Este estudo piloto compara o inserto vaginal de misoprostol e dinoprostone para indução de trabalho de parto em mulheres multiparos com colo do útero desfavorável. As taxas de parto vaginal em 24 horas foram comparáveis, enquanto o misoprostol mostrou menor uso de tocolíticos e menor taxa de líquido amniótico colorido com mecônio com segurança semelhante.
Artigo de investigação
Comparação de eficácia e segurança entre comprimidos vaginais de misoprostol e inserto de dinoprostone para indução de trabalho de parto em um estudo piloto
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Resumo
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Resumo
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Comparar a eficácia e segurança dos comprimidos vaginais de misoprostol 25 μg versus o inserto de liberação controlada de dinoprostone para indução de parto em mulheres multiparos com colo do útero desfavorável. Este estudo piloto de coorte de um único centro incluiu uma coorte prospectiva de misoprostol (n = 23) e um controle histórico retrospectivo de dinoprostone (n = 26). As participantes foram mulheres multiparos a termo com gestações únicas, apresentação cefálica, pontuação Bishop < 6 e sem contraindicações para parto vaginal. Os desfechos primários foram a taxa de parto vaginal em 24 horas e o uso tocolítico determinado pelo clínico para taquissístole uterina. Os desfechos secundários incluíram taxa de cesariana, líquido amniótico colorido com mecônio, hemorragia pós-parto e desfechos neonatais. As taxas de parto vaginal em 24 horas foram semelhantes entre os grupos (82,6% vs 80,8%, p = 0,840). O grupo misoprostol teve uso tocolítico significativamente menor (8,7% vs 38,5%, p = 0,037) e menor incidência de líquido amniótico colorido com mecônio (4,3% vs 23,1%, p = 0,037). As taxas de cesarianas foram <5% em ambos os grupos (4,3% vs 3,8%, p = 1,000). Não foram observadas diferenças significativas em hemorragias pós-parto ou desfechos neonatais. Comprimidos vaginais de misoprostol 25 μg alcançaram taxas de parto vaginal comparáveis em 24 horas à dinoprostone, com redução no uso de tocolíticos nessa coorte piloto.
Introdução
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Indução do trabalho de parto no terceiro trimestre refere-se ao início das contrações uterinas antes do início espontâneo do trabalho de parto, por meio de intervenções farmacológicas ou outras para alcançar o parto. De acordo com estatísticas da Organização Mundial da Saúde (OMS), aproximadamente 20–25% das gestantes no mundo precisam de trabalho de parto induzido para completar oparto 1,2. Um determinante crítico para o sucesso da indução é o grau de maturidade cervical. Mais de 50% das gestantes que passam por indução apresentam colo do útero desfavorável, definido como pontuação Bishop abaixo de 6, exigindo intervenções para promover a maturaçãocervical 3. Internacionalmente, as abordagens mais comumente utilizadas para o amadurecimento cervical incluem preparações vaginais de prostaglandinas (por exemplo, misoprostol, dinoprostone) e métodos mecânicos como cateteres com balão cervical e cateterde Foley 4,5. O balão de cateter de Foley é um método mecânico de maturação cervical amplamente utilizado, com perfil de segurança favorável, e já foi comparado com a dinoprostone em vários estudosclínicos6.
Após a implementação das políticas de dois e três filhos, as mulheres multiparas agora representam aproximadamente 53,9% das gestações naChina. Essa população frequentemente apresenta riscos obstétricos mais altos, incluindo maior prevalência de comorbidades e traumas de parto prévio. Embora a diretriz chinesa de 2024 sobre maturação cervical e indução do parto endosse comprimidos vaginais de misoprostol de 25 μg, ela apenas aconselha que 'cautela seja exercida antes da administração' em mulheres multiparas e não fornece recomendações específicas e adaptadas à paridade. Essa lacuna ressalta a necessidade de evidências focadas em mulheres multiparas no contexto chinês.
As prostaglandinas facilitam o trabalho de parto por meio de mecanismos duplos. Primeiro, a degradação das fibras de colágeno e o amolecimento cervical foram alcançados estimulando o tecido conjuntivo cervical para liberar colagênase e elastase. Segundo, as contrações uterinas foram induzidas pelo aumento da atividade da miosina da cadeia leve quinase por meio do aumento das concentrações intracelulares de cálcio livre nos miócitosuterinos 8. O misoprostol é um análogo sintético da prostaglandina E1 (PGE1), enquanto a dinoprostone é uma prostaglandina E2 (PGE2) que ocorre naturalmente. Uma revisão sistemática recente da Cochrane, que incluiu 39 ensaios clínicos randomizados envolvendo mais de 8.000 participantes, não encontrou diferença significativa entre os dois agentes em termos de taxas de cesarianas (razão de chances OU] = 0,94; intervalo de confiança [IC]: 95%: 0,84–1,05) ou a incidência de taquisstole uterina (OR = 1,21; IC 95%: 0,91–1,60)9.
No entanto, estudos anteriores frequentemente falharam em estratificar os resultados por paridade, e na China, o misoprostol tem sido administrado rotineiramente intravaginalmente, subdividindo comprimidos orais de 200 μg para obter uma dose menor. Esse uso fora do acolchamento está associado a desafios na precisão da dose e a estabilidade comprometidado medicamento 10. Com a recente introdução de comprimidos vaginais de misoprostol de 25 μg produzidos localmente na China, uma formulação padronizada específica para obstetrícia agora está disponível. A aprovação de uma formulação em indicação não confere inerentemente eficácia ou segurança superior em comparação ao uso off-label apropriadamente dosado, e dados comparativos são necessários para confirmar as vantagens clínicas. Diretrizes internacionais líderes, incluindo as do Colégio Americano de Obstetras e Ginecologistas (ACOG), da Federação Internacional de Ginecologia e Obstetrícia e da Lista Modelo de Medicamentos Essenciais da OMS, recomendam uma dose intravaginal de misoprostol de 25 μg como o regime preferido para indução de trabalho de partotemporária 11,12. A Diretriz de Maturação Cervical e Indução do Parto durante o Terceiro Trimestre da Gravidez (2024), emitida pela Associação Médica Chinesa, também endossa o uso de comprimidos vaginais de misoprostol de 25 μg. No entanto, para mulheres multiparos, a diretriz apenas afirma que 'deve ser tomada cautela antes da administração', sem fornecer recomendações clínicasespecíficas 5. Embora múltiplos ensaios randomizados e meta-análises tenham comparado misoprostol e dinoprostone para indução de trabalho de parto em populações obstétricas gerais, poucos estudos focaram especificamente em mulheres multiparas com colo do útero desfavorável, e os resultados estratificados por paridade raramente são relatados. Além disso, há escassez de dados reais sobre o recém-introduzido comprimido vaginal obstétrico específico de misoprostol de 25 μg em mulheres multiparas chinesas.
Assim, o estudo busca suprir essa lacuna fornecendo dados comparativos preliminares sobre eficácia e segurança nesse subgrupo pouco estudado, mas cada vez mais comum. Esses dados são piloto e geradores de hipóteses e visam informar avaliações futuras, maiores e randomizadas. O estudo tem como objetivo comparar a eficácia e segurança dos comprimidos vaginais de misoprostol de 25 μg versus supositórios vaginais de dinoprostone para maturação cervical em mulheres multiparápicas a termo com gestações unifamiliares e colo do útero desfavorável, fornecendo assim uma referência para a prática clínica.
Protocolo
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Este estudo foi conduzido de acordo com a Declaração de Helsinque e aprovado pelo comitê de ética do New Century Women's and Children's Hospital (Aprovação nº: 2024LLSC2106). Foi obtido consentimento informado por escrito de todos os participantes. Um fluxograma de estudo é apresentado na Figura 1. Todos os materiais, equipamentos e softwares utilizados neste estudo estão detalhados na Tabela de Materiais.
Declaração de novidade dos resultados do estudo
Este estudo piloto é o primeiro estudo clínico real focado em comprimidos vaginais de misoprostol de 25 μg produzidos localmente, especificamente para mulheres multiparas com colo do útero desfavorável na China. Ela preenche a lacuna de evidências das diretrizes, que apenas fornece uma advertência vaga para multiparas sem recomendações direcionadas. Verificou ainda que comprimidos vaginais padronizados de misoprostol de 25 μg alcançam uma taxa de parto vaginal comparável em 24 horas à dinoprostone, ao mesmo tempo em que reduzem significativamente a necessidade de tocólise e a incidência de líquido amniótico colorido com mecônico, fornecendo novas evidências clínicas de alto nível para uma estratégia individualizada de indução de parto na população multipara. Além disso, evita o risco de imprecisão na dose associado à divisão off-label dos comprimidos e fornece uma referência prática para a prática clínica obstétrica doméstica e para ensaios randomizados de grande escala subsequentes.
População estudada
Este foi um estudo piloto de coorte de centro único, incorporando dados prospectivos e retrospectivos. A coorte prospectiva incluiu 23 mulheres multiparos a termo com gestações únicas, indicações para indução do trabalho de parto e colo do útero desfavorável, que foram internadas no Departamento de Obstetrícia do Hospital Novo Século para Mulheres e Crianças de Pequim entre maio de 2024 e maio de 2025. Essas pacientes receberam comprimidos vaginais de misoprostol de 25 μg para maturação cervical e compunham o grupo experimental. O grupo controle foi selecionado retrospectivamente e incluiu 26 mulheres multiparos que haviam passado por indução de trabalho de parto usando supositórios vaginais de dinoprostone de liberação sustentada no mesmo hospital durante o período correspondente em 2023. Dentro de cada período, os pacientes que atenderam aos critérios de inclusão e exclusão foram incluídos consecutivamente. Não ocorreram mudanças significativas nos protocolos hospitalares entre 2023 e 2024–2025, conforme confirmado pelos registros institucionais. A decisão de não usar um grupo controle concorrente de dinoprostone foi motivada pela mudança na prática institucional após a introdução do comprimido vaginal de misoprostol de 25 μg e sua aprovação em diretrizes nacionais, o que tornou o uso rotineiro de dinoprostone incomum em pacientes comparáveis. Este estudo foi aprovado pelo comitê de ética do hospital. Todos os participantes da coorte prospectiva de misoprostol forneceram consentimento informado por escrito após receberem informações detalhadas sobre os procedimentos médicos envolvidos na indução do parto. Para a coorte retrospectiva de dinoprostone, o comitê de ética concedeu uma isenção de consentimento informado porque o estudo envolvia análise anonimizada de prontuários médicos existentes e apresentava risco mínimo para os participantes. Todas as análises foram realizadas usando análise de casos completos devido ao desenho observacional da coorte e à ausência de dados chave ausentes.
Critérios de inclusão
As participantes eram elegíveis para inclusão se atendessem aos seguintes critérios: gravidez única com apresentação cefálica; mulheres multiparas com histórico de 1 a 2 partos anteriores; idade gestacional ≥37 semanas; indicação para indução de trabalho de parto sem início de trabalho espontâneo e pontuação Bishop <6; ausência de contraindicações para indução de trabalho de parto ou parto vaginal; e disponibilidade de dados clínicos completos. Com base na Diretriz de Maturação Cervical e Indução do Trabalho de Parto durante o Terceiro Trimestre da Gravidez (2024)5, as indicações para indução do trabalho de parto incluíram gravidez pós-termo (≥41 semanas), volume anormal de líquido amniótico (oligohydramnios ou polihidrânnios), movimento fetal anormal, diabetes mellitus gestacional, distúrbios hipertensivos na gravidez, restrição do crescimento fetal e colestase intra-hepática da gravidez.
Critérios de exclusão
Os critérios de exclusão incluíram morte fetal intrauterina, indução do trabalho de parto para anomalias letais fetais, comorbidades ou complicações maternas que impedissem o parto vaginal, histórico de cicatrizes uterinas ou laceração cervical, infecções do trato genital como vaginite, pontuação de Bishop ≥ 6, asma, glaucoma, uso de cateteres cervicais com balão (isolados ou em combinação) para maturação cervical e histórico de 3 ou mais partos anteriores.
Cálculo do tamanho da amostra
De acordo com literatura anterior, a taxa de parto vaginal em 24 horas com dinoprostone é de aproximadamente 75–85%13. Assumindo uma taxa comparável no grupo do misoprostol e empregando um desenho de não inferioridade com α unilateral de 0,05, β de 0,20 e margem de não-inferioridade de −15%, o tamanho mínimo de amostra exigido por grupo foi calculado como 20 usando PASS 15,0. Considerando uma taxa de desistência de 10%, pelo menos 22 participantes foram planejados para inclusão em cada grupo. A margem de não-inferioridade de −15% foi escolhida pragmaticamente, com base em relatos anteriores de 75–85%13, e no julgamento dos clínicos da instituição sobre a maior diferença clinicamente aceitável que ainda apoiaria o uso do misoprostol caso houvesse outras vantagens (por exemplo, custo e disponibilidade). Reconhece-se que essa margem não foi derivada de consenso formal e deve ser interpretada com cautela. O cálculo do tamanho da amostra foi baseado no principal critério final de eficácia (taxa de parto vaginal em 24 horas). Este estudo foi projetado como um estudo piloto com uma amostra pequena para gerar uma hipótese para futuras pesquisas em grande escala.
Grupo do misoprostol
Os participantes do grupo experimental receberam comprimidos vaginais de misoprostol de 25 μg para o amadurecimento cervical. O protocolo de administração seguiu as recomendações das diretrizes11 da ACOG e da "Diretriz de Maturação Cervical e Indução do Trabalho de Parto durante o Terceiro Trimestre da Gravidez (2024)"5. Antes da administração, foi confirmado o monitoramento reativo da frequência cardíaca fetal, a bexiga foi esvaziada e foi realizada a desinfecção perineal. Um comprimido de misoprostol de 25 μg foi então colocado no fórnix vaginal posterior. Com base na atividade uterina, doses repetidas de 25 μg eram permitidas a cada 6 horas, com no máximo 3 doses (dose total < 75 μg). Se o trabalho de parto espontâneo não ocorreu após 3 doses, em casos de ruptura prematura das membranas durante a administração, ou quando o escore de Bishop atingiu ≥ 6, o parto foi induzido com ocitocina intravenosa. Um intervalo mínimo de mais de 4 horas entre a dose final de misoprostol e a iniciação da ocitocina foi mantido.
Grupo Dinoprostone
Os participantes do grupo controle receberam supositórios vaginais de dinoprostone com liberação sustentada (detalhados na Tabela de Materiais). A administração foi realizada de acordo com a "Diretriz de Maturação Cervical e Indução do Trabalho de Parto durante o Terceiro Trimestre da Gravidez (2024)"5. Após a desinfecção perineal, o supositório era colocado profundamente no fórnix vaginal posterior e girado 90° até uma posição transversal. O supositório foi mantido por até 24 horas. Se o trabalho de parto espontâneo não tivesse começado após a remoção, ou se a ruptura prematura das membranas ocorreu durante o tratamento sem o início das contrações regulares, a indução do parto foi iniciada usando ocitocina intravenosa. Foi garantido um intervalo mínimo de 30 minutos entre a remoção do insert e a administração de ocitocina.
Protocolo de administração de ocitocina
A ocitocina foi administrada de acordo com as diretrizes11 do ACOG: a taxa inicial de infusão foi de 2 mU/min, com aumentos incrementais de 2 mU/min a cada 30 min, até um máximo de 20 mU/min. Se o trabalho de parto não começasse dentro de 12 horas após a infusão de ocitocina, a tentativa de indução era interrompida.
Manejo da taquissístole uterina
A taquisstole uterina foi definida como mais de 5 contrações em uma janela de 10 minutos, persistindo por mais de 20 minutos. Os procedimentos de manejo incluíram monitoramento imediato da frequência cardíaca fetal e exame vaginal. Na coorte prospectiva de misoprostol, os rastreamentos da atividade uterina foram revisados conforme protocolo para identificar taquisístole. No grupo retrospectivo da dinoprostone, os traços padronizados não foram arquivados de forma uniforme; portanto, a administração tocolítica registrada no prontuário é relatada como um desfecho clínico pragmático, e não como uma medição objetiva da frequência da taquisistole. Não houve registro sistemático eletrônico ou em papel da taquissístole uterina objetivamente definida (>5 contrações/10 minutos por >20 minutos) para todos os participantes em ambas as coortes. Portanto, a hiperestimulação uterina foi avaliada usando o proxy da necessidade clínica para administração tocolítica combinada com o cumprimento da definição de taquisístole. No grupo da dinoprostone, o supositório vaginal foi removido; No grupo do misoprostol, quaisquer fragmentos residuais de medicamentos foram removidos manualmente. Se a taquissístole persistisse, 2,5 g de sulfato de magnésio foram administrados como um empurrão intravenoso lento por mais de 10 minutos. Se necessário, foi adicionada nifedipina oral (10 mg) para suprimir ainda mais a atividade uterina. O momento da administração tocolítica não foi sistematicamente documentado na coorte retrospectiva, então a comparação entre grupos do momento de início da taquissístole não foi viável.
Medidas de resultado
Desfechos primários: taxa de parto vaginal dentro de 24 horas após a administração do medicamento e uso de tocóliticos uterinos (sulfato de magnésio e/ou nifedipino) como um proxy clínico pragmático para taquissístole uterina significativa. A taquisstole uterina foi definida como mais de 5 contrações em uma janela de 10 minutos, persistindo por mais de 20 minutos. Devido à documentação retrospectiva incompleta dessa definição estrita, o uso de tocolíticos foi selecionado como o indicador mais consistentemente disponível em ambas as coortes e é relatado como um desfecho clínico, em vez de uma medida direta de taquisístole.
Desfechos secundários: taxa de parto por cesariana, tempo desde a administração do medicamento até o início do trabalho de parto ativo (definido como dilatação cervical ≥3 cm com contrações uterinas regulares), tempo desde a administração até o parto, duração desde o início do trabalho de parto ativo até o parto, uso de tocolíticos uterinos (sulfato de magnésio e/ou nifedipina), uso de ocitocina, estimativa da perda de sangue pós-parto, incidência de líquido amniótico tingido com mecônio, e desfechos neonatais (incluindo peso ao nascer, parâmetros de gases sanguíneos da artéria umbilical, escores de Apgar e taxa de internação na unidade de terapia intensiva neonatal [UTI Neonatal]).
Avaliação da pontuação Bishop: A pontuação Bishop foi avaliada em 3 pontos de tempo: linha inicial, 6 horas após a administração e 12 horas após a administração.
Análise estatística
Todas as análises estatísticas foram realizadas usando o software SPSS 23.0 (detalhado na Tabela de Materiais). Para variáveis contínuas com distribuição normal, os dados são apresentados como média ± desvio padrão (x̄ ± s), e comparações entre grupos foram realizadas usando o teste t de amostras independentes. Para dados contínuos não distribuídos normalmente, os resultados são expressos como mediana (intervalo interquartil, IQR). Comparações foram feitas usando o teste Mann–Whitney U. Variáveis categóricas são apresentadas como frequências e porcentagens (n [%]), com comparações entre grupos realizadas usando o teste qui-quadrado (χ2) ou o teste exato de Fisher. Diferenças entre grupos são relatadas como diferenças de risco com IC de 95% para desfechos categóricos. Um modelo binário de regressão logística foi utilizado como análise exploratória para identificar fatores associados ao uso de tocóliticos uterinos, e ORs com IC 95% foram calculados. Um valor-p <0,05 foi considerado estatisticamente significativo.
Resultados
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Características básicas
Um total de 23 participantes foi inscrito prospectivamente no grupo misoprostol (experimental), e 26 participantes foram incluídos retrospectivamente no grupo com dinoprostone (controle). Não houve diferenças estatisticamente significativas entre os grupos na idade materna, gravidez, paridade, índice de massa corporal (IMC) pré-gestação, IMC pré-parto, intervalo desde o último parto, idade gestacional no momento do parto, peso ao nascer do recém-nascido anterior ou escore de Bishop pré-indução (todos p > 0,05), indicando boa comparabilidade basal entre os dois grupos (Tabela 1).
Desfechos primários
As taxas de parto vaginal em 24 horas foram altas e comparáveis entre os dois grupos: 82,61% no grupo com misoprostol e 80,77% no grupo com dinoprostone (diferença de risco 1,8%, IC 95% -16,4% a 20,1%, p = 0,840). No entanto, o uso de tocóliticos uterinos foi significativamente menor no grupo misoprostol em comparação com o grupo de dinoprostone (8,70% vs 38,46%, diferença de risco -29,8%, IC 95% -54,7% a -4,9%, p = 0,037). Notavelmente, nenhum participante do grupo de misoprostol precisou do uso combinado de sulfato de magnésio e nifedipina, enquanto 19,23% dos do grupo de dinoprostone precisaram (p = 0,053) (Tabela 2).
Desfechos secundários
Modo de entrega e duração da mão de obra
As taxas de cesariana foram igualmente baixas em ambos os grupos (4,35% no grupo de misoprostol vs 3,85% no grupo de dinoprostone, p = 1,000). Um caso em cada grupo exigiu cesariana intraparto: um paciente com infecção intrauterina no grupo misoprostol e desacelerações recorrentes do coração fetal em um paciente do grupo dinoprostone. Não houve diferenças estatisticamente significativas entre os grupos no tempo desde a administração do medicamento até o início do trabalho de parto ativo (9,09 ± 6,63 vs 7,87 ± 7,14 h; p = 0,540), tempo desde a administração do medicamento até o parto (14,69 ± 7,81 vs 12,98 ± 8,26 h; p = 0,476), ou duração desde o início do trabalho de parto ativo até o parto (5,40 ± 3,67 vs 5,56 ± 3,69 h; p = 0,880). O aumento de ocitocina foi necessário em 4,35% (n = 1) das mulheres do grupo misoprostol e 11,54% (n = 3) no grupo da dinoprostone (teste exato de Fisher; p = 0,612) (Tabela 2). Entre os 22 partos vaginais do grupo do misoprostol, 50,00% ocorreram entre 12 e 24 horas após a administração, e 27,27% ocorreram entre 6 e 12 horas, totalizando 77,27% dentro de 6 a 24 horas. Em contraste, o tempo de parto vaginal no grupo da dinoprostone (n = 25) foi distribuído de forma mais variável (Tabela Suplementar 1).
Administração de medicamentos
No grupo do misoprostol, 14 participantes (60,87%) precisaram de apenas uma dose, enquanto 9 participantes (39,13%) precisaram de 2 doses. Nenhum paciente precisou de terceira dose. Em contraste, todos os pacientes do grupo da dinoprostone receberam um único supositório de liberação sustentada.
Desfechos maternos e neonatais
Nessa coorte piloto, a incidência observada de líquido amniótico colorido com mecônio foi menor no grupo com misoprostol em comparação com o grupo com dinoprostone (4,35% vs 23,08%, diferença de risco -18,8%, IC 95% -35,9% a -1,6%, p = 0,037); No entanto, essa diferença se baseia em pequenos números absolutos de eventos (1 vs 6 casos) e pode ser devido ao acaso, variação na prática clínica ou documentação, portanto deve ser interpretada com extrema cautela. Os dois grupos não apresentaram diferenças significativas na perda de sangue pós-parto (mediana [IQR]: grupo misoprostol 300 [250–380] mL vs grupo dinoprostone 300 [220–300] mL; p = 0,446, teste U de Mann–Whitney), peso neonatal ao nascer (3500,87 ± 330,63 g vs 3513,08 ± 402,50 g; p = 0,909), ou parâmetros de gases sanguíneos da artéria umbilical, incluindo pH, excesso de base e níveis de lactato. Além disso, não houve casos de trauma perineal grave, descolamento placentário, asfixia neonatal, escores de Apgar < 7 em 1 minuto, nem internações em UTI neonatal em nenhum dos grupos (Tabela 3).
Análise de fatores associados ao uso de tocolíticos uterinos
Foi realizada uma análise de regressão logística binária como análise exploratória para identificar fatores que influenciam o uso de tocolíticos uterinos. A variável dependente foi o uso tocolítico (sim/não), e as seguintes variáveis independentes foram incluídas: idade materna, idade gestacional, IMC pré-gestação, IMC pré-parto, indicação para indução, escore inicial de Bishop e tipo de agente indutor. A análise revelou que apenas o tipo de agente indutor estava significativamente associado ao uso tocolítico. Especificamente, os participantes do grupo com dinoprostone tinham 6,56 vezes mais probabilidade de precisar de tocolíticos em comparação com aqueles do grupo com misoprostol (OR = 6,56; IC 95% = 1,27–33,92, p = 0,025). O modelo de regressão logística demonstrou calibração aceitável segundo o teste de Hosmer–Lemeshow (χ2 = 3,476; df = 8; p = 0,9011). No entanto, o teste omnibus dos coeficientes do modelo não foi estatisticamente significativo (χ2 = 11,234; df = 6; p = 0,081). O modelo tinha um Cox & Snell R2 de 0,215 e um NagelkerkeR 2 de 0,329, indicando poder explicativo moderado. No entanto, como apenas 2 administrações tocolíticas ocorreram no grupo de misoprostol, as estimativas de regressão logística são altamente instáveis e imprecisas, e esta análise deve ser interpretada apenas como exploratória (Tabela 4).
DISPONIBILIDADE DE DADOS:
Todos os dados gerados ou analisados durante este estudo estão incluídos neste artigo como arquivos suplementares chamados Raw Data 1 e Raw Data 2.
Figura 1: O fluxograma. Este fluxograma ilustra o desenho do estudo, inscrição dos participantes, agrupamento, intervenções e avaliações de desfechos para o estudo piloto comparando comprimidos vaginais de misoprostol 25 μg e inserto de dinoprostone para indução do parto. A notação "q6h" denota "a cada 6 horas". Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.
| Variável | Grupo misoprostol (n = 23) | Grupo da dinoprostona (n = 26) | Valor t/χ² | valor-p |
| Idade (anos) | 33,39 ± 3,66 | 34.23 ± 3.41 | 0.826 | 0.42 |
| Grávida | 2,74 ± 0,94 | 2,85 ± 1,06 | 0.381 | 0.7 |
| Paridade | 1,09 ± 0,28 | 1,08 ± 0,27 | 0.127 | 0.89 |
| IMC pré-gravidez (kg/m²) | 21,74 ± 3,90 | 22.21 ± 3.64 | 0.434 | 0.66 |
| IMC pré-parto (kg/m²) | 27.01 ± 3.48 | 27.45 ± 3.08 | 0.467 | 0.64 |
| Intervalo desde a última entrega (anos) | 6.24 ± 3.51 | 5.42 ± 2.34 | 0.97 | 0.34 |
| Idade gestacional no momento do parto (semanas) | 39,59 ± 1,14 | 39,95 ± 0,93 | 1.231 | 0.22 |
| Peso ao nascer do recém-nascido anterior (g) | 3425.87 ± 291.71 | 3347,69 ± 320,43 | 0.891 | 0.44 |
| Pontuação Bishop pré-indução | 3,43 ± 0,92 | 3,08 ± 0,83 | 1.404 | 0.15 |
Tabela 1: Características básicas dos dois grupos. Esta tabela apresenta as características demográficas e clínicas de base dos participantes do grupo misoprostol (n = 23) e do grupo dinoprostone (n = 26), incluindo idade materna, gestacional, IMC, contagem de partos anteriores, escore de Bishop e indicações de indução do parto. Os dados são apresentados como média ± SD ou n (%). Comparações entre grupos foram realizadas usando um teste t de amostras independentes ou teste qui-quadrado. Um valor p > 0,05 foi considerado não estatisticamente significativo. Abreviações; IMC = índice de massa corporal; DS = desvio padrão.
| Variável | Grupo do Misoprostol | Grupo Dinoprostone | Estatística | valor-p |
| Tempo desde a administração até o trabalho ativo (h) | 9.09 ± 6.63 | 7.87 ± 7.14 | t = 0,615 | 0.540 |
| Tempo desde a administração até a entrega (h) | 14,69 ± 7,81 | 12,98 ± 8,26 | t = 0,741 | 0.476 |
| Tempo entre o trabalho de parto ativo e o parto (h) | 5.40 ± 3.67 | 5,56 ± 3,69 | t = 0,151 | 0.880 |
| Parto vaginal dentro de 24 horas (n[%]) | 19 (82.61) | 21 (80.77) | χ² = 0.027 | 0.840 |
| RD (IC 95%) | 1,8% (-16,4% contra 20,1%) | — | — | — |
| Uso de tocólitos uterinos (n[%]) | 2 (8.70) | 10 (38.46) | χ² = 5.831 | 0.037 |
| RD (IC 95%) | -29,8% (-54,7% a -4,9%) | — | — | — |
| Uso de sulfato de magnésio como monoterapia (n[%]) | 2 (8.70) | 5 (19.23) | — | 0.424* |
| Uso combinado de sulfato de magnésio e nifedipina (n[%]) | 0 (0.00) | 5 (19.23) | — | 0.053* |
| Uso de ocitocina (n[%]) | 1 (4.35) | 3 (11.54) | — | 0.612* |
Tabela 2: Comparação entre intervenções de duração do trabalho de parto e atividade uterina entre os grupos de misoprostol e dinoprostone. Esta tabela mostra os principais desfechos do estudo, incluindo taxa de parto vaginal em 24 horas e taxa de uso de tocolíticos, para os grupos do misoprostol e dinoprostone, com comparações estatísticas entre os grupos. Os dados são apresentados como média ± SD ou n (%). *p-valores foram calculados usando o teste exato de Fisher. Comparações entre grupos foram realizadas usando um teste t de amostras independentes ou teste qui-quadrado. Abreviações; SD = desvio padrão; h = horas.
| Variável | Grupo do misoprostol n = 23 Média ± DS (IC 95%) | Grupo dinoprostone n = 26 Média ± DS (IC 95%) | Estatística | valor-p |
| Perda de sangue pós-parto (mL) | 300 (250–380) [mediana (IQR)] | 300 (220–350) [mediana (IQR)] | Z = 0,77 | 0.446# |
| pH da artéria umbilical | 7.32 ± 0.05 (7.30–7.34) | 7,33 ± 0,09 (7,30–7,36) | t = 0,493 | 0.327 |
| Artéria umbilical BE (mmol/L) | 1 (4.35) | -3,58 ± 2,29 (-4,46–2,70) | t = 0,436 | 0.663 |
| Lactato da artéria umbilical (mmol/L) | 2,82 ± 0,88 (2,46–3,18) | 2,93 ± 1,54 (2,34–3,52) | t = 0,307 | 0.758 |
| Peso neonatal ao nascer (g) | 3500,87 ± 330,63 (3365,75–3635,99) | 3513,08 ± 402,50 (3358,36–3667,80) | t = 0,115 | 0.909 |
| Líquido amniótico colorido com medônio (n[%]) | 1 (4.35) | 6 (23.08) | — | 0.037* |
| RD (IC 95%) | -18,8% (-35,9% a -1,6%) | — | — | — |
| Laceração perineal grave (n[%]) | 0 (0.00) | 0 (0.00) | — | — |
| Descolamento placentário (n[%]) | 0 (0.00) | 0 (0.00) | — | — |
| Asfixia neonatal (n[%]) | 0 (0.00) | 0 (0.00) | — | — |
| Apgar 1-min <7 (n[%]) | 0 (0.00) | 0 (0.00) | — | — |
| Admissão na UTI neonatal (n[%]) | 0 (0.00) | 0 (0.00) | — | — |
Tabela 3: Comparação dos desfechos maternos e neonatais entre os grupos de misoprostol e dinoprostone. Esta tabela resume os resultados dos estudos secundários, incluindo taxa de cesariana, incidência de líquido amniótico colorido com mecônio, taxa de hemorragias pós-parto e desfechos neonatais, para os dois grupos de estudo. Os dados são apresentados como média ± SD (IC 95%) ou n (%). *p-valores foram calculados usando o teste exato de Fisher. A perda de sangue pós-parto é apresentada como mediana (intervalo interquartil, IQR) e comparada usando o teste U de Mann–Whitney. Abreviações; SD = desvio padrão; CI = intervalo de confiança; BE = excesso base; UTI neonatal = unidade de terapia intensiva neonatal.
| Variável | Valor B | SE | Wald χ² | P-valor | OU | IC 95% |
| Idade | 0.082 | 0.112 | 0.535 | 0.465 | 1.085 | 0.871–1.352 |
| Idade gestacional | -0.241 | 0.385 | 0.392 | 0.531 | 0.786 | 0.370–1.670 |
| IMC pré-gravidez | 0.098 | 0.124 | 0.624 | 0.43 | 1.103 | 0.865–1.406 |
| IMC pré-parto | -0.075 | 0.148 | 0.257 | 0.612 | 0.928 | 0.694–1.241 |
| Pontuação inicial do Bispo | -0.356 | 0.425 | 0.702 | 0.402 | 0.7 | 0.304–1.611 |
| Agente indutor (dinoprostone = 1) | 1.881 | 0.842 | 4.991 | 0.025 | 6.56 | 1.268–33.920 |
| Estatísticas de Ajuste do Modelo | ||||||
| Teste omnibus dos coeficientes do modelo | 11.234 | 0.081 | df = 6 | |||
| Teste de Hosmer–Lemeshow | 3.476 | 0.9011 | df = 8 | |||
| Cox & Snell R² | 0.215 | |||||
| Nagelkerke R² | 0.329 |
Tabela 4: Análise exploratória de regressão logística multivariável dos fatores associados ao uso de tocolíticos uterinos. Esta tabela apresenta os resultados de uma análise exploratória de regressão logística multivariável avaliando fatores associados ao uso de tocolíticos uterinos. Razões de probabilidades (ORs) com intervalos de confiança (ICs) de 95% são mostrados. Devido ao baixo número de eventos tocolíticos, as estimativas de regressão são instáveis e devem ser interpretadas apenas como exploratórias.
Tabela Suplementar 1: Momento do parto vaginal dos grupos misoprostol e dinoprostone. Os dados são apresentados como n (%). Distribuição do tempo desde a administração do medicamento até o parto vaginal entre mulheres que alcançaram parto vaginal bem-sucedido em cada grupo. Abreviações; h = horas. Por favor, clique aqui para baixar este arquivo.
Dados brutos 1: Dados brutos usados neste estudo.
Dados Brutos 2: Dados brutos usados neste estudo.
Discussão
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Este estudo piloto é o primeiro a relatar dados do mundo real sobre o uso de comprimidos vaginais de misoprostol de 25 μg produzidos domesticamente em mulheres multiparas na China. Os resultados demonstram que a taxa de parto vaginal em 24 horas no grupo com misoprostol atingiu 82,6%, comparável à taxa de 80,8% observada no grupo com dinoprostone. Ambas as taxas superaram o padrão clinicamente esperado de 80%, indicando eficácia favorável. Mais importante ainda, a incidência de uso de tocolíticos no grupo do misoprostol foi de apenas 8,7%, significativamente menor do que os 38,5% observados no grupo da dinoprostone. Além disso, nenhum participante do grupo com misoprostol precisou de terapia tocolítica combinada, destacando uma possível vantagem de segurança nessa população. Esses achados preliminares geram hipóteses devido ao pequeno tamanho da amostra e às baixas taxas de eventos, e estudos maiores são necessários para confirmar esse sinal.
Um estudo anterior comparou os desfechos da indução do trabalho de parto com misoprostol oral em primiparas emultiparas 13. Os pesquisadores descobriram que 85,7% dos multiparas alcançaram o parto vaginal em até 12 horas, significativamente acima dos 42,9% observados nos13 primíparas. Essa constatação é consistente com os resultados do presente estudo, sugerindo uma maior resposta a agentes indutores baseados em prostaglandinas em mulheres multiparas. Sobre a eficácia de diferentes formulações de prostaglandinas, uma revisão de 2023 observou que a administração vaginal de 50 μg de misoprostol estava associada à maior probabilidade de parto vaginal dentro de 24horas e 14 horas. Outro estudo com mulheres multiparas concluiu que o misoprostol é uma opção segura e econômica para indução do partonessa população 15.
Além disso, um ensaio clínico randomizado comparou misoprostol vaginal em baixa dose com supositórios vaginais de dinoprostone para indução em gestaçõespós-termo 16. Os resultados demonstraram que ambos os agentes foram igualmente seguros e eficazes para indução após 41 semanas degestação 16. Notavelmente, este estudo utilizou a mesma dose de 25 μg de misoprostol vaginal da nossa investigação, dando ainda mais suporte aos achados. Estudiosos chineses também contribuíram para a base de evidências sobre o uso de misoprostol. Um ensaio clínico randomizado prospectivo, duplo-cego, avaliou a eficácia de comprimidos vaginais de misoprostol de 25 μg em mulheres primíparos, utilizando a mesma formulação fabricada domesticamente do presenteestudo 17. O estudo destacou a importância crítica da dosagem precisa, uma vantagem fundamental compartilhada por este estudo.
Quanto às diferenças entre mulheres primíparas e multiparas, um estudo anterior relatou que a administração oral de 50 μg de misoprostol a cada 4 horas encurtou significativamente o intervalo desde a ruptura prematura das membranas até o parto em primiparas, mas não emmultiparas 18. Esse achado sugere que a resposta ao misoprostol pode variar por paridade, destacando a necessidade de estratégias de dosagemindividualizadas 19. O site da ACOG define claramente as indicações e critérios para indução do trabalhode parto 20. De acordo com uma pesquisa nacional em larga escala realizada na China, a taxa de indução entre 2015 e 2016 foi de 18,4% entre mulheres primíparas e 10,2% entre mulheresmultiparas de 21 anos. Ao focar especificamente em multiparas, o presente estudo aborda uma população pouco estudada e preenche uma importante lacuna na literatura atual.
Uma possível explicação para a menor necessidade observada de tocolíticos no grupo do misoprostol é o perfil farmacológico e a formulação do misoprostol. De acordo com informações de prescrição da Food and Drug Administration dos EUA para misoprostol, o medicamento tem uma meia-vida relativamente curta, de aproximadamente 4 horas, e a formulação do comprimido vaginal de 25 μg permite administração e descontinuação precisas em baixas doses, o que pode permitir que os profissionais titulem melhor a atividade uterina em comparação com um inserto de dinoprostonea de liberaçãoprolongada. Em contraste, supositórios vaginais de dinoprostone são formulações de liberação controlada projetadas para administrar o medicamento continuamente durante um período de 24 horas, o que pode limitar a ajustabilidade da dose em resposta à atividade uterina.
Do ponto de vista da custo-efetividade, meta-análises recentes mostraram que o misoprostol oferece vantagens substanciais sobre a dinoprostone23. Ao contrário do dinoprostone, o misoprostol é menos caro, mais fácil de administrar, não requer refrigeração e está facilmente acessível mesmo em ambientes com recursos limitados, tornando-se uma opção maisprática 23. Um estudo de análise de custos de 2003 constatou que o custo médio por paciente no grupo misoprostol foi significativamente menor do que no grupo supositório de dinoprostone e no grupogel 24. De forma semelhante, uma análise anterior chegou à mesma conclusão: o misoprostol foi mais econômico do que as formulações comerciais de dinoprostone quando usado como complemento para indução de trabalho de parto em mulheres com colo doútero desfavorável 25. Dada a crescente proporção de mulheres multiparas na China e a crescente ênfase no controle de custos dentro do sistema nacional de saúde, a promoção dos comprimidos vaginais de misoprostol de 25 μg tem considerável importância para a saúde pública. Notavelmente, uma meta-análise abrangente publicada em 2024 relatou uma vantagem estatisticamente significativa nas taxas de sucesso da indução para o grupo do misoprostol em comparação com o grupo PGE2. A análise formal de custo-efetividade não foi realizada nesta investigação; Assim, o custo-benefício do misoprostol permanece hipotético e merece uma avaliação farmacoeconômica adicional. A aprovação de uma formulação de misoprostol em indicação não significa necessariamente que ela seja superior ao uso off-label, e os benefícios clínicos devem ser confirmados por estudos comparativos rigorosos.
Este estudo possui várias forças notáveis: foca especificamente em mulheres multiparas com colo do útero desfavorável, abordando assim uma lacuna crítica de conhecimento nas diretrizes existentes. O uso de um comprimido padronizado de misoprostol vaginal de 25 μg evita as imprecisões e riscos associados à divisão dos comprimidos, o que é comum em práticas off-label. Documentação detalhada do manejo da contração uterina oferece orientações valiosas para a prática clínica. No entanto, este estudo apresenta várias limitações que devem ser consideradas ao interpretar os resultados. Primeiro, este é um estudo piloto com uma amostra pequena (23 contra 26 casos), e todas as diferenças estatisticamente significativas são baseadas em números absolutos de eventos muito pequenos, então os resultados geram hipóteses em vez de confirmatórios. Segundo, o estudo utilizou um desenho híbrido, no qual o grupo do misoprostol compreendia uma coorte prospectiva (2024–2025) e o grupo do dinoprostone incluía uma coorte histórica retrospectiva (2023). Esse desenho não concorrente introduz viés temporal significativo, incluindo possíveis diferenças na equipe clínica, padrões de monitoramento CTG, limiares de uso de tocolíticos, práticas de documentação e protocolos gerais de manejo obstétrico entre os dois períodos, que podem afetar independentemente os resultados.
Portanto, as diferenças observadas nos resultados de segurança devem ser interpretadas com cautela. Terceiro, o pequeno tamanho da amostra e o baixo número de eventos adversos limitaram o poder estatístico para detectar ou excluir diferenças clinicamente significativas nos resultados de segurança. Alguns achados estatisticamente significativos (por exemplo, uso de tocolíticos, líquido amniótico colorido com mecônio) basearam-se em números absolutos pequenos e devem ser interpretados como exploratórios, e não definitivos, e o estudo deve ser visto como gerador de hipóteses e preliminar. Quarto, os achados foram baseados em dados de um único centro, o que pode limitar sua generalização a outros contextos ou populações. Quinto, a coleta retrospectiva de dados impediu a avaliação sistemática dos efeitos adversos relacionados a medicamentos. Sexto, o uso de tocolíticos uterinos foi usado como um ponto clínico pragmático, e não como uma medida objetiva da frequência da taquissístole, devido ao registro incompleto de contração uterina na coorte retrospectiva. Pesquisas futuras devem incluir ensaios clínicos randomizados multicêntricos e de grande escala e análises formais de custo-efetividade para validar e expandir esses achados. Sétimo, o modelo exploratório de regressão logística incluiu múltiplas variáveis com pouquíssimos eventos tocolíticos, levando a estimativas altamente imprecisas de OR com amplos ICs.
O uso de comprimidos vaginais de misoprostol de 25 μg para indução do trabalho de parto em multiparas com colo do útero desfavorável alcançou uma taxa de parto vaginal superior a 80% em 24 horas, comparável à dos supositórios vaginais de dinoprostone. Mais importante ainda, o misoprostol esteve associado a uma taxa preliminar menor de uso de tocolíticos (8,7% contra 38,5%) e a uma incidência marcadamente reduzida de líquido amniótico colorido com mecônio, sugerindo uma menor necessidade observada de inibidores de contração uterina nessa coorte piloto. Esses achados apoiam a ampliação das indicações clínicas para comprimidos vaginais de misoprostol de 25 μg para incluir mulheres multiparos. No entanto, a avaliação individualizada de risco e o monitoramento intraparto rigoroso continuam sendo essenciais para garantir os melhores resultados maternos e neonatais. Esses achados preliminares merecem confirmação em estudos maiores e adequadamente aprimorados, como ensaios clínicos randomizados multicêntricos com amostras maiores, antes que se possam tirar conclusões firmes sobre a segurança comparativa.
Divulgações
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Os autores não apresentavam conflitos de interesse pessoal, financeiro, comercial ou acadêmico.
Agradecimentos
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Não aplicável. Este estudo não recebeu nenhum financiamento.
Materiais
| Nome | Empresa | Número de catálogo | Comentários |
|---|---|---|---|
| Dinoprostone | Inserção vaginal de liberação controlada | 0,1 mg/inserção | Ferring Pharmaceuticals |
| Monitor de frequência cardíaca fetal | Dispositivo médico | Série CTG | Philips Healthcare |
| Misoprostol | Comprimido vaginal | 25 µg | Guangzhou Longsun Pharmaceutical Co., Ltd. |
| Nifedipina (Agente tocolítico) | Comprimido | 10 mg | Bayer Schering Pharma AG |
| Ocitocina | Injeção | 10 UI/ampola | Shanghai No.1 Biochemical & Pharmaceutical Co., Ltd. |
| PASS | Software | Versão 15.0 | NCSS, LLC, Kaysville, UT, USA |
| SPSS Statistics | Software | Versão 23.0 | IBM Corp., Armonk, NY, USA |
| Kit de exame vaginal estéril | Dispositivo médico | Uso único | Jiangsu Yuyue Medical Equipment & Supply Co., Ltd. |
Reimpressões e permissões
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