (todos P < 0,05), e após a inclusão do escore de DL no modelo clínico, este permaneceu um preditor independente no modelo combinado (HR = 1,64, IC 95% 1,34–2,01, P < 0,001) (Tabela 2). Assim, foi elaborado um nomograma do modelo combinado para estimativa individualizada do risco de fratura vertebral incidente em 2 anos; quanto maior o escore total, maior o risco predito (Figura 2D).
Validação interna e avaliação do desempenho do modelo
Após a correção do otimismo por reamostragem bootstrap na coorte de derivação, o modelo combinado ainda manteve o melhor desempenho preditivo. A validação interna mostrou que o índice C e a AUC₂y do modelo combinado foram de 0,759 e 0,774, respectivamente, ambos superiores aos do modelo clínico; seu Brier₂y foi o mais baixo (0,077), o intercepto de calibração estava próximo de 0 e a inclinação da calibração estava próxima de 1, indicando que este modelo apresentava boa discriminação e calibração (Tabela 3). Na coorte de derivação, tanto a curva de calibração aparente quanto a curva corrigida pelo viés de reamostragem bootstrap estavam próximas da linha ideal. Na coorte de validação interna, o risco predito em 2 anos foi geralmente consistente com o risco observado pelo Kaplan-Meier, e os pontos de calibração por decil estavam distribuídos próximos à linha ideal, indicando que o modelo combinado apresentava boa calibração do risco em 2 anos (Figura 3A, B).
Comparação de modelos e avaliação do valor de aplicação clínica
Em comparação com o modelo clínico, o modelo combinado alcançou melhora significativa na reclassificação líquida e na discriminação tanto na coorte de derivação quanto na coorte de validação interna, com valores de NRI₂y de 0,316 e 0,241, respectivamente, e valores de IDI₂y de 0,047 e 0,033, respectivamente (todos P < 0,01) (Tabela 4). Nas coortes de derivação e de validação interna, o modelo combinado geralmente alcançou o maior benefício líquido dentro da faixa pré-especificada de probabilidade limite de 0,05 – 0,30, e sua curva de decisão esteve majoritariamente acima das curvas Tratar-todos e Não-tratar-ninguém, indicando que possui maior valor de aplicação clínica (Figura 4A, B).
Resultados da análise de sensibilidade
A análise de sensibilidade por casos completos mostrou que as conclusões da análise primária permaneceram basicamente estáveis. Tanto na coorte de derivação quanto na coorte de validação interna, o índice C e a AUC₂y do modelo combinado foram superiores aos do modelo clínico, e o Brier₂y foi menor; seu intercepto de calibração e inclinação de calibração na coorte de validação interna foram 0,019 e 0,964, respectivamente, sugerindo que o modelo apresentava boa robustez (Tabela 5). Durante o acompanhamento, foram registrados 27 óbitos na coorte de derivação e 13 óbitos na coorte de validação interna. Na análise de sensibilidade de risco competitivo de Fine–Gray, considerando o óbito como evento competitivo, o escore DL manteve-se independentemente associado à fratura vertebral incidente no modelo combinado (HR de subdistribuição = 1,58, IC 95% 1,28–1,95, P < 0,001), e as conclusões gerais não foram alteradas.
Em resumo, o modelo combinado, que integra a pontuação de aprendizado profundo obtida a partir de radiografias laterais toracolombares basais com fatores clínicos de risco selecionados, apresentou o melhor desempenho geral na predição de fratura vertebral incidente em até 2 anos. Em comparação com o modelo clínico, demonstrou maior discriminação, melhor calibração, menor erro de predição, reclassificação aprimorada e maior benefício líquido tanto na coorte de derivação quanto na de validação interna. O valor preditivo independente da pontuação de aprendizado profundo e a consistência dos resultados nas análises de sensibilidade por casos completos e de risco competitivo reforçaram ainda mais a robustez dos resultados principais.
DISPONIBILIDADE DE DADOS:
Os dados brutos foram enviados como Arquivo Suplementar 1.
Figura 1. Fluxograma do rastreamento da população do estudo. Para o mesmo paciente, quando múltiplos exames atendiam aos critérios de elegibilidade, apenas o mais antigo era mantido como exame basal. Cada motivo de exclusão foi aplicado sequencialmente de acordo com a ordem previamente especificada, e cada paciente foi contabilizado apenas uma vez para exclusão. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
Figura 2. Seleção de fatores de risco clínicos pelo LASSO-Cox, características de aprendizado profundo e nomograma do modelo combinado. (A) Frequência de inclusão das variáveis clínicas candidatas em 10 conjuntos de dados imputados, sendo a linha tracejada o limiar de 70%. (B) Trajetórias dos coeficientes LASSO-Cox das características de aprendizado profundo. (C) Curva de desvio da verossimilhança parcial a partir da validação cruzada com 10 dobras, em que as linhas tracejadas verticais indicam λmin e λ1se, respectivamente. (D) Nomograma para o risco em 2 anos no modelo combinado; cada preditor corresponde a um determinado número de pontos, e os pontos são somados para obter a pontuação total, que é posteriormente convertida no risco individual de fratura vertebral incidente em 2 anos. DL score, escore de aprendizado profundo. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
Figura 3. Curvas de calibração do risco em 2 anos do modelo combinado na coorte de derivação e na coorte de validação interna. (A) Coorte de derivação. (B) Coorte de validação interna. Os pontos de calibração foram gerados de acordo com os decis do risco previsto, e o risco observado foi estimado utilizando o método de Kaplan-Meier. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
Figura 4. Análise da curva de decisão dos três modelos nas coortes de derivação e de validação interna. (A) Coorte de derivação. (B) Coorte de validação interna. O eixo horizontal representa a probabilidade limite e o eixo vertical representa o benefício líquido. Tratar-todos indica intervenção para todos, e Não-tratar-ninguém indica intervenção para nenhum. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
| Nome da Variável | Valores Ausentes, n (%) | Coorte de Derivação (n=1449) | Coorte de Validação Interna (n=724) | P |
| Características Basais | ||||
| Tamanho da amostra, n | — | 1449 | 724 | — |
| Idade, anos | 0 (0,00) | 68,41 ± 8,37 | 68,96 ± 8,56 | 0,155 |
| Feminino, n (%) | 0 (0,00) | 962 (66,39%) | 463 (63,95%) | 0,259 |
| Altura, cm | 16 (0,74) | 158,42 ± 7,91 | 157,98 ± 8,16 | 0,232 |
| Peso, kg | 21 (0,97) | 59,76 ± 9,88 | 59,21 ± 10,14 | 0,23 |
| Índice de massa corporal, kg/m² | 28 (1,29) | 23,77 ± 3,28 | 23,69 ± 3,34 | 0,597 |
| Histórico prévio de fratura por fragilidade, n (%) | 0 (0,00) | 171 (11,80%) | 96 (13,26%) | 0,329 |
| Diabetes melito tipo 2, n (%) | 0 (0,00) | 303 (20,91%) | 158 (21,82%) | 0,624 |
| Artrite reumatoide, n (%) | 0 (0,00) | 49 (3,38%) | 29 (4,01%) | 0,461 |
| Uso crônico de glucocorticoides orais, n (%) | 0 (0,00) | 65 (4,49%) | 38 (5,25%) | 0,43 |
| Tratamento antiosteoporose basal, n (%) | 0 (0,00) | 131 (9,04%) | 75 (10,36%) | 0,323 |
| Descrição do acompanhamento e desfecho | ||||
| Tempo de acompanhamento, meses | 0 (0,00) | 23,4 [18,7, 24,0] | 23,1 [18,4, 24,0] | 0,341 |
| Número de eventos de fratura vertebral incidente, n | 0 (0,00) | 131 | 63 | — |
| Incidente cumulativa de fratura vertebral em 2 anos, % (IC 95%) | — | 9,21 (7,82, 10,60) | 8,91 (6,79, 11,03) | 0,812 |
Tabela 1: Características basais e desfechos das duas coortes. A coluna de valores ausentes foi baseada nos dados observados originais, e a imputação múltipla foi utilizada apenas para modelagem. Variáveis contínuas são apresentadas como x̄ ± s ou M[IQI] conforme a distribuição, e comparações entre grupos foram realizadas utilizando o teste t para amostras independentes ou o teste de Mann-Whitney U; variáveis categóricas são apresentadas como n (%), e comparações entre grupos foram realizadas utilizando o teste χ2. A incidência acumulada de fratura vertebral incidente em 2 anos foi estimada pelo método de Kaplan-Meier e relatada com IC de 95%; a comparação entre grupos foi realizada utilizando o teste log-rank. Os valores de P foram utilizados apenas para descrever diferenças na composição das coortes entre os dois grupos e não foram utilizados para seleção de preditores.
| Preditor | β | HR | IC 95% | P |
| Modelo clínico | ||||
| Idade (por aumento de 1 DP) | 0,28 | 1,33 | 1,10–1,60 | 0,003 |
| Sexo feminino (sim versus não) | 0,26 | 1,29 | 1,02–1,63 | 0,031 |
| Índice de massa corporal (por aumento de 1 DP) | −0,19 | 0,83 | 0,70–0,98 | 0,03 |
| Histórico prévio de fratura por fragilidade (sim versus não) | 0,66 | 1,93 | 1,38–2,71 | <0,001 |
| Diabetes melito tipo 2 (sim versus não) | 0,31 | 1,36 | 1,06–1,75 | 0,016 |
| Uso crônico de glucocorticoides orais (sim versus não) | 0,49 | 1,63 | 1,14–2,33 | 0,008 |
| Modelo de aprendizado profundo | ||||
| Pontuação de DL (por aumento de 1 DP) | 0,58 | 1,78 | 1,46–2,17 | <0,001 |
| Modelo combinado | ||||
| Idade (por aumento de 1 DP) | 0,22 | 1,25 | 1,07–1,46 | 0,004 |
| Sexo feminino (sim versus não) | 0,23 | 1,26 | 1,01–1,56 | 0,04 |
| Índice de massa corporal (por aumento de 1 DP) | −0,18 | 0,84 | 0,72–0,98 | 0,031 |
| Histórico prévio de fratura por fragilidade (sim versus não) | 0,59 | 1,8 | 1,27–2,56 | 0,001 |
| Diabetes melito tipo 2 (sim versus não) | 0,27 | 1,31 | 1,01–1,70 | 0,044 |
| Uso crônico de glucocorticoides orais (sim versus não) | 0,42 | 1,53 | 1,05–2,21 | 0,026 |
| Pontuação de DL (por aumento de 1 DP) | 0,5 | 1,64 | 1,34–2,01 | <0,001 |
Tabela 2: Preditores e resultados da regressão de Cox dos três modelos. As estimativas de parâmetros do modelo clínico e do modelo combinado foram agrupadas a partir de 10 conjuntos de dados imputados segundo as regras de Rubin, e os valores de P foram obtidos utilizando o teste de Wald. Variáveis contínuas e o escore DL entraram nos modelos como valores padronizados, e a HR correspondeu a um aumento de 1 DP; a categoria de referência para variáveis binárias foi definida uniformemente como "não" ou "nenhum". O escore DL foi um escore composto obtido por meio da ponderação de características de aprendizado profundo. As taxas de sobrevida basal aos 2 anos, S₀ (2 anos), dos três modelos foram respectivamente 0,9387, 0,9194 e 0,9413. O risco aos 2 anos do modelo combinado foi calculado como: 2 - yearrisk = 1 - [S0(2 anos)]exp(LP).
| Modelo | C aparente (IC 95%) | C corrigida | C de validação (IC 95%) | ΔC (IC 95%) | AUC₂y aparente (IC 95%) | AUC₂y corrigida | AUC₂y de validação (IC 95%) | ΔAUC₂y (IC 95%) | Brier₂y aparente | Brier₂y corrigida | Brier₂y de validação | Intercepto de validação | Inclinação de validação |
| Modelo clínico | 0.702 (0.657–0.747) | 0.691 | 0.687 (0.619–0.754) | Ref | 0.711 (0.665–0.757) | 0.7 | 0.694 (0.626–0.762) | Ref | 0.081 | 0.082 | 0.082 | 0.073 | 0.901 |
| Modelo de aprendizado profundo | 0.734 (0.691–0.777) | 0.722 | 0.713 (0.648–0.778) | 0.026 (−0.018–0.070) | 0.743 (0.698–0.789) | 0.731 | 0.722 (0.658–0.786) | 0.028 (−0.016–0.072) | 0.079 | 0.08 | 0.08 | 0.058 | 0.843 |
| Modelo combinado | 0.787 (0.748–0.826) | 0.773 | 0.759 (0.699–0.819) | 0.072 (0.030–0.114) | 0.799 (0.758–0.841) | 0.785 | 0.774 (0.715–0.833) | 0.080 (0.038–0.122) | 0.075 | 0.076 | 0.077 | 0.012 | 0.972 |
Tabela 3: Desempenho preditivo, desempenho corrigido para otimismo e resultados da validação interna dos três modelos. Os resultados corrigidos são estimativas pontuais após 1.000 correções de otimismo por reamostragem bootstrap. ΔC e ΔAUC₂y são as diferenças em relação ao modelo clínico. Valores maiores de C e AUC₂y e valores menores de Brier₂y indicam melhor desempenho do modelo; um intercepto de calibração mais próximo de 0 e uma inclinação de calibração mais próxima de 1 indicam melhor calibração. C, índice de concordância de Harrell; AUC₂y, área sob a curva característica de operação do receptor dependente do tempo em 2 anos; Brier₂y, escore de Brier em 2 anos.
| Coorte | NRI₂y | IC 95% | P | IDI₂y | IC 95% | P |
| Coorte de derivação | 0.316 | 0,174–0,463 | <0,001 | 0,047 | 0,024–0,073 | <0,001 |
| Coorte de validação interna | 0,241 | 0,058–0,389 | 0,009 | 0,033 | 0,009–0,058 | 0,007 |
Tabela 4: NRI e IDI de 2 anos do modelo combinado em relação ao modelo clínico. Valores positivos de NRI₂y e IDI₂y indicam que o modelo combinado possui melhor valor preditivo incremental do que o modelo clínico. NRI₂y e IDI₂y foram ambos calculados com base no método dependente do tempo de 2 anos, e os dados censurados foram tratados utilizando o método de ponderação pela probabilidade inversa de censura; o IC de 95% foi obtido por meio de 1.000 reamostragens bootstrap, e os valores de P foram bicaudais. NRI₂y, melhoria líquida na reclassificação em 2 anos; IDI₂y, melhoria integrada na discriminação em 2 anos.
| Modelo | Derivação n | Eventos de derivação | Derivação C (95% IC) | Derivação AUC₂y (95% IC) | Derivação Brier₂y | Validação n | Eventos de validação | Validação C (95% IC) | Validação AUC₂y (95% IC) | Validação Brier₂y | Interceptação na validação | Inclinação na validação |
| Modelo clínico | 1431 | 129 | 0.699 (0.654–0.744) | 0.707 (0.661–0.752) | 0.082 | 714 | 62 | 0.681 (0.613–0.749) | 0.690 (0.622–0.759) | 0.083 | 0.084 | 0.892 |
| Modelo combinado | 1431 | 129 | 0.783 (0.744–0.822) | 0.795 (0.753–0.837) | 0.076 | 714 | 62 | 0.753 (0.692–0.814) | 0.769 (0.709–0.829) | 0.078 | 0.019 | 0.964 |
Tabela 5: Análise de sensibilidade por casos completos. Casos completos foram definidos como pacientes com valores observados originais para todas as variáveis exigidas pelo modelo correspondente. A análise de sensibilidade utilizou análise por casos completos sem imputação múltipla. O IC de 95% foi obtido por 1.000 reamostragens bootstrap. C, índice de concordância de Harrell; AUC₂y, área sob a curva característica de operação do receptor dependente do tempo em 2 anos; Brier₂y, escore de Brier em 2 anos.
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Discussão
O modelo combinado manteve o desempenho ideal mesmo após a correção para otimismo e validação interna temporal, sugerindo que as características de aprendizado profundo obtidas a partir da radiografia lateral toracolombar não representam uma simples repetição das informações clínicas, mas podem fornecer informações incrementais independentes e verificáveis para a avaliação de risco de fratura vertebral incidente nos próximos 2 anos. Sua importância reside na incorporação do contexto de fragilidade sistêmica e da fragilidade estrutural local da coluna vertebral em um mesmo quadro preditivo. A idade, o sexo feminino, o baixo índice de massa corporal, fratura por fragilidade prévia, diabetes e exposição a glicocorticoides refletem perda de massa óssea, comprometimento da qualidade óssea, suporte muscular insuficiente e suscetibilidade à re-fratura, determinando o risco basal global de fratura do paciente15; já as características de aprendizado profundo têm maior probabilidade de captar a morfologia do platô vertebral, leve encunhamento, textura óssea rarefeita, alterações nos limites corticais e distribuição mecânica anormal na região toracolombar — aspectos difíceis de quantificar de forma estável pela leitura convencional de imagens —, complementando assim as informações de fragilidade no nível local da imagem16. Os dois tipos de informação correspondem a níveis patológicos distintos, e após sua combinação, discriminação, calibração, erro de predição, capacidade de reclassificação e benefício clínico líquido foram todos aprimorados, sendo essa consistência um indicativo de que a melhoria do modelo não foi casual. Modelos tradicionais de risco baseados apenas em variáveis clínicas são convenientes para aplicação, mas apresentam dificuldade em identificar a heterogeneidade local das vértebras17. Estratégias de avaliação representadas pela densidade mineral óssea ou pelo FRAX são mais voltadas para a tendência sistêmica de fratura e podem não refletir plenamente a fragilidade estrutural imediata da região toracolombar18. Estudos prévios de inteligência artificial concentraram-se principalmente na detecção de fraturas vertebrais já existentes ou na classificação da osteoporose, permanecendo ainda distantes do cenário de alerta precoce clínico19. Os resultados atuais aproximam-se mais do cenário real de tomada de decisão, indicando que os fenótipos ocultos contidos na radiografia de rotina, após extraídos por meio de aprendizado profundo, podem aprimorar substancialmente a estratificação clínica de risco.
Na avaliação do risco de fratura vertebral, a TC, a RM, a avaliação baseada na densidade mineral óssea e outros métodos de análise por imagem possuem cada um seus próprios cenários de aplicação. A TC representa de forma mais direta a morfologia vertebral, alterações da placa terminal e destruição do osso cortical, enquanto a RM apresenta maiores vantagens na avaliação de edema medular, envolvimento de tecidos moles e fraturas agudas, mas ambas são inferiores às radiografias laterais toracolombares em termos de custo do exame, acessibilidade e disponibilidade para acompanhamento rotineiro, o que as torna difíceis de serem utilizadas em larga escala e com baixo limiar como ferramentas de estratificação precoce de risco. A medição da densidade mineral óssea e o FRAX são mais adequados para refletir o quadro de fragilidade óssea sistêmica e possuem valor referencial importante para a tendência geral a fraturas, mas são relativamente limitados na representação da fragilidade estrutural local da região toracolombar, encunhamento leve, anormalidades sutis da placa terminal e desequilíbrio mecânico local. Os métodos atuais de radiômica podem extrair características quantitativas pré-definidas de radiografias, TC ou RM e apresentam potencial na avaliação de risco, mas normalmente dependem de espaços de características pré-definidos manualmente e de procedimentos de segmentação relativamente rigorosos. Em comparação com esses métodos, o presente estudo optou por construir um modelo baseado em radiografias laterais toracolombares de rotina, com o foco não em substituir a TC, a RM ou a avaliação da densidade mineral óssea, mas em complementar, com base no método de imagem mais facilmente disponível na prática clínica diária, as informações ocultas de fragilidade local difíceis de serem captadas pela avaliação clínica tradicional, fornecendo assim um caminho de estratificação de risco mais generalizável para a identificação precoce de fraturas vertebrais incidentes.
As variáveis clínicas incluídas no modelo final tinham implicações fisiopatológicas claras, sugerindo que essa estrutura de predição não foi resultado de uma seleção aleatória. O aumento da idade, o sexo feminino e o baixo índice de massa corporal correspondem à perda de massa óssea, ao enfraquecimento do suporte muscular e ao aumento da suscetibilidade a quedas, constituindo a base fundamental da fragilidade vertebral. A história prévia de fratura por fragilidade indica fragilidade óssea sistêmica persistente no indivíduo e é um marcador importante de re-fratura. Mesmo quando a densidade mineral óssea não está significativamente reduzida em pacientes com diabetes melito tipo 2, a deposição de produtos finais de glicação avançada, a remodelação óssea anormal e o comprometimento microestrutural ainda podem enfraquecer a resistência mecânica da vértebra20. O uso prolongado de glicocorticoides orais inibe a formação óssea, promove a reabsorção óssea, prejudica a integridade trabecular e leva ao aumento do risco de fratura21. Após triagem por estabilidade, correlação e regressão penalizada, apenas um pequeno número de características foi mantido entre as extraídas pelo aprendizado profundo para a construção do escore DL, indicando que o modelo capturou informações de imagem estáveis e relacionadas ao desfecho. Essas características são difíceis de associar uma a uma com um único indicador manual e provavelmente refletem de forma abrangente alterações pré-colapso sutis nas placas vertebrais, leve desequilíbrio na morfologia vertebral, textura óssea rarefeita, alterações no contorno cortical e distribuição anormal de estresse local na região toracolombar. Portanto, mantiveram valor preditivo independente mesmo após ajuste pelas variáveis clínicas22. Evidências epidemiológicas existentes já confirmaram que os fatores clínicos acima mencionados estão fortemente associados à fratura por fragilidade, e os resultados do presente estudo são basicamente coerentes com isso. Em comparação com medições manuais tradicionais ou características de radiômica pré-definidas, o aprendizado profundo não exige a pré-especificação de características e é mais adequado para identificar fenótipos de fragilidade ocultos e complexos em radiografias23. A artrite reumatoide e o tratamento antiosteoporose basal não foram incluídos no modelo final, o que pode estar relacionado à menor prevalência da primeira e ao viés de indicação terapêutica na segunda24. Pode-se concluir, portanto, que este modelo foi estabelecido com base na integração complementar do espectro de risco clínico e dos fenótipos de fragilidade ocultos na radiografia, e não em um simples acúmulo de variáveis.
Após a correção do otimismo do bootstrap, validação interna temporal e análise de sensibilidade de casos completos, a vantagem do modelo combinado permaneceu estável, indicando que sua capacidade preditiva não surgiu de ajuste dentro da amostra, mas apresentou boa validade interna. A validação por divisão temporal aproxima-se mais do cenário real de aplicação do que a divisão aleatória e pode testar de forma mais rigorosa o desempenho do modelo em pacientes subsequentes; a correção do otimismo ajuda a identificar o risco de sobreajuste, e, portanto, a persistência da superioridade após essa correção apoia mais fortemente a robustez dos resultados. A curva de calibração estava próxima à linha ideal, o intercepto de validação estava próximo de zero e a inclinação estava próxima a um, indicando que a saída do modelo não era meramente um escore de classificação, mas uma probabilidade de risco absoluto relativamente consistente com o nível real de ocorrência de eventos. Isso tem maior significado clínico para determinar a intensidade do acompanhamento, avaliação óssea adicional e o momento da intervenção preventiva. O maior benefício líquido dentro do intervalo de limiar pré-especificado indica que, após a inclusão de características de aprendizado profundo a partir de radiografias, a melhoria do modelo refletiu-se não apenas em índices estatísticos, mas também em benefício potencial ao nível de tomada de decisão25. O nomograma transformou o modelo combinado em uma ferramenta individualizável e interpretável, o que favorece a realização da estratificação de risco com base no exame rotineiro de radiografia lateral toracolombar26. Muitos estudos anteriores de predição por inteligência artificial relataram principalmente discriminação, deram atenção insuficiente à calibração, controle de sobreajuste e benefício clínico líquido, além de carecerem de validação temporal ou análise de sensibilidade, limitando assim a transferibilidade em cenários do mundo real27,28. A cadeia completa de evidências formada em torno de discriminação, calibração, erro de predição, curva de decisão e análise de sensibilidade pode apoiar melhor a tradução clínica deste modelo combinado como ferramenta de estratificação de risco para fratura vertebral incidente.
Este estudo foi um estudo de coorte retrospectivo unicêntrico, e todos os casos foram obtidos de pacientes hospitalizados que realizaram exame radiográfico lateral toracolombar e completaram o acompanhamento por imagem. A composição da amostra foi influenciada pelo padrão de encaminhamento, indicações do exame e adesão ao acompanhamento, e houve viés de seleção; portanto, é necessário cautela ao generalizar os resultados para outros centros, populações de triagem comunitária ou diferentes condições de equipamentos. Durante o período do estudo, as radiografias basais foram adquiridas utilizando o sistema de radiografia digital do hospital de um único fornecedor, em vez de múltiplos sistemas/fornecedores de radiografia, o que reduziu a heterogeneidade técnica entre fornecedores, mas também pode limitar a generalização para outras plataformas de imagem. Em particular, como a confirmação do desfecho exigia imagens de acompanhamento, pacientes sem acompanhamento por imagem dentro de 24 meses foram excluídos, o que pode ter retido preferencialmente pacientes com mais sintomas, maior utilização de serviços de saúde ou risco basal mais elevado, podendo ter aumentado a taxa de eventos observada. Além disso, como as imagens de acompanhamento foram obtidas na prática clínica habitual e não sob um protocolo fixo, a censura pode não ter sido completamente não informativa, e as estimativas de risco baseadas em Cox ainda podem ter sido influenciadas pelo processo de acompanhamento por imagem. Embora tenha sido realizada validação interna temporal, correção de otimismo por bootstrap e uma análise de sensibilidade de casos completos, a validação externa independente ainda não foi conduzida, e a estabilidade entre centros e a generalizabilidade do modelo permanecem por ser confirmadas. Este estudo baseou-se em radiografia lateral de rotina, que apresenta a vantagem de fácil aquisição e disseminação, mas, em comparação com TC, RM ou testes de densidade mineral óssea, sua representação da microestrutura óssea, estado da massa óssea e informações dos tecidos adjacentes permanece limitada; embora características de aprendizado profundo possam melhorar o desempenho preditivo, seus significados específicos em termos de imagem e biologia ainda não são suficientemente intuitivos. Além disso, nenhuma análise dedicada de atribuição de características ou de saliência foi realizada; portanto, as interpretações biológicas relacionadas devem ser consideradas geradoras de hipóteses, e não diretamente validadas. As variáveis candidatas foram principalmente derivadas de prontuários médicos estruturados e dados clínicos de rotina, e não incluíram histórico de quedas, função física, estado nutricional, índices laboratoriais de metabolismo ósseo ou medidas padronizadas de densidade mineral óssea; portanto, pode ainda existir confusão residual. Além disso, modelos baseados em DMO ou FRAX não foram avaliados no presente estudo; portanto, o valor incremental da pontuação de aprendizado profundo foi estabelecido apenas em relação ao modelo clínico pré-especificado. Estudos futuros devem realizar validação externa em múltiplos centros, com diferentes equipamentos e em diferentes contextos clínicos, e explorar a integração com densidade mineral óssea, índices laboratoriais e outras modalidades de imagem, a fim de melhorar a generalizabilidade, interpretabilidade e valor aplicável do modelo.
Divulgações
Os autores declaram que não possuem conflitos de interesse.
Agradecimentos
Os autores agradecem ao pessoal do hospital do estudo pelo apoio na recuperação de imagens, extração e gerenciamento de dados. Os autores também agradecem a todos os clínicos e tecnólogos radiológicos envolvidos na assistência ao paciente e na aquisição de imagens. Este estudo foi financeiramente apoiado pelo Projeto de Pesquisa Médica no Distrito de Xuhui em 2024 (SHXH202405).
Materiais
| Nome | Empresa | Número de catálogo | Comentários |
|---|---|---|---|
| pacote glmnet | CRAN | N/A | Utilizado para análise de regressão LASSO-Cox. |
| ITK-SNAP | Universidade da Pensilvânia / Projeto ITK-SNAP | N/A | Utilizado para anotação de ROI em imagens basais. |
| pacote mice | CRAN | N/A | Utilizado para imputação múltipla. |
| Python | Fundação Python de Software | versão 3.10 | Utilizado para pré-processamento de imagens e análise de aprendizado profundo. |
| PyTorch | Fundação PyTorch / Fundação Linux | versão 2.1 | Utilizado para desenvolvimento de modelos de aprendizado profundo e extração de características. |
| versão do R | Fundação R para Computação Estatística | versão 4.3.2 | Utilizado para análise estatística. |
| pacote rmda | CRAN | N/A | Utilizado para análise de curva de decisão. |
| pacote rms | CRAN | N/A | Utilizado para desenvolvimento do modelo e análise de calibração. |
| pacote survival | CRAN | N/A | Utilizado para análise de regressão de riscos proporcionais de Cox. |
| pacote timeROC | CRAN | N/A | Utilizado para análise de AUC dependente do tempo. |
Referências
- Daskalakis II, Bastian JD, Mavrogenis AF, Tosounidis TH. Osteoporotic vertebral fractures: an update. SICOT J. 2025;11:40.
- Na D et al. Underdiagnosis and underreporting of vertebral fractures on chest radiographs in men aged over 50 years or postmenopausal women with and without type 2 diabetes mellitus: a retrospective cohort study. BMC Med Imaging. 2022;22(1):81.
- Urrutia J, Besa P, Piza C. Incidental identification of vertebral compression fractures in patients over 60 years old using computed tomography scans showing the entire thoraco-lumbar spine. Arch Orthop Trauma Surg. 2019;139(11):1497-1503.
- Zerikly R, Demetriou EW. Use of Fracture Risk Assessment Tool in clinical practice and Fracture Risk Assessment Tool future directions. Women's Health (Lond). 2024;20:17455057241231387.
- Hong N et al. Deep learning-based identification of vertebral fracture and osteoporosis in lateral spine radiographs and DXA vertebral fracture assessment to predict incident fracture. J Bone Miner Res. 2025;40(5):628-638.
- Hong N et al. Deep-Learning-Based Detection of Vertebral Fracture and Osteoporosis Using Lateral Spine X-Ray Radiography. J Bone Miner Res. 2023;38(6):887-895.
- Johansson L et al. Grade 1 Vertebral Fractures Identified by Densitometric Lateral Spine Imaging Predict Incident Major Osteoporotic Fracture Independently of Clinical Risk Factors and Bone Mineral Density in Older Women. J Bone Miner Res. 2020;35(10):1942-1951.
- Li Y et al. Machine learning value in the diagnosis of vertebral fractures: A systematic review and meta-analysis. Eur J Radiol. 2024;181:111714.
- Kong SH et al. Development of a Spine X-Ray-Based Fracture Prediction Model Using a Deep Learning Algorithm. Endocrinol Metab (Seoul). 2022;37(4):674-683.
- Lunt M et al. Defining incident vertebral deformities in population studies: a comparison of morphometric criteria. Osteoporos Int. 2002;13(10):809-815.
- Da Mutten R et al. Whole Spine Segmentation Using Object Detection and Semantic Segmentation. Neurospine. 2024;21(1):57-67.
- Xiao W, Chen R. A study on ACCC surface defect classification method using ResNet18 with integrated SE attention mechanism. Appl Sci. 2026;16(4):1899.
- Liu F, Zhang DB, Cheng SH, Gu GS. A radiomics and deep learning nomogram developed and validated for predicting no-collapse survival in patients with osteonecrosis after multiple drilling. BMC Med Inform Decis Mak. 2025;25(1):26.
- Yokota T et al. Internal validation of an 11-yr prediction model for new vertebral fractures using the vertebral bone quality score: a prospective cohort study. JBMR Plus. 2025;9(11):ziaf155.
- Chen W, Mao M, Fang J, Xie Y, Rui Y. Fracture risk assessment in diabetes mellitus. Front Endocrinol (Lausanne). 2022;13:961761.
- Kong SH. Incorporating Artificial Intelligence into Fracture Risk Assessment: Using Clinical Imaging to Predict the Unpredictable. Endocrinol Metab (Seoul). 2025;40(4):499-507.
- Schini M et al. An overview of the use of the fracture risk assessment tool (FRAX) in osteoporosis. J Endocrinol Invest. 2024;47(3):501-511.
- LeBoff MS et al. The clinician's guide to prevention and treatment of osteoporosis. Osteoporos Int. 2022;33(10):2049-2102.
- Gu Y, Wang Y, Li M, Wang R. Current applications of deep learning in vertebral fracture diagnosis. Osteoporos Int. 2025;36(11):2071-2082.
- Cavati G et al. Role of Advanced Glycation End-Products and Oxidative Stress in Type-2-Diabetes-Induced Bone Fragility and Implications on Fracture Risk Stratification. Antioxidants (Basel). 2023;12(4):928.
- Hofbauer LC, Compston JE, Saag KG, Rauner M, Tsourdi E. Glucocorticoid-induced osteoporosis: novel concepts and clinical implications. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025;13(11):964-979.
- Saravi B et al. Integrating radiomics with clinical data for enhanced prediction of vertebral fracture risk. Front Bioeng Biotechnol. 2024;12:1485364.
- Zhang J et al. Differentiation of acute and chronic vertebral compression fractures using conventional CT based on deep transfer learning features and hand-crafted radiomics features. BMC Musculoskelet Disord. 2023;24(1):165.
- McGrath LJ et al. Using negative control outcomes to assess the comparability of treatment groups among women with osteoporosis in the United States. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2020;29(8):854-863.
- Piovani D, Sokou R, Tsantes AG, Vitello AS, Bonovas S. Optimizing Clinical Decision Making with Decision Curve Analysis: Insights for Clinical Investigators. Healthcare (Basel). 2023;11(16):2244.
- Nguyen HT et al. A predictive nomogram for selective screening of asymptomatic vertebral fractures: The Vietnam Osteoporosis Study. Osteoporos Sarcopenia. 2025;11(1):9-14.
- Hu Y et al. Beyond Comparing Machine Learning and Logistic Regression in Clinical Prediction Modelling: Shifting from Model Debate to Data Quality. J Med Internet Res. 2025;27:e77721.
- Groot OQ et al. Availability and reporting quality of external validations of machine-learning prediction models with orthopedic surgical outcomes: a systematic review. Acta Orthop. 2021;92(4):385-393.