Artigo de método

Exploração bibliométrica e bioinformática de pontos críticos de pesquisa e alvos-chave em comorbibilidade: doença pulmonar intersticial e hipertensão pulmonar

DOI:

10.3791/71631

⸱

7 de agosto de 2026

 ,  ,  , 
1Graduate School, Beijing University of Chinese Medicine, 2Physical Examination Center, China-Japan Friendship Hospital, 3Qihuang School, Beijing University of Chinese Medicine, 4National Center for Integrative Medicine, China-Japan Friendship Hospital, 5School of Population Medicine and Public Health, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College

Neste artigo

Resumo

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Este protocolo utiliza doença pulmonar intersticial e hipertensão pulmonar como exemplos e integra bibliometria com bioinformática para explorar sistematicamente e preliminarmente suas tendências de pesquisa, pontos críticos, alvos-chave e vias relacionadas. Esse protocolo pode ser replicado para analisar quaisquer pares de doenças, modificando os prompts.

Resumo

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Doença pulmonar intersticial (ILD) e hipertensão pulmonar (HP) frequentemente coexistem como comorbibilidades, levando a desfechos clínicos ruins e opções terapêuticas limitadas. Identificar pontos críticos importantes de pesquisa e identificar alvos de comorbidade chave é essencial para melhorar o manejo da doença e desenvolver novas estratégias terapêuticas. Este protocolo recupera publicações relevantes dos bancos de dados Web of Science Core Collection e Scopus, e utiliza o CiteSpace e o VOSviewer para mapear pontos críticos de pesquisa e tendências em evolução. Subsequentemente, alvos genéticos sobrepostos associados a ambas as doenças são identificados a partir do banco de dados GeneCards. Redes de interação proteína-proteína são construídas usando STRING para identificar genes hub, e a análise de enriquecimento de vias KEGG é realizada usando a linguagem R para elucidar vias de sinalização chave. Os resultados mostram que a bibliometria identifica a trajetória de desenvolvimento desse campo interdisciplinar sob uma perspectiva macro; a análise bioinformática revela FN1, IL6 e TNF como potenciais alvos centrais de comorbidade; e a análise de enriquecimento KEGG indica que vias imunológicas relacionadas centradas em PI3K-Akt e MAPK estão profundamente envolvidas na patogênese da comorbidade. Ao integrar as duas abordagens, esse protocolo delimita sistematicamente a trajetória de desenvolvimento e os pontos críticos de pesquisa na pesquisa de comorbidade ILD-PH, enquanto seleciona preliminarmente possíveis alvos e caminhos de comorbidade. Ele fornece direção e uma base computacional para futuras pesquisas experimentais e validação clínica. Essa estrutura integrada oferece uma metodologia reprodutível aplicável ao estudo de outras comorbidades complexas de doenças.

Introdução

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Doença pulmonar intersticial (DNI) refere-se a um grupo de doenças pulmonares difusas caracterizadas patologicamente por inflamação e fibrose do interstício pulmonar. Durante a progressão da doença, frequentemente é complicada por múltiplas comorbibilidades, entre as quais a hipertensão pulmonar (HP) é uma das comorbidades mais comuns que afeta significativamente oprognóstico 1,2. Dados epidemiológicos indicam que a incidência de HP em pacientes com DI varia dependendo do subtipo e do estágio da doença, variando de 13% a 86%3,4,5. Essa condição comórbida não só reduz significativamente a qualidade de vida dos pacientes e aumenta o risco de mortalidade, como também agrava a carga socioeconômica e de saúde 6,7. Em contraste com a hipertensão arterial pulmonar, a patogênese da hipertensão pulmonar associada à doença pulmonar intersticial é mais complexa, envolvendo múltiplos processos patológicos, como vasoconstrição pulmonar hipóxica, remodelação vascular mediada por fatores pró-fibróticos e inflamatórios, e deposição da matrizextracelular 8,9,10. Atualmente, o diagnóstico clínico e as estratégias de tratamento para essa condição comórbida permanecem relativamente limitados, e medicamentos específicos são insuficientes. Seus mecanismos moleculares subjacentes, vias de sinalização chave e biomarcadores iniciais ainda precisam ser elucidadossistematicamente 11,12.

Como ferramenta objetiva para detectar pontos focais de pesquisa e trajetórias evolutivas, a bibliometria ganhou ampla aplicação nos últimosanos 13,14. A análise de bioinformática identifica alvos-chave e vias centrais integrando alvos associados à doença previamentedescobertos 15. Para pesquisas sobre comorbidade, integrar hotspots macroscópicos com informações moleculares de vias e alvos aprofunda a compreensão dos mecanismos de comorbidade e fornece previsões computacionais e orientações direcionais para estudos experimentais subsequentes. No entanto, a pesquisa sobre a comorbidade da doença pulmonar intersticial e da hipertensão pulmonar ainda carece de uma análise integrada sistemática que combine mapeamento macroscópico de conhecimento com redes moleculares microscópicas. Assim, este estudo utilizou os bancos de dados Web of Science Core Collection (WoSCC) e Scopus para delinear de forma abrangente a trajetória de desenvolvimento e os pontos críticos de pesquisa em comorbidade ILD-PH por meio de métodos bibliométricos. Ao mesmo tempo, ferramentas de bioinformática foram empregadas para identificar genes centrais e possíveis vias moleculares associadas à comorbidade, fornecendo uma base molecular candidata e direção de desenho experimental para pesquisas experimentais subsequentes e exploração direcionada.

Protocolo

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

O estudo utilizou bancos de dados secundários públicos disponíveis, incluindo GeneCards, STRING e KEGG. De acordo com o Artigo 32 do Regulamento sobre Recursos Genéticos Humanos da China, esses bancos de dados não envolvem a coleta direta de recursos genéticos humanos dentro da China; portanto, não foi necessária aprovação ética nem consentimento informado para este estudo. Informações detalhadas sobre as versões dos softwares e plataformas utilizadas nesta seção são fornecidas na Tabela de Materiais.

1. Coleção e organização de literatura

  1. Acesse o banco de dados MeSH (Tabela de Materiais).
  2. Procure os termos da doença "Doença Pulmonar Intersticial" e "Hipertensão Pulmonar" separadamente para recuperar seus subtítulos associados.
  3. Desenvolva uma estratégia de busca abrangente baseada nos termos e subtítulos MeSH identificados.
  4. Em 9 de março de 2026, abra o banco de dados WoSCC (Tabela de Materiais).
  5. Selecione Busca Avançada. Insira a estratégia de busca: TS=("Doença Pulmonar Parênquimata Difusa" OU "Doença Pulmonar Parênquimata Difusa" OU "Doença Pulmonar Intersticial" OU "Doenças Pulmonares Intersticiais") E TS=("Hipertensão Pulmonar"). Defina o intervalo de data de publicação de 1º de janeiro de 2016 a 31 de dezembro de 2025 e clique em Buscar.
  6. Selecione Artigos e Artigos de Revisão como tipos de documento e escolha o inglês como idioma. Selecione Registro Completo e Referências Citadas como conteúdo do registro. Exporte os registros em formato txt e salve como wos.txt, depois converta para o formato csv e salve como wos.csv.
  7. Em 9 de março de 2026, abra o banco de dados Scopus (Tabela de Materiais).
  8. Defina o campo de busca para "Título"/ "Abstrato" / "Palavras-chave". Insira a estratégia de busca: TÍTULO-ABS-CHAVE ("Doença Pulmonar Parênquimata Difusa" OU "Doenças Pulmonares Parênquimatas Difusas" OU "Doença Pulmonar Intersticial" OU "Doenças Pulmonares Intersticiais") E CHAVE-TÍTULO-ABS("Hipertensão Pulmonar"). Selecione o intervalo de anos de 1º de janeiro de 2016 a 31 de dezembro de 2025, escolha Medicina como área de estudo e clique em Buscar (Tabela Suplementar 1).
  9. Clique em Exportar, selecione formato CSV, exporte todos os registros recuperados e salve como scopus.csv.
  10. Abra wos.csv, copie a coluna DOI e cole no scopus.csv. Realize a comparação de dados, use a função Remover Duplicatas no Excel para marcar registros duplicados, exclua as duplicadas e obtenha scopus1.csv. Para os poucos registros que não possuem DOI, verificamos manualmente usando uma combinação de "título + autor + ano" para garantir a inclusão completa da literatura necessária para este estudo.
  11. Crie novas pastas chamadas de diretório de entrada e diretório de saída. Coloque scopus1.csv obtido após a deduplicação no diretório de entrada. Abra o CiteSpace, clique em Dados, selecione Scopus, especifique as pastas correspondentes e clique no botão Scopus (csv) > WoS para converter o formato de dados Scopus, unificando o formato dos dois bancos de dados em formato txt. Nomeie o arquivo resultante scopus1.txt.
  12. Junte os dados dos dois bancos de dados. Coloque scopus1.txt e wos.txt no CiteSpace para deduplicação e mescagem a fim de obter dados de literatura formatados uniformemente e deduplicados: dataset.txt, para análise subsequente (Tabela Suplementar 2).
  13. Verifique os arquivos wos.txt e scopus.csv obtidos para garantir que o processo de deduplicação use DOI como critério de correspondência e que o arquivo dataset.txt foi gerado com sucesso.

2. Análise anual de tendência de produção de publicações

  1. No Microsoft Excel, conte o número de publicações por ano para gerar duas colunas de dados (Ano, Publicações).
  2. Selecione o conjunto de dados, acesse Inserir > Gráfico > Quadro de Colunas para gerar um gráfico de colunas com a produção anual de publicações.
  3. Designe o eixo horizontal como Ano e o eixo vertical como Publicações.
  4. Permita que os rótulos de dados mostrem o número específico de publicações para cada ano.
  5. Exporte todas as figuras em Formato de Arquivo de Imagem Marcado (TIFF), garantindo uma resolução de pelo menos 300 dpi.

3. Produção de publicações nacionais/regionais e análise de colaboração internacional

  1. Inicie o visualizador do VOS, selecione Criar > Criar um mapa baseado em dados bibliográficos > Leia dados de arquivos de banco de dados bibliográficos 16.
  2. Importe o conjunto de dados em texto simples gerado na etapa 1.12.
  3. Selecione Coautoria como tipo de análise e Países como unidade de análise.
  4. Definir o número mínimo de documentos para um país em 40, mantendo os 20 principais países por produção de publicação. Garantir que a rede de colaboração foque em países de alta produção, mantendo a clareza e legibilidade do mapa, facilitando para os leitores compreenderem intuitivamente as forças internacionais centrais de pesquisa e os padrões de colaboração.
  5. Na interface Verificar itens selecionados , selecione todos os países, copie a lista para o Excel e exporte o número de publicações e a contagem de citações para cada país.
  6. Na tabela Excel resultante, selecione os 10 principais países por produção de publicações e gere um gráfico mostrando suas publicações e contagem de citações.
  7. Selecione o botão "Finalizar" para construir a rede nacional de colaboração e salvar a rede no formato GML.
  8. Abra o Scimago Graphica e importe o arquivo GML.
  9. Mapee o campo de rótulos para País e defina o tipo de campo do cluster para String.
  10. Na configuração de visualização, coloque o campo de saída da publicação (normalmente peso ou nome similar) na caixa Tamanho, defina o campo cluster como a caixa Cor e mapeie o campo de etiqueta para as caixas Rótulo, Dica de Ferramenta e Unidade.
  11. Vá para Marcos > Mapa. Use Edge para ajuste de curvatura de linha e Edge Color para configuração de cor de nós.
  12. Exporte o mapa final em formato PNG.
  13. Importe o conjunto de dados em texto simples gerado na etapa 1.12 para a Plataforma de Análise Online Bibliométrica (https://bibliometric.com), clique em Carregar dados de citação e selecione Relações por países para gerar um diagrama de acordes de colaboração nacional para visualização.
  14. Um ponto de verificação chave é ajustar o número mínimo de documentos de forma adequada, para que a rede resultante seja bem equilibrada e visualmente clara, ao mesmo tempo em que reflita os objetivos da pesquisa.

4. Produção de publicações de periódicos e análise de citações

  1. Importe o mesmo conjunto de dados para o VOSviewer, selecione Citação como tipo de análise e selecione Fontes como unidade de análise.
  2. Defina o número mínimo de documentos para uma fonte em 5 e o número mínimo de citações para 20.
  3. Na interface Verificar itens selecionados , copie a lista de periódicos para o Excel para obter o número de publicações e o total de citações de cada periódico.
  4. Escolha Terminar, e o mapa da rede de co-citação do periódico será gerado. Ajuste os parâmetros de Atração e Repulsão para melhorar o layout, refine a aparência usando o painel de Visualização e salve o mapa como um TIFF com resolução de pelo menos 300 dpi.
  5. No Excel, ordene os periódicos pelo número de publicações, selecione os 10 melhores periódicos por produção de publicações. Em 9 de março de 2026, acesse a plataforma oficial do JCR (Table of Materials), pesquise por cada periódico, respectivamente, e registre seu Fator de Impacto e quartil do JCR mais recentes. Gere um gráfico mostrando os 10 principais periódicos por produção de publicações.
  6. No Excel, ordene os periódicos pelo total de citações, selecione os 10 melhores periódicos pela frequência de citações. Em 9 de março de 2026, recupere e registre seu mais recente Fator de Impacto e quartil JCR da plataforma oficial do JCR. Gere um gráfico mostrando os 10 principais periódicos por frequência de citações.

5. Análise de rede de colaboração com autores de alta produtividade

  1. Importe o conjunto de dados para o VOSviewer, selecione Coautoria como tipo de análise e selecione Autores como unidade de análise.
  2. Defina o número mínimo de documentos para um autor em 3 para filtrar autores com um certo nível de atividade.
  3. Na interface Verificar itens selecionados , copie a lista de autores e salve as contagens de publicações e citações dos autores em um arquivo Excel.
  4. Escolha Finalizar para produzir a rede de colaboração com autores, ajuste o layout e a aparência da rede, e salve como formato TIFF.
  5. No Excel, ordene os autores de acordo com o número de publicações, escolha os 10 pesquisadores mais produtivos e crie um quadro de donuts para mostrar a contagem de publicações.
  6. A partir do conjunto de dados original, recupere os 10 principais autores por contagem de citações, identifique seus respectivos países, atribua cores distintas com base no país e gere um gráfico mostrando os 10 principais autores por frequência de citações.

6. Coocorrência de palavras-chave e análise de evolução temática

  1. Inicie o CiteSpace e navegue até Dados > Importar/Exportar.
  2. Coloque o arquivo txt exportado no passo 1.12 na pasta de entrada. Na interface de Importação/Exportação , defina os caminhos de entrada e saída, selecione Artigo e Revisão como os tipos de documento e clique em Iniciar para realizar a conversão de formato de dados.
  3. Após a conversão, copie os arquivos da pasta de saída para a pasta de dados. Na interface principal do CiteSpace, clique em Novo, defina o diretório do projeto e o diretório de dados, selecione WoS como fonte de dados e escolha Inglês como idioma.
  4. Vá ao painel de fatiamento temporal à direita, defina o intervalo para 2016–2025, adote uma janela de 1 ano e escolha Palavra-chave como tipo de nó.
  5. Aplique o índice g (k=10) para escalonamento de rede e selecione as três estratégias de poda: Pathfinder, Poda de redes fatiadas e Poda da rede mesclada.
  6. Clique em Iniciar para executar a análise. Após a conclusão, use a função One-Click Clustering Label Optimization para criar o mapa de coocorrência de palavras-chave.
  7. Defina a exibição dos rótulos dos nós e clusters a partir do painel de controle e otimize elementos visuais como o tamanho do nó.
  8. Selecione Layout > Timeline para gerar a visão da linha do tempo por palavra-chave.
  9. No painel de controle, selecione Burstness, clique em Atualizar e Visualizar sequencialmente, defina o número das 25 principais palavras-chave a serem exibidas e gere o gráfico das 25 principais palavras-chave por força de rajada. Exporte as imagens geradas em formato TIFF para armazenamento.

7. Análise de co-citação de referências

  1. Carregue o mesmo conjunto de dados no CiteSpace. Defina o intervalo de tempo e as estratégias de poda conforme descrito nos passos 6.4–6.5, e selecione Cited Reference como o tipo de nó.
  2. Após executar a análise, utilize a função One-Click Clustering Label Optimization para gerar o mapa de coocorrência de referência.
  3. Ajuste os rótulos dos nós e clusters, e selecione Clusters para gerar o mapa de clustering de referência.
  4. No painel Burstness , configure a tela para mostrar as 20 referências mais citadas por frequência de citação e gere o gráfico das 20 principais referências co-citadas por força de rajada.
  5. Exporte todas as imagens no formato TIFF para armazenamento.

8. Análise de redes PPI

  1. Acesse o banco de dados GeneCards (https://www.genecards.org)17em 12 de março de 2026 e pesquise usando "Doença Pulmonar Intersticial" e "Hipertensão Pulmonar" como palavras-chave, respectivamente. Os termos da doença usados na busca são consistentes com os da coleta da literatura, e nenhuma variante adicional de termo foi expandida.
  2. Exporte a lista de alvos com pontuação de relevância ≥ 1 para cada busca. O método de extração envolvia ordenar por Pontuação de Relevância e exportar todos os alvos com uma pontuação ≥ 1. O limiar de ≥ 1 foi escolhido porque captura a grande maioria dos genes associados apoiados pela literatura, minimizando falsos positivos.
  3. Use R para obter a interseção dos dois conjuntos de alvos, resultando nos alvos relacionados à comorbidade ILD-PH.
  4. Acesse o módulo Múltiplas Proteínas do banco de dados STRING (https://cn.string-db.org/)18, insira a lista de alvos de comorbidade na caixa de busca e selecione Homo sapiens como espécie.
  5. Clique em Continuar, depois no painel de Configurações , defina a pontuação mínima de interação necessária para Alta confiança (0,700) e ative ocultar nós desconectados na rede19.
  6. Após atualizar a rede, baixe os dados de interação como um arquivo TSV no menu Exportar .
  7. Inicie o Cytoscape e carregue o arquivo TSV pelo File > Import > Network a partir do Sistema de Arquivos.
  8. Em Ferramentas > NetworkAnalyzer > Análise de Rede > Interpretação de Rede, selecione Tratar a rede como não direcionada e calcule parâmetros topológicos, incluindo o grau do nó.
  9. Configure a forma, cor, tamanho e outras configurações de aparência dos nós no painel de Estilo e ajuste manualmente as posições dos nós para obter um layout claro.
  10. Salve a imagem de rede PPI via Arquivo > Exportar > Imagem de Rede para Arquivo e exportar os resultados da análise de rede via Arquivo > Exportar > Tabela para Arquivo.
  11. Abra a tabela exportada no Excel, ordene pela coluna de grau decrescente, escolha os 20 principais alvos de chave junto com seus valores de grau, crie um gráfico de barras com etiquetas de dados e exporte no formato TIFF.

9. Análise de enriquecimento da via KEGG

  1. Inicie R e insira os comandos para instalar e carregar os pacotes necessários (Tabela Suplementar 3):
    install.packages ("BiocManager")
    BiocManager::install(c("clusterProfiler", "org. Hs.eg.db"))
    library(clusterProfiler)
    library(org. Hs.eg.db)
  2. Converta os símbolos gênicos dos alvos de comorbidade ILD-PH em IDs Entrez usando a função bitr(). Em R, insira:
    coma_entrez <- bitr(coma_genes, fromType = "SYMBOL", toType = "ENTREZID", OrgDb = org. Hs.eg.db)
  3. Realize análise de enriquecimento usando a função enrichKEGG() com os seguintes parâmetros: organismo = "tem", pvalueCutoff = 0,05, qvalueCutoff = 0,05. O método Benjamini-Hochberg (BH) foi usado para correção de múltiplos testes. Insira o seguinte código:
    kegg_result <- enrichKEGG(gene = coma_entrez$ENTREZID,
    organismo = "tem",
    pvalueCutoff = 0,05,
    qvalueCutoff = 0,05,
    use_internal_data = FALSO)
    NOTA: valor-p: o valor-p original, representando a probabilidade de observar o nível dado de enriquecimento; valor q: a FDR (Taxa de Falsas Descobertas) após a correção de Benjamini-Hochberg, controlando a taxa de falsos positivos. Neste estudo, q < 0,05 foi usado como critério para enriquecimento significativo.
  4. Filtre os resultados usando as palavras-chave "Doenças Humanas" e "Metabolismo" para remover vias associadas a doenças humanas e metabolismo, mantendo vias associadas a processos biológicos. Doenças Humanas e vias do Metabolismo descrevem principalmente os mecanismos gerais das doenças e redes metabólicas, que estão fracamente associados à fibrose, inflamação e mecanismos de remodelação vascular da comorbidade ILD-PH. Portanto, foram excluídos para focar os resultados em vias de sinalização-chave. Entra em cena:
    kegg_result_df <- as.data.frame(kegg_result)
    kegg_filtered <- kegg_result_df[!grepl("Doenças Humanas|Metabolismo", kegg_result_df$Descrição), ]
  5. Ordene as vias em ordem decrescente por número de genes, selecione as 10 melhores vias, gere um dot plot usando a função dotplot() e exporte o gráfico em formato PNG. Entra em cena:
    top10_pathways <- cabeça(kegg_filtered[ordem(kegg_filtered$Contagem, decrescente = VERDADEIRO), ], 10)
    dotplot_result <- dotplot(enrichResult(select(top10_pathways)), showCategory = 10)
    ggsave("KEGG_dotplot.png", dotplot_result, largura = 8, altura = 6, dpi = 300)
  6. Extraia as 10 vias principais e seus genes-alvo associados, construa uma tabela de duas colunas (nome da viagem, gene-alvo) e salve a tabela como um arquivo TXT delimitado por tabulação.
  7. Importe o arquivo para o Cytoscape, configure as diferenças de forma e cor entre os nós do caminho e os nós alvo via o painel de Estilo , refine manualmente o layout e exporte a imagem de rede do caminhodestino 20.

Resultados

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Recuperação e triagem de dados

No total, 2.400 registros foram coletados do banco de dados Scopus, enquanto 696 foram identificados no banco de dados WoSCC. Após a fusão dos dois conjuntos de dados e a remoção de 533 registros duplicados, um total de 2.563 publicações únicas foi finalmente incluído para análise bibliométrica subsequente (Figura 1).

Tendências anuais de produção de publicações

A publicação anual na área de doença pulmonar intersticial e hipertensão pulmonar de 2016 a 2025 é mostrada na Figura 2. Ao longo do período de dez anos, o número de publicações apresentou uma tendência oscilante de alta. Permaneceu relativamente estável nos primeiros quatro anos, seguidos por aumentos rápidos entre 2020–2022 e 2023–2025, atingindo dois picos em 2022 e 2025, respectivamente. No total, o número de publicações aumentou de 142 em 2016 para 402 em 2025, representando quase três vezes mais (Figura 2).

Produção de publicações nacionais e colaboração internacional

Um total de 20 países atingiu o limite de pelo menos 40 publicações e foi incluído na análise da rede nacional de colaboração. Os Estados Unidos lideraram tanto em produção quanto em frequência de citações, com 823 publicações e 21.943 citações. A Itália ficou em segundo lugar com 271 publicações (7.037 citações), seguida pela França (237 publicações, 8.172 citações), Reino Unido (231 publicações, 9.764 citações) e Japão (205 publicações, 3.221 citações). A China ficou em sexto lugar com 185 publicações e 2.978 citações, enquanto a Alemanha ficou em 7º lugar com 184 publicações e 7.932 citações (Figura 3A, Tabela 1).

Em termos de colaboração internacional, os indicadores de força total de elos revelaram que os Estados Unidos (força total de elos = 523), Itália (448), Reino Unido (447), Alemanha (443) e França (405) apresentaram as relações colaborativas mais próximas (Figura 3B). A análise da rede de colaboração identificou três principais clusters. O primeiro grupo consistia em 10 países europeus, incluindo Bélgica, França, Alemanha, Grécia, Itália, Holanda, Polônia, Espanha, Suíça e Turquia, formando uma rede europeia de pesquisa altamente interconectada. O segundo grupo compreendia nove países, incluindo Austrália, Brasil, Canadá, China, Índia, Japão, Coreia do Sul, Reino Unido e Estados Unidos. Esse cluster estava centrado nos Estados Unidos enquanto integrava grandes forças de pesquisa da Ásia, América e Oceania, apresentando um padrão de colaboração inter-regional. O terceiro grupo incluía apenas a Áustria, mostrando um padrão de colaboração relativamente independente (Figura 3C).

Produção de publicações em periódicos e análise de citações

Entre os periódicos publicados nessa área, Journal of Clinical Medicine (54 documentos), Pulmonary Circulation (53 artigos) e Clinical Rheumatology (51 artigos) ocuparam o maior volume de publicações, com Chest (FI = 8,6, Q1) e Frontiers in Immunology (FI = 5,9, Q1) apresentando os maiores fatores de impacto entre os 10 principais periódicos em termos de produtividade (Figura 4A). Em termos de impacto nas citações, o European Respiratory Journal (1.885 citações), Journal of Heart and Lung Transplantation (1.817 citações) e European Respiratory Review (1.600 citações) emergiram como os periódicos mais influentes (Figura 4B). A rede de coocorrência de periódicos revelou um alto grau de agrupamento entre periódicos de medicina respiratória, reumatologia e transplante, e a colaboração multidisciplinar é necessária para o manejo da comorbidade de ILD e HP (Figura 4C).

Produção de publicações de autores e rede de colaboração

Entre os autores mais produtivos, Nathan e Steven D, dos Estados Unidos, lideraram com 45 publicações, seguidos por um grupo de autores franceses, incluindo Launay, David (27), Cottin, Vincent (27) e Humbert, Marc (26), destacando a França como um dos principais contribuintes nessa área (Figura 5A, Tabela 2). Em termos de impacto nas citações, Nathan, Steven D também liderou com 2.446 citações, enquanto Humbert, Marc (1.675), Cottin, Vincent (1.347) e Shlobin, Oksana A (1.153) demonstraram influência substancial, com os Estados Unidos e a França dominando a lista de autores mais citados (Figura 5B). A rede de colaboração com autores identificou um total de seis clusters. No geral, o padrão de colaboração foi predominantemente nacional, com colaboração internacional relativamente limitada (Figura 5C).

Palavra-chave coocorrência e evolução temática

Entre as palavras-chave de alta frequência, além de termos comuns de índice de banco de dados como "humano" e "artigo", palavras-chave específicas de doenças como "hipertensão pulmonar", "doença pulmonar intersticial" e "esclerose sistêmica" ocupavam posições centrais, refletindo os principais temas de pesquisa nessa área (Tabela 3). A análise de centralidade revelou que termos relacionados a medicamentos terapêuticos (azatioprina, terapia com corticosteroides), termos do desenho do estudo (ensaio clínico randomizado, artigo clínico, relato de caso) e descritores de sintomas (dispneia) apresentaram alta centralidade entre os dois, servindo como elos de ligação entre diferentes temas, como etiologia, sintomas, diagnóstico, tratamento e prognóstico. No geral, a pesquisa nessa área depende fortemente de evidências clínicas, especialmente estudos clínicos relacionados à terapia imunossupressora (Figura 6A, Tabela 4).

De acordo com a análise das 25 principais palavras-chave com os maiores surtos de citações ilustrada na Figura 6B, pode-se observar uma evolução temporal no foco da pesquisa. Os primeiros surtos incluíram termos como "fisiopatologia" e "capacidade de difusão pulmonar" (2016–2020), seguidos por uma ênfase intermediária em "diagnóstico diferencial" e "lavagem pulmonar" (2018–2022), com explosões recentes destacando "COVID-19", "fadiga", "NT-proBNP" e "unidade de terapia intensiva" (2021–2025), refletindo uma mudança dos mecanismos fundamentais para procedimentos diagnósticos, identificação de biomarcadores e manejo de cuidados críticos.

A visão da linha do tempo ilustra a evolução temporal dos principais temas de pesquisa (Figura 6C). Os primeiros surtos (2016–2020) incluíam termos como "diário prioritário", "fisiopatologia", "capacidade de difusão pulmonar", "ensaio clínico randomizado (tópico)" e "tomografia", refletindo ênfase em mecanismos fisiopatológicos fundamentais e imagem diagnóstica. Os surtos de meio período (2018–2022) apresentaram "diagnóstico diferencial", "lavagem pulmonar", "corticoides" e "diretrizes de prática", indicando uma transição para procedimentos diagnósticos e manejo clínico. Os surtos recentes (2021–2025) abrangeram "doença do coronavírus 2019", "teste laboratorial", "fadiga", "peptídeo natriurético pro cérebro amino terminal", "unidade de terapia intensiva" e "característica operacional do receptor", destacando interesses emergentes em impactos relacionados à COVID-19, identificação de biomarcadores e cuidados críticos, demonstrando uma progressão da fisiopatologia básica e testes de função pulmonar para ferramentas de avaliação clínica e terapias direcionadas.

Análise de co-citação de referências

A rede de co-citação de referência identificou 16 grandes agrupamentos, sendo os maiores centrados em fibrose pulmonar idiopática, esclerose sistêmica, doença do tecido conjuntivo, hipertensão pulmonar e fibrose pulmonar progressiva, refletindo os domínios centrais de conhecimento nessa área (Figura 7A). A referência mais citada foi um estudo sobre o manejo clínico da esclerose sistêmica, seguido por um estudo sobre a eficácia da treprostinil inalada para hipertensão pulmonar associada à doença pulmonar intersticial, e um estudo atualizando a definição hemodinâmica e a classificação clínica da hipertensãopulmonar 4,21,22 (Tabela 5). Em termos de centralidade entre as pontos, um ensaio clínico randomizado comparando micofenolato mofetil com ciclofosfamida oral para doença pulmonar intersticial relacionada à esclerose sistêmica foi o mais alto, seguido de perto por um estudo sobre terapia combinada inicial para hipertensão arterial pulmonar associada à doença do tecido conjuntivo, indicando os papéis fundamentais de ponte desses dois estudos na conexão de diferentes domíniosde pesquisa 23,24 (Figura 7B, Tabela 6). A análise de surtos de citação revelou uma evolução temporal de trabalhos influentes nessa área: os primeiros surtos (2016-2019) incluíram a classificação ATS/ERS de pneumonias intersticiais idiopáticas e o estudo DETECT para rastreamento da hipertensão arterial pulmonar associada à esclerose sistêmica; os surtos de meio período (2017-2021) abrangeram as diretrizes ESC/ERS de 2015 para diagnóstico e tratamento da hipertensão pulmonar e o ensaio SLS II para doença pulmonar intersticial relacionada à esclerodermia; os períodos recentes (2020-2025) incluíram a diretriz clínica de prática ATS/ERS/JRS/ALAT de 2022 para fibrose pulmonar idiopática e o estudo do nintedanibe na doença pulmonar intersticial fibrosante progressiva. Essa evolução reflete uma mudança da classificação diagnóstica para estratégias terapêuticasdirecionadas 25,26,27,28 (Figura 7C).

Análise de IBP de alvos genéticos sobrepostos

Por meio da análise do diagrama de Venn, 271 genes sobrepostos associados à ILD e PH foram identificados (Figura 8A). Com base nele, foi estabelecida uma rede de PPI para explorar as relações funcionais entre esses alvos compartilhados (Tabela Suplementar 4). A rede PPI compreendia 271 nós e 3.414 arestas, com um grau médio de nós de 25,2, indicando uma rede densamente interconectada. A visualização da rede PPI revela uma arquitetura altamente interconectada com múltiplos clusters funcionais (Figura 8B). Os 20 principais genes classificados por centralidade de grau incluem FN1, IL6, TNF, AKT1, EGFR, TGFB1, CTNNB1, IL1B, TP53, MMP9, ALB, STAT3, INS, IL10, CXCL8, CCL2, ICAM1, IFNG, SMAD4 e CRP, destacando essas moléculas como hubs centrais dentro da rede de interação (Figura 8C). Processos inflamatórios e fibróticos podem servir como fatores candidatos à comorbidade, que requerem validação experimental. As vias enriquecidas sugerem possíveis vias candidatas centrais envolvidas no mecanismo de comorbidade.

Análise de enriquecimento de vias KEGG

Para elucidar ainda mais os mecanismos funcionais subjacentes à comorbidade de ILD e HP, foi realizada uma análise de enriquecimento da via KEGG nos alvos genéticos sobrepostos (Tabela Suplementar 5). As vias mais significativamente enriquecidas incluíram a via de sinalização PI3K-Akt, via de sinalização Relaxina, via de sinalização Integrina, via de sinalização FoxO, adesão focal, via de sinalização HIF-1, Senescência celular, via de sinalização TGF-beta, via de sinalização MAPK e via de sinalização Fosfolipase D (Figura 8D). A rede via-alvo visualiza as interconexões entre essas vias enriquecidas e os genes hub identificados na rede PPI (Figura 8E). Notavelmente, genes centrais como AKT1, EGFR, TGFB1, IL6, TNF e FN1 foram encontrados envolvidos em múltiplas vias, particularmente PI3K-Akt, MACK e sinalização TGF-beta, sugerindo que essas vias representam mecanismos candidatos que necessitam de validação experimental ou clínica adicional.

Validação de protocolo e checkpoints de reprodutibilidade

A validação do protocolo exige confirmar que cada módulo atinge as saídas esperadas e atende aos principais pontos de verificação de reprodutibilidade. Para o módulo de bibliometria, os resultados esperados incluem um quadro de colunas da produção anual de publicações, um mapa da rede nacional de colaboração e tabelas de classificação dos 10 principais periódicos e autores. Os pontos de verificação de reprodutibilidade são: o número de registros deduplicados deve representar mais de 80% dos registros originais recuperados, a conversão de dados do CiteSpace deve ser concluída sem erros, e os principais nós dos países devem ser claramente distinguíveis na rede de colaboração. Para o módulo de análise de redes PPI, os resultados esperados incluem um gráfico de rede PPI com ≥250 nós e ≥3.000 arestas, além de uma lista dos 20 principais genes hub ordenados por grau. Os checkpoints são: o limiar de confiança no STRING deve ser definido em 0,700, o grau médio dos nós calculado pelo Cytoscape deve ser ≥20, e a rede não deve conter nós isolados desconectados. Para o módulo de análise de enriquecimento KEGG, os resultados esperados são um gráfico de pontos dos 10 principais caminhos significativos e um grafo caminho–rede alvo. Os checkpoints exigem que a análise de enriquecimento apresente p < 0,05 e q < 0,05, que, após excluir as categorias de "Doenças Humanas" e "Metabolismo", permaneçam pelo menos 5 vias, e que o dot plot mostre uma tendência clara de queda na contagem de genes com a classificação.

figure-results-1
Figura 1: Diagrama de Venn dos resultados de recuperação de banco de dados. Este diagrama ilustra o número de registros recuperados dos bancos de dados Scopus e Web of Science Core Collection (WoSCC), bem como o número de registros duplicados removidos. A área sobreposta representa registros duplicados identificados pelo DOI, e os registros únicos finais usados para análise bibliométrica são indicados. Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.

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Figura 2: Produção e citações de pesquisas sobre doença pulmonar intersticial e hipertensão pulmonar (2016–2025). Produção anual de publicações e tendências de citações em pesquisas em ILD e PH (2016–2025). O gráfico de barras mostra o número anual de artigos, enquanto o gráfico de linhas representa a frequência cumulativa de citações. Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.

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Figura 3: Produção de publicações nacionais/regionais e colaboração internacional. (A) Classificação nacional de publicações e citações; (B) Diagrama de acordes de colaboração entre países; (C) Agrupamentos de redes internacionais de colaboração. Rankings nacionais de publicações e citações, ligações de colaboração entre países por meio de um diagrama de acordes e padrões de agrupamento de redes internacionais de colaboração são ilustrados nesta figura. Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.

figure-results-4
Figura 4: Produção de publicações e citações de periódicos. (A) Top 10 periódicos por volume de publicações; (B) Principais periódicos por impacto nas citações; (C) Rede de coocorrência de periódicos. Classificados por volume de publicações e contagem de citações, os 10 melhores periódicos são apresentados com seus fatores de impacto e quartais. A rede exibe intuitivamente o volume de publicações de periódicos e as relações colaborativas. Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.

figure-results-5
Figura 5: Rede de colaboração de autores de alta produtividade. (A) 10 autores mais produtivos; (B) Top 10 autores por impacto nas citações; (C) Rede de colaboração com autores. Os autores eram organizados por número de publicações e influência nas citações. As afiliações por país dos 10 principais autores foram retiradas dos arquivos baixados da Web of Science e apresentadas em uma figura. A rede de agrupamento ilustra de forma clara e intuitiva os padrões de colaboração entre autores. Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.

figure-results-6
Figura 6: Coocorrência de palavras-chave e evolução temática. (A) Agrupamento de coocorrência de palavras-chave; (B) Top 25 palavras-chave de burst; (C) Linha do tempo da evolução das palavras-chave. A análise de palavras-chave foi realizada utilizando o CiteSpace com o índice g configurado para 10 e o algoritmo da floresta aleatória. O mapa de coocorrência foi gerado ajustando o tamanho e a cor dos nós, e uma análise de agrupamento foi realizada nos nós para obter o mapa do cluster. A visão da linha do tempo ilustra principalmente as tendências e mudanças de pesquisa na última década. Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.

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Figura 7: Análise de co-citação de referências. (A) Análise de agrupamento de referências co-citadas. (B) Rede de co-citações de referências altamente citadas. (C) Top 20 referências com os maiores surtos de citação. A análise de referências co-citadas foi realizada usando o CiteSpace com o índice g definido em 10 e o algoritmo da floresta aleatória. A rede de co-citação foi gerada ajustando o tamanho e a cor dos nós, e a análise de agrupamento foi realizada nos nós para obter o mapa de agrupamentos, revelando diferentes áreas temáticas de pesquisa. A detecção de surtos de citações identificou as 20 principais referências com os períodos mais fortes e seus períodos ativos, com ênfase em refletir as mudanças nos pontos críticos de pesquisa na última década. Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.

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Figura 8: Identificação de alvos centrais relacionados à comorbididade ILD-PH e vias enriquecidas. (A) Diagrama de Venn mostrando genes sobrepostos associados à ILD e PH. (B) Rede de interação proteína-proteína (PPI). (C) Os 20 principais alvos do hub identificados na rede PPI. (D) Análise de enriquecimento de vias KEGG de alvos genéticos sobrepostos. (E) Rede de interação que ilustra as ligações entre as vias de sinalização e seus genes-alvo correspondentes. Genes relacionados à comorbidade foram obtidos como a interseção de alvos de ILD e PH a partir dos GeneCards. Uma rede PPI (confiança ≥ 0,700) foi construída usando STRING, visualizada no Cytoscape, e os 20 principais hubs foram selecionados por grau de nó. O enriquecimento KEGG (q < 0,05, correção BH) foi realizado, excluindo as vias de doenças e metabolismo humanos. Uma rede via-alvo foi construída para mostrar associações entre vias de sinalização e seus genes-alvo correspondentes. Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.

PatentePaísDocumentosCitaçõesCitação média por artigoForça total do elo
1EUA8232194326.7523
2Itália271703726.0448
3França237817234.5407
4Reino Unido231976442.3447
5Japão205322115.7147
6China185297816.168
7Alemanha184793243.1443
8Canadá153598239.1282
9Espanha133512238.5294
10Austrália123433435.2217

Tabela 1: Top 10 países em produção de publicações e frequência de citações. Os dados foram recuperados dos bancos de dados Web of Science Core Collection e Scopus em 9 de março de 2026, e foram fundidos após a deduplicação. Os países foram classificados pelo número total de publicações (Documentos). "Força total de link" indica a soma das forças de links de colaboração com outros países na rede de coautoria do VOSviewer. A média de citações por artigo é calculada como Citações / Documentos.

PatenteAutorDocumentosCitaçõesPaís
1Nathan, Steven D452446EUA
2Launay, David27784França
3Cottin, Vincent271347França
4Humbert, Marc261675França
5nikpour, mandana22250Austrália
6Allanore, Yannick21482França
7Stevens, Wendy20236Austrália
8Hachulla, Eric20706França
9Khanna, Dinesh20755EUA
10Proudman, Susanna17163Austrália

Tabela 2: 10 autores mais produtivos na área de ILD e PH. Os autores foram classificados pelo número total de publicações. Apenas autores com pelo menos 3 publicações foram incluídos. As contagens de citações representam o número total de vezes que as publicações do autor no conjunto de dados foram citadas. A afiliação por país é baseada na instituição principal do autor, conforme registrado nos artigos recuperados.

PatentePalavras-chaveConde
1humano2311
2Hipertensão pulmonar2289
3Doença pulmonar intersticial2201
4Artigo1719
5Humanos1544
6feminino1444
7masculino1410
8Adulto1276
9Meia-idade903
10Principais estudos clínicos897

Tabela 3: As 10 principais palavras-chave por frequência. As palavras-chave foram recuperadas do conjunto de dados deduplicado e analisadas usando o CiteSpace. Frequência indica o número de ocorrências de cada palavra-chave no título, resumo ou campos de palavras-chave da literatura recuperada. Termos genéricos de indexação são automaticamente atribuídos pelos bancos de dados e refletem práticas de indexação, em vez de focos específicos de pesquisa.

PatentePalavras-chaveCentralidade
1humano0.95
2Artigo0.71
3Azatioprina0.44
4Característica clínica0.43
5Ensaio clínico randomizado (tópico)0.42
6Terapia com corticosteroides0.41
7Humanos0.39
8Artigo clínico0.35
9Relato do caso0.35
10dispneia0.28

Tabela 4: As 10 principais palavras-chave por centralidade. A centralidade foi calculada usando o CiteSpace para identificar palavras-chave que servem como pontes entre diferentes clusters de pesquisa. Valores de centralidade mais altos indicam conectividade mais forte e um papel mediador maior na rede de coocorrência.

PatenteCondeReferências Citadas
168Khanna D, 2017, ESCLEROSE SISTÊMICA @ LANCET, V390, P1685-1699
241Thenappan T, 2021, TREPROSTINIL INALADO EM HIPERTENSÃO PULMONAR DEVIDO A DOENÇA PULMONAR INTERSTICIAL @ N ENGL J MED, V384, P325-334
336Celermajer DS, 2019, DEFINIÇÕES HEMODINÂMICAS E CLASSIFICAÇÃO CLÍNICA ATUALIZADA DA HIPERTENSÃO PULMONAR @ EUR RESPIR J, V0, P53
432Cottin V, 2020, ESPECTRO DE DOENÇAS PULMONARES FIBRÓTICAS @ N ENGL J MED, V383, P958-968
529Shlobin OA, 2020, O PROBLEMA COM HIPERTENSÃO PULMONAR DO GRUPO 3 NA DOENÇA PULMONAR INTERSTICIAL: DILEMAS NO DIAGNÓSTICO E O DILEMA DO TRATAMENTO @ CHEST, V158, P1651-1664
627Gahlemann M, 2019, NINTEDANIB PARA DOENÇA PULMONAR INTERSTICIAL ASSOCIADA À ESCLEROSE SISTÊMICA @ N ENGL J MED, V380, P2518-2528
726Cottin V, 2019, NINTEDANIB EM DOENÇAS PULMONARES INTERSTICIAIS FIBROSANTES PROGRESSIVAS @ N ENGL J MED, V381, P1718-1727
826Richeldi L, 2022, FIBROSE PULMONAR IDIOPÁTICA (UMA ATUALIZAÇÃO) E FIBROSE PULMONAR PROGRESSIVA EM ADULTOS: UMA DIRETRIZ OFICIAL DE PRÁTICA CLÍNICA AT/ERS/JRS/ALAT @ AM J RESPIR CRIT CARE MED, V205, P0
924Clements PJ, 2016, MICOFENOLATO MOFETIL VERSUS CICLOFOSFAMIDA ORAL NA DOENÇA PULMONAR INTERSTICIAL RELACIONADA À ESCLERODERMIA (SLS II): UM ENSAIO CLÍNICO RANDOMIZADO DUPLO-CEGO EM GRUPO PARALELO @LANCET RESPIR MED, V4, P708-719
1023Hoeper MM, 2022, 2022 DIRETRIZES ESC/ERS PARA DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO DA HIPERTENSÃO PULMONAR @ EUR HEART J, V43, P3618-3731

Tabela 5: As 10 referências mais citadas. As referências citadas foram recuperadas do conjunto de dados deduplicado e analisadas usando o CiteSpace. "Contagem" refere-se à frequência com que uma referência foi co-citada na literatura. Apenas referências com maior número de co-citações são mostradas.

PatenteCentralidadeReferências Citadas
10.42Clements PJ, 2016, MICOFENOLATO MOFETIL VERSUS CICLOFOSFAMIDA ORAL NA DOENÇA PULMONAR INTERSTICIAL RELACIONADA À ESCLERODERMIA (SLS II): UM ENSAIO CLÍNICO RANDOMIZADO DUPLO-CEGO EM GRUPO PARALELO @LANCET RESPIR MED, V4, P708-719
20.41Barbera JA, 2017, TERAPIA COMBINADA INICIAL COM AMBRISENTANO E TADALAFIL NA HIPERTENSÃO ARTERIAL PULMONAR ASSOCIADA À DOENÇA DO TECIDO CONJUNTIVO (CTD-PAH): ANÁLISE DE SUBGRUPO DO ESTUDO AMBITION @ ANN RHEUM DIS, V76, P1219-1227
30.32Hachulla E, 2013, SOBREVIVÊNCIA NA HIPERTENSÃO ARTERIAL PULMONAR ASSOCIADA À ESCLEROSE SISTÊMICA NA ERA MODERNA DO MANEJO @ ANN RHEUM DIS, V72, P1940-1946
40.26Visovatti S, 2019, TRATAMENTO DE PREVALÊNCIA E DESFECHOS DA HIPERTENSÃO PULMONAR COEXISTENTE E DOENÇA PULMONAR INTERSTICIAL NA ESCLEROSE SISTÊMICA @ ARTHRITIS REUMATOL, V71, P1339-1349
50.25Dimopoulos K, 2014, BOSENTAN EM HIPERTENSÃO PULMONAR ASSOCIADA A PNEUMONIA INTERSTICIAL IDIOPÁTICA FIBRÓTICA @ AM J RESPIR CRIT CARE MED, V190, P208-217
60.24Smith P, 2021, TREPROSTINIL INALADO EM HIPERTENSÃO PULMONAR DEVIDO A DOENÇA PULMONAR INTERSTICIAL @ N. ENGL. J. MED, V384, P325-334
70.24Pausch C, 2022, FENOTIPAGEM DA HIPERTENSÃO ARTERIAL PULMONAR IDIOPÁTICA: UMA ANÁLISE DE REGISTRO @ LANCET RESPIR MED, V10, P937-948
80.21Cottin V, 2019, NINTEDANIB EM DOENÇAS PULMONARES INTERSTICIAIS FIBROSANTES PROGRESSIVAS @ N ENGL J MED, V381, P1718-1727
90.21Beghetti M, 2016, 2015 DIRETRIZES ESC/ERS PARA O DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO DA HIPERTENSÃO PULMONAR: A FORÇA-TAREFA CONJUNTA PARA O DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO DA HIPERTENSÃO PULMONAR DA SOCIEDADE EUROPEIA DE CARDIOLOGIA (ESC) E DA SOCIEDADE EUROPEIA DE RESPIRAÇÃO (ERS): ENDOSSADO POR: ASSOCIAÇÃO EUROPEIA DE CARDIOLOGIA PEDIÁTRICA E CONGÊNITA (AEPC) @ SOCIEDADE INTERNACIONAL DE TRANSPLANTE DE CORAÇÃO E PULMÃO (ISHLT), VEur. Coração J, P67-119
100.21Pope JE, 2018, ALGORITMOS DE TRATAMENTO PARA ESCLEROSE SISTÊMICA SEGUNDO ESPECIALISTAS @ ARTHRITIS RHEUMATOL, V70, P1820-1828

Tabela 6: As 10 principais referências em termos de centralidade. A centralidade foi calculada usando o CiteSpace. Ela mede a importância de uma referência como uma ponte que conecta diferentes agrupamentos de co-citação. Valores mais altos indicam que a referência desempenha um papel fundamental na integração de diversos tópicos de pesquisa.

Tabela Suplementar 1: Parâmetros de busca no banco de dados para a Web of Science Core Collection e Scopus. Esta tabela detalha as versões do banco de dados, datas de acesso, campos de busca, intervalos de datas, tipos de documentos, restrições de idioma e filtros de área de assunto aplicados durante o processo de recuperação da literatura. Por favor, clique aqui para baixar este arquivo.

Tabela Suplementar 2: Registros completos de literatura recuperados do Web of Science e Scopus antes e após a remoção de duplicados. Esta tabela apresenta os registros completos exportados de todos os documentos identificados na Web of Science Core Collection e no Scopus. A tabela contém três seções: registros apenas do WoSCC, registros apenas do Scopus e a lista desduplicada e mesclada. Registros duplicados foram identificados e removidos com base no DOI. Por favor, clique aqui para baixar este arquivo.

Tabela Suplementar 3: Scripts R usados para processamento, análise e visualização de dados neste estudo. Esta tabela lista todos os scripts R usados neste estudo, incluindo aqueles para análise bibliométrica, fusão e deduplicação de dados, geração de diagramas de Venn e tarefas estatísticas e de plotagem para genes que se intersetam. Por favor, clique aqui para baixar este arquivo.

Tabela Suplementar 4: Dados brutos de interação proteína-proteína (IBP). Esta tabela apresenta os dados específicos baixados do banco de dados STRING e visualizados durante a etapa de análise do PPI. Por favor, clique aqui para baixar este arquivo.

Tabela Suplementar 5: Dados brutos detalhados das vias KEGG recuperadas para este estudo. Esta tabela apresenta os dados brutos completos da análise de enriquecimento de vias KEGG (Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes), incluindo ID de via, nome da via, número de genes de entrada mapeados para a via, lista de genes envolvidos e parâmetros específicos de enriquecimento. Por favor, clique aqui para baixar este arquivo.

Discussão

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Este estudo representa a primeira aplicação integrada de bibliometria e bioinformática para explorar a comorbidade de ILD e HP. Ele revisa sistematicamente a trajetória de desenvolvimento, a estrutura do conhecimento e as tendências de ponta nessa área na última década, e identifica os genes centrais e as principais vias de sinalização subjacentes a esse estado comórbido no nível molecular. Do ponto de vista da tendência macro, o número anual de publicações nessa área aumentou de 142 em 2016 para 402 em 2025, representando um aumento quase triplicado, refletindo um crescimento sustentado na atenção acadêmica à comorbidade ILD-PH. Aumentos significativos foram observados em dois períodos: 2020–2022 e 2023–2025. O ponto de inflexão de crescimento por volta de 2020 coincidiu com a pandemia de COVID-19; é possível que a pandemia tenha estimulado indiretamente um aumento de pesquisas relacionadas ao induzir ou agravar a ILD e a PH. O pico de 2022 a 2023 pode ser atribuído ao aumento da exploração, validação e aplicação clínica preliminar dos métodos de tratamento paraPH-ILD 29,30,31. Esse último aumento pode ser parcialmente explicado pelo desenvolvimento de novas terapias direcionadas e pela aplicação da inteligência artificial no diagnóstico 32,33,34.

Quanto às contribuições nacionais e colaboração internacional, os Estados Unidos lideraram com 823 publicações e 21.943 citações no total. Sua posição central se reflete não apenas no volume de produção, mas também em sua força total significativamente maior de links na rede internacional de colaboração em comparação com outros países, formando uma extensa rede colaborativa. Países europeus, incluindo Itália, França e Reino Unido, seguiram de perto, constituindo um cluster de pesquisa altamente interconectado com laços cooperativos estreitos. Entre os países asiáticos, Japão e China ficaram em quinto e sexto lugar em volume de publicações, respectivamente, mas suas citações por artigo permanecem significativamente menores do que as de países europeus como Alemanha e França, indicando que sua influência acadêmica nessa área precisa de melhorias adicionais. Em termos de distribuição de periódicos, periódicos de alto impacto, incluindo o European Respiratory Journal e o Journal of Heart and Lung Transplantation, publicam as descobertas mais influentes nessa área, enquanto periódicos especializados como o Journal of Clinical Medicine e o Pulmonary Circulation contribuem com a maior parte da produção de publicações. Esse padrão de distribuição demonstra que pesquisas nessa área são publicadas principalmente em periódicos especializados em respiração, ao mesmo tempo em que envolvem colaboração multidisciplinar. No nível de autor, o acadêmico americano Nathan, Steven D, ficou em primeiro lugar tanto em contagem de publicações quanto em citações, tornando-se o pesquisador central mais influente nessa área. Os estudiosos franceses Launay, David, Cottin, Vincent e Humbert, Marc formaram a segunda maior força de pesquisa centrada na França. Essa distribuição é altamente consistente com a predominância dos Estados Unidos e da França observada em análises de países e periódicos, confirmando ainda mais o papel de liderança dessas duas nações na pesquisa sobre comorbidades ILD-PH.

A integração de bibliometria e bioinformática nesse protocolo oferece uma estrutura analítica de duas camadas que vai além de qualquer um dos métodos isoladamente. A bibliometria captura tendências de pesquisa em nível macro, redes de colaboração e pontos críticos em evolução da literatura, proporcionando uma visão panorâmica do campo. A bioinformática, por outro lado, extrai dados moleculares de bancos de dados públicos para identificar genes candidatos, interações proteicas e vias enriquecidas. Ao ligar as duas camadas, essa abordagem permite aos pesquisadores avaliar se um alvo ou via molecular está alinhado com interesses clínicos emergentes, gerando assim hipóteses que são tanto apoiadas pela literatura quanto mecanicamente plausíveis. Essa sinergia é particularmente valiosa para comorbidades complexas como ILD-PH, onde a integração interdisciplinar frequentemente é insuficiente.

Quanto à trajetória evolutiva dos temas de pesquisa, análises de coocorrência e detecção de rajadas de palavras-chave e referências revelam coletivamente um caminho de desenvolvimento nessa área: desde a compreensão dos mecanismos da doença, até a exploração de normas de diagnóstico e tratamento, e então para o manejo preciso e avaliação do prognóstico. Durante 2016–2020, o surgimento de palavras-chave burst como "fisiopatologia", "capacidade de difusão pulmonar" e "tomografia" refletiu pesquisas fundamentais sobre os mecanismos patológicos da ILD-PH e métodos de avaliação de função/imagem pulmonar. De 2018 a 2022, palavras-chave em explosão como "diagnóstico diferencial", "diretriz de prática" e "esteroide" indicaram que o diagnóstico clínico padronizado e o tratamento passaram a ser o foco de atenção. Entre 2021 e 2025, palavras-chave explosivas como "COVID-19", "fadiga", "NT-proBNP", "unidade de terapia intensiva" e "característica operacional do receptor" demonstraram uma mudança nos focos de pesquisa para a precisão e a gestão de cuidados críticos. Essa tendência evolutiva é ainda mais apoiada pela análise de referência: estudos pioneiros iniciais estabeleceram a base diagnóstica, incluindo a classificação das pneumonias intersticiais idiopáticas e o estudo DETECT para triagem. Documentos de diretrizes intermediárias, como as diretrizes de hipertensão pulmonar do ESC/ERS de 2015, promoveram a padronização do diagnóstico e do tratamento. Mais recentemente, publicações em explosão, incluindo a atualização da diretriz clínica da IPF e o estudo com nintedanibe em ILD progressiva fibrosante, sinalizaram uma mudança do tratamento empírico para intervenções de precisão direcionadas.

No nível do mecanismo molecular, a análise bioinformática identificou 271 genes relacionados à comorbidade ILD-PH, e a análise subsequente da rede revelou a possível base molecular dessa comorbidade. Uma rede PPI apresentou alta conectividade entre 20 genes centrais, incluindo FN1, IL6, TNF, AKT1, EGFR e STAT1. Entre eles, FN1 é um componente chave da matriz extracelular (ECM) e participa da montagem e remodelação damatriz 35,36,37. O processo fibrótico na ILD pode levar a deposição excessiva de ECM, que se especula que desencadeie remodelação vascular pulmonar por meio de mecanotransdução e sequestro de fatores de crescimento. Fatores inflamatórios como IL6, TNF e IL1B não apenas causam lesão inflamatória na ILD, mas também podem participar do início e progressão do PH ativando células endoteliais e promovendo a proliferação do músculoliso 38,39,40,41. A análise de enriquecimento de vias KEGG mapeou ainda mais esses genes centrais para redes críticas de sinalização, incluindo as vias PI3K-Akt, TGF-β, MAPK, HIF-1 e integrina. Essas vias já foram comprovadas anteriormente como participando da patogênese da fibrose pulmonar e hipertensão pulmonar. Especificamente, a via de sinalização TGF-β está envolvida tanto na fibrose pulmonar quanto na remodelação vascular, atuando como uma ponte molecular chave entre a ILD e o PH 42,43,44; a via de sinalização HIF-1 regula vasoconstrição e remodelação vascular45,46; e a via PI3K-Akt está amplamente implicada na sobrevivência, proliferação e inflamação celular 47,48,49. Com base na análise bioinformática acima, este estudo sugere preliminarmente que ILD e PH podem compartilhar a ativação de múltiplas vias de sinalização. Pesquisas futuras devem focar nas seguintes direções: primeiro, explorar mecanismos estratificados por subtipos da comorbidade ILD-PH, incluindo características moleculares de subgrupos distintos como IPF-PH e CTD-ILD-PH; segundo, desenvolver medicamentos direcionados para comorbidade e promover a tradução clínica; terceiro, fortalecer a construção de redes colaborativas multicêntricas globais.

Para aumentar a reprodutibilidade prática desse protocolo, este estudo discute os seguintes passos que são propensos a problemas. Primeiro, pode ocorrer incompatibilidade de exportação de banco de dados quando diferentes bancos de dados usam tags de campo ou formatos de arquivo inconsistentes. Recomendamos exportar registros em formato de texto simples com um conjunto de tags padronizado, como "Full Record and Cited References" para Web of Science e "CSV export with all available fields" para Scopus. Segundo, conflitos de correspondência duplicada frequentemente surgem quando o DOI está ausente ou contém pequenas variações, como espaços extras ou letras minúsculas. Nosso protocolo usa DOI como chave principal de deduplicação. Se um registro não tiver um DOI, use uma chave composta que combine título, nomes dos autores, ano de publicação e periódico. Para descorrespondências devido à formatação inconsistente, aplique uma etapa de normalização de string que remova pontuação, converta para minúsculas e corte o espaço em branco. Terceiro, a sensibilidade ao limiar em análises de bioinformática, como o corte combinado de pontuação no STRING ou os cortes do valor p e logFC na expressão diferencial, pode influenciar fortemente a rede PPI resultante e as listas de genes hub. Se houver instabilidade, selecione um limiar mais conservador ou integre evidências de múltiplos bancos de dados. Quarto, erros de filtragem e saída do KEGG podem aparecer como anotações de caminhos ausentes ou falha em recuperar mapas atualizados de caminhos. Isso normalmente resulta de uma versão desatualizada da API KEGG ou código de organismo incorreto. Certifique-se de que a versão mais recente da ferramenta de enriquecimento, como clusterProfiler, esteja instalada e que o parâmetro organismo esteja corretamente definido, por exemplo, "has" para humano. Se a saída contiver vias sem nenhum gene mapeado, verifique se os identificadores de genes de entrada correspondem à versão do banco de dados de anotação. Ao tentar esses ajustes, os pesquisadores podem identificar e resolver preliminarmente as questões correspondentes.

No geral, esse protocolo combina identificação de hotspots em nível macro por meio de bibliometria com mineração de alvos de comorbidade por meio da bioinformática como uma abordagem exploratória preliminar, o que pode fornecer insights úteis para pesquisas no campo das comorbedades. No entanto, várias limitações desse protocolo devem ser reconhecidas. Quanto à reprodutibilidade, a transferibilidade desse arcabouço para outras comorbidades de doenças pode depender de fatores como cobertura de banco de dados, estratégia de busca, terminologia da doença e disponibilidade de conjuntos de dados moleculares relevantes. O componente bibliométrico exclui artigos não em inglês, o que pode limitar a abrangência do mapa de conhecimento. O componente de bioinformática depende de bancos de dados públicos com fontes de dados heterogêneas e composições amostrais, o que pode afetar a reprodutibilidade e a consistência entre conjuntos de dados dos resultados. Além disso, a data das atualizações do banco de dados também pode influenciar os resultados. Por fim, todas as descobertas em bioinformática são associativas e geradoras de hipóteses, e não causais, e ainda é necessária uma validação adicional por meio de modelos animais ou estudos clínicos de coorte antes que possam ser aplicadas a novas questões de pesquisa.

Divulgações

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Os autores não relatam conflitos de interesse nesta obra.

Agradecimentos

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Os autores agradecem com gratidão o apoio financeiro do Projeto Major de Doenças Crônicas Não Transmissíveis - Ciência e Tecnologia Nacional (2024ZD0522300, 2024ZD0522301) e do Fundo do Instituto Central de Pesquisa sem fins lucrativos da Academia Chinesa de Ciências Médicas (01-ZHCH330-2022).

Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo
NomeEmpresaNúmero de catálogoComentários
Bibliometric Online Analysis PlatformK-Synth Srl (Bibliometric)https://bibliometric.comPlataforma de análise online; módulo: Relações entre países; gera diagrama de acordes de colaboração entre países; acessado em 10 de março de 2026
CiteSpaceDrexel University6.4.R1Análise bibliométrica; fatiamento de tempo: 2016–2025; tipos de nó: palavras-chave, referências; poda: Pathfinder + Poda de redes fatiadas
clusterProfiler (pacote R)Guangchuang Yu et al.4.13.2Análise de enriquecimento KEGG; limiares: p < 0,05, q < 0,2
CytoscapeConsórcio Cytoscape3.10.3Visualização e análise de rede; plugin: CytoHubba; algoritmo: centralidade de grau; usado para identificação de genes hub
GeneCardsWeizmann Institute of Sciencehttps://www.genecards.orgBanco de dados de informações sobre genes; versão do banco de dados 5.22; acessado em 12 de março de 2026; critério de filtragem: Pontuação de relevância ≥ 1
Journal Citation Reports (JCR)Clarivate Analyticshttps://jcr.clarivate.comFator de impacto e recuperação de quartil de periódicos; acessado em 9 de março de 2026
KEGGKyoto Encyclopedia of Genes and Genomeshttps://www.kegg.jpBanco de dados de vias; acessado via API clusterProfiler em 13 de março de 2026; espécie: hsa
MeSH DatabaseNational Library of Medicine (NLM)https://meshb.nlm.nih.govBanco de dados de consulta de termos MeSH; acessado em 9 de março de 2026; usado para construir estratégia de busca
Microsoft ExcelMicrosoft Corporation16.88 (Microsoft 365)Estatística de dados e geração de gráficos; usado para contagem de publicações, desduplicação, plotagem de gráficos
org.Hs.eg.db (pacote R)Bioconductor Core Team3.20.0Banco de dados de anotação do genoma humano; usado para conversão de ID de genes
RR Core Team4.4.2Ambiente de computação estatística e plotagem; data de execução: 13 de março de 2026
Scimago GraphicaScimago Lab2Ferramenta de visualização; layout: projeção de mapa; curvatura de aresta: 0,5; mapeamento de cores: por cluster
ScopusElsevierhttps://www.scopus.comBanco de dados de recuperação de literatura; Elsevier Scopus 2026 edição completa; data de recuperação: 9 de março de 2026
STRINGEMBL12.0 / https://cn.string-db.orgBanco de dados de interação proteína-proteína; acessado em 12 de março de 2026; limite de pontuação de interação: 0,7 (alta confiança); tipo de rede: física + funcional
VOSviewerLeiden University1.6.20Análise bibliométrica; coautoria como tipo de análise; método de normalização: força de associação
Web of Science Core CollectionClarivate Analyticshttps://www.webofscience.comBanco de dados de recuperação de literatura; abrange subbancos de dados SCIE e SSCI; data de recuperação: 9 de março de 2026

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