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Artigo de investigação
Este estudo desenvolveu um nomograma baseado em variáveis de admissão para prever a deterioração neurológica precoce após infarto subcortical menor e pequeno, e apresentou validação interna com método bootstrap, análises de sensibilidade por imagem e tratamento, e uma análise landmark de 24 horas da variabilidade da pressão arterial.
A deterioração neurológica precoce (DNP) era comum após infarto subcortical leve, mas a predição era complicada por mecanismos heterogêneos, incluindo doença intrínseca dos pequenos vasos e doença ateromatosa de ramo (DAR). Uma análise retrospectiva incluiu 240 pacientes admitidos nas primeiras 24 horas após o início dos sintomas com escore na Escala de Acidente Vascular Cerebral do Instituto Nacional de Distúrbios Neurológicos e Derrame (NIHSS) igual ou inferior a 5. A DNP foi definida como um aumento de pelo menos 2 pontos na NIHSS nas 72 horas após a admissão. O modelo logístico primário manteve a pressão arterial sistólica (PAS) na admissão como variável contínua e incluiu a NIHSS basal, a razão neutrófilo-linfócito (RNL) e estenose vascular de pelo menos 50%. Uma spline cúbica restrita com três nós foi utilizada para avaliar a não linearidade da PAS. A validação interna utilizou 1.000 reamostragens bootstrap, e a calibração utilizou previsões bootstrap out-of-bag. A DNP ocorreu em 54 dos 240 pacientes (22,5%). Para cada aumento de 10 mmHg na PAS, a razão de chances ajustada (OR) foi de 1,19 (intervalo de confiança [IC] de 95%, 1,04–1,36); as ORs correspondentes foram 1,36 (1,04–1,78) por ponto na NIHSS, 1,34 (1,10–1,62) por unidade de RNL e 2,21 (1,13–4,31) para estenose. Não houve evidência de não linearidade da PAS (P = 0,595). O modelo primário apresentou uma área aparente sob a curva característica de operação do receptor (AUC) de 0,762 (IC bootstrap de 95%, 0,686–0,826), um AUC corrigido para otimismo de 0,741 e um escore de Brier out-of-bag de 0,158. As análises restritas a ressonância magnética, exclusão de estenose da artéria tronco e DNP isquêmica foram consistentes em direção. A doença ateromatosa de ramo suspeita esteve presente em 83,3% dos casos de DNP e aumentou substancialmente o desempenho em um modelo exploratório expandido, enfatizando a heterogeneidade etiológica. Em uma análise landmark nas primeiras 24 horas, a inclusão da variabilidade da PAS melhorou a discriminação para deterioração após 24 horas, mas essas métricas pós-admissão não foram incluídas no modelo baseado apenas na admissão. O nomograma forneceu uma estimativa prognóstica validada internamente para monitorização e reavaliação aprimoradas; validação externa era necessária antes da seleção de tratamento ou aplicação à beira do leito.
O acidente vascular cerebral isquêmico agudo permanece uma das principais causas de morte e deficiência de longo prazo em todo o mundo1. Uma pontuação basal baixa na escala de acidente vascular cerebral do National Institutes of Health (NIHSS) era frequentemente descrita como um acidente vascular cerebral leve, mas o termo "leve" refletia o déficit medido na apresentação clínica, e não a estabilidade biológica ou a ausência de deficiência. Inicialmente, fraqueza leve, comprometimento da marcha, disartria ou perda da função da mão poderiam piorar durante a primeira hora ou nos primeiros dias. Essa deterioração neurológica precoce (END) poderia alterar as necessidades de monitoramento, a reavaliação diagnóstica, o planejamento da reabilitação e o prognóstico. Em casos de acidente vascular cerebral lacunar ou subcortical pequeno, dados agrupados indicaram que a END ocorreu em aproximadamente um quinto a um quarto dos pacientes; um aumento de pelo menos 2 pontos na escala NIHSS foi o limiar mais frequentemente utilizado e produziu estimativas comparativamente consistentes2. Pacientes que pioraram apresentaram desfechos funcionais mais graves do que aqueles que permaneceram estáveis3.
A definição do fenótipo subjacente também exigiu cuidado. Uma infarto subcortical pequeno descrevia um padrão anatômico, uma oclusão de pequena artéria era uma classificação etiológica, e uma síndrome lacunar era uma apresentação clínica. Esses conceitos se sobrepunham, mas não eram intercambiáveis. Uma síndrome compatível poderia surgir de uma lesão perfuradora intrínseca, placa na origem de uma artéria penetrante ou aterosclerose da artéria tronco, e a classificação rotineira nem sempre conseguia distinguir esses mecanismos4. Lipohialinose, microateroma, propagação de trombo, suprimento colateral prejudicado e doença da artéria tronco podiam coexistir5,6. A doença ateromatosa de ramo (DAR), muitas vezes inferida a partir de uma lesão com pelo menos 15 mm de diâmetro, envolvimento de pelo menos três cortes axiais ou extensão até a superfície pontina ventral, estava particularmente associada à progressão7. A ressonância magnética com ponderação em difusão aprimorava a confirmação da lesão, enquanto a tomografia computadorizada podia excluir hemorragia sem visualizar diretamente um pequeno infarto subcortical agudo. Assim, o termo mais amplo “infarto subcortical pequeno menor” foi utilizado, e a incerteza relacionada à imagem e à DAR foi explicitamente examinada.
As artérias perfurantes profundas tinham conexões colaterais limitadas, um pequeno aumento no volume da lesão poderia interromper vias estratégicas densamente agrupadas. Assim, a deterioração neurológica tardia (END) poderia refletir a extensão da isquemia, a propagação do trombo ao longo de um perfurador, edema, isquemia recorrente ou perfusão flutuante. A inflamação relacionada à isquemia e a lesão endotelial poderiam amplificar ainda mais o dano tecidual8. Embora esses mecanismos não tenham sido diretamente mensurados por meio de um modelo à beira do leito, variáveis clínicas, laboratoriais e vasculares rotineiramente disponíveis poderiam servir como marcadores práticos da vulnerabilidade tecidual.
A pressão arterial (PA) na admissão foi um desses marcadores, mas sua interpretação era complexa. Uma pressão arterial sistólica (PAS) mais elevada poderia representar hipertensão crônica, estresse agudo ou compensação para manter a perfusão; pressões excessivas também poderiam contribuir para o estresse endotelial e da barreira hematoencefálica quando a autorregulação estava prejudicada9,10. A associação era, portanto, prognóstica e não necessariamente causal. O NIHSS basal, quando complementado pela PAS, resumia a gravidade neurológica inicial e poderia refletir indiretamente a extensão da lesão ou o envolvimento de vias estratégicas. Modelar a PAS continuamente evitava assumir que um único ponto de corte derivado dos dados separava pacientes de baixo e alto risco, enquanto uma avaliação da não linearidade poderia determinar se uma simples tendência linear era adequada.
Medições inflamatórias e vasculares poderiam acrescentar informações adicionais. A razão neutrófilo-linfócito (NLR) era barata, rapidamente disponível e resumia o equilíbrio entre neutrófilos e linfócitos circulantes. Valores mais elevados de NLR têm sido associados à deterioração neurológica precoce (END), embora permaneça um marcador inespecífico influenciado por infecção, estresse fisiológico e comorbidades11. A estenose arterial registrada poderia indicar carga aterosclerótica, aporte sanguíneo comprometido ou um mecanismo da artéria tronco em uma apresentação lacunar aparente. Combinar a PAS, o NIHSS basal, a NLR e a estenose poderia, portanto, representar as dimensões hemodinâmica, clínica, inflamatória e vascular do risco, sem necessidade de biomarcadores especializados.
A PA também mudou após a admissão. A variabilidade da PA em curto prazo havia sido associada à DNE12, potencialmente por meio de uma perfusão instável quando a autorregulação estava prejudicada. No entanto, os índices de variabilidade exigiam medições repetidas, não estavam disponíveis na admissão e poderiam ser afetados pela deterioração ou pelo tratamento. Adicionar diretamente esses índices a um modelo basal criaria uma discrepância temporal. Uma análise de referência de 24 horas entre pacientes que permaneceram livres de DNE poderia, em vez disso, avaliar se a informação acumulada da PA melhorava a predição de deterioração posterior.
Os escores END publicados foram derivados de populações diferentes e não podem ser assumidos como diretamente transferíveis para a coorte. Um escore progressivo de acidente vascular cerebral lacunar utilizou diabetes, pressão arterial diastólica, síndrome motora pura e ateromatose intracraniana assintomática13, enquanto um escore de END de origem isquêmica para acidente vascular cerebral leve trombolisado com oclusão de vaso de grande calibre utilizou local da oclusão e comprimento do trombo14. Esses preditores refletiam mecanismos, tratamentos e critérios de elegibilidade diferentes. Além disso, uma vantagem aparente do modelo multivariável na amostra de desenvolvimento poderia diminuir após a correção para superajuste. Assim, eram necessárias validação interna, avaliação de calibração e análises de sensibilidade antes da aplicação clínica ou comparação com ferramentas existentes.
A coorte retrospectiva foi reanalisada para desenvolver um nomograma baseado em variáveis de admissão para prever a deterioração neurológica precoce (END) após infarto subcortical menor. A análise foi planejada para relatar de forma transparente os procedimentos de imagem, tratamento agudo, dados ausentes e determinação de desfechos; manter a pressão arterial sistólica (SBP) contínua, avaliar não linearidade e quantificar o otimismo interno; e testar a robustez em análises restritas à ressonância magnética, à estenose da artéria progenitora, ao BAD, à END isquêmica e ajustadas ao tratamento. Uma análise separada com ponto de corte em 24 horas distinguiu a predição dinâmica baseada na variabilidade da pressão arterial da predição basal. Hipotetizou-se que a SBP na admissão, o NIHSS basal, a relação neutrófilo-linfócito (NLR) e a estenose vascular registrada forneceriam informações prognósticas complementares. O modelo teve como objetivo apoiar uma observação mais intensificada e uma reavaliação oportuna, não para estabelecer causalidade, exigir tratamento ou sugerir melhora dos desfechos sem validação externa prospectiva.
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O estudo foi conduzido de acordo com a Declaração de Helsinque e foi aprovado pelo comitê de ética institucional do Hospital Central Municipal de Jinhua (n.º 2022129). A exigência de consentimento informado por escrito foi dispensada porque apenas dados retrospectivos e desidentificados foram analisados. As ferramentas de pesquisa utilizadas neste protocolo estão listadas na Tabela de Materiais.
1. Desenho do estudo e população de origem
Um estudo de coorte observacional retrospectivo foi conduzido no centro abrangente de acidente vascular cerebral do Hospital Central Municipal de Jinhua, Zhejiang, China. Foram analisadas admissões consecutivas de junho de 2024 a setembro de 2025. Os pacientes foram incluídos se tivessem sido admitidos dentro de 24 h do início dos sintomas, apresentassem escore basal da NIHSS igual ou inferior a 5 e tivessem recebido diagnóstico da equipe assistencial de acidente vascular isquêmico leve compatível com processo em território subcortical pequeno ou de artéria perfurante. Os pacientes foram excluídos por outros subtipos etiológicos documentados, escore basal da NIHSS superior a 5, tempo entre início e admissão superior a 24 h, disfunção neurológica pré-existente grave ou doença sistêmica grave, ou dados clínicos ou de imagem centrais incompletos. Cada exclusão foi registrada no diagrama de fluxo.
2. Classificação etiológica e imagem de cérebro
A classificação etiológica atribuída durante o atendimento de rotina pela equipe assistencial de acidente vascular cerebral foi extraída. Como este foi um estudo retrospectivo baseado em registros eletrônicos, a atribuição não foi considerada prospectiva, centralizada, cega ou reavaliada independentemente. Para os casos confirmados por ressonância magnética, exigia-se uma lesão subcortical aguda compatível com a síndrome neurológica na sequência de ponderação por difusão, com anormalidade correspondente no coeficiente de difusão aparente e ausência de infarto cortical. Para os casos com tomografia computadorizada exclusivamente, exigia-se a exclusão de hemorragia e de infarto territorial cortical, juntamente com uma síndrome clínica lacunar compatível. Reconhecia-se que a tomografia computadorizada isolada poderia ser potencialmente incapaz de confirmar diretamente um pequeno infarto subcortical agudo.
A modalidade de imagem, o tempo entre o início e a aquisição da imagem, o diâmetro máximo da lesão, a espessura do corte, o número de cortes axiais envolvidos, o envolvimento da superfície pontina ventral, a estenose da artéria progenitora e a estenose não culpada foram registrados. A BAD suspeita foi operacionalizada como qualquer um dos seguintes critérios: diâmetro máximo da lesão de pelo menos 15 mm, envolvimento de pelo menos três cortes axiais ou envolvimento da superfície pontina ventral. Os dados detalhados sobre o lado da lesão, localização anatômica, segmento da artéria responsável e uma nova leitura independente e cega rastreável não estavam disponíveis e não foram imputados.
3. Avaliação angiográfica da estenose
As medidas de estenose por TAC ou RNM foram extraídas dos laudos de imagem clínicos. A porcentagem de estenose intracraniana foi calculada utilizando a fórmula WASID:
[1 - (diâmetro na luz mais estreita
/diâmetro da artéria adjacente de referência normal)] x 10015
A estenose da artéria troncal foi definida como um estreitamento de pelo menos 50% na artéria que supre a área do infarto. A estenose não culpada foi definida como um estreitamento de pelo menos 50% fora dessa área. A variável principal do modelo, qualquer estenose vascular de pelo menos 50%, foi considerada positiva se qualquer um dos componentes fosse positivo. Como o segmento arterial responsável não foi preservado, as medições específicas por segmento não puderam ser verificadas independentemente.
4. Variáveis clínicas, laboratoriais e de tratamento na linha de base
Foram extraídos idade, sexo, histórico vascular, tabagismo, consumo de álcool, uso prévio de antiagregantes plaquetários antes do acidente vascular cerebral, escore na escala de Rankin modificada antes do acidente vascular cerebral, tempo entre o início dos sintomas e a admissão, pressão arterial sistólica (PAS) e diastólica (PAD) na admissão, escore basal no NIHSS, contagem de plaquetas, glicemia, contagem de neutrófilos, contagem de linfócitos e horário da coleta sanguínea. A relação neutrófilos/linfócitos (NLR) foi calculada como a contagem absoluta de neutrófilos dividida pela contagem absoluta de linfócitos.
Foram relatados a trombólise intravenosa, a estratégia antiplaquetária única versus dupla, o momento de início do tratamento após a admissão, a intensidade da estatina, o tratamento anti-hipertensivo durante a internação, o controle glicêmico, a anticoagulação e o momento registrado da exposição ao antitrombótico em relação à coleta de sangue. Nenhum participante recebeu anticoagulação durante a internação. O volume de fluido intravenoso não foi incluído porque não pôde ser recuperado de forma confiável. Essas intervenções foram consideradas como possíveis fatores de confusão ou consequências do estado clínico, e não como exposições randomizadas.
5. Avaliações neurológicas e deterioração neurológica precoce (END)
Pontuações da escala NIHSS documentadas na admissão, aproximadamente 24 e 72 h foram utilizadas, e avaliações adicionais acionadas por piora clínica foram incluídas. As pontuações foram registradas pela equipe rotineira de acidente vascular cerebral. Não foi documentado o mascaramento do preditor nem a pontuação duplicada centralizada. A deterioração neurológica precoce primária foi definida como um aumento de pelo menos 2 pontos totais na escala NIHSS nas 72 h após a admissão em relação ao valor basal, conforme a literatura contemporânea sobre acidente vascular cerebral lacunar2,3. O momento e a causa documentada da deterioração foram registrados. A deterioração qualificadora por qualquer causa foi incluída no desfecho primário, e o modelo foi repetido utilizando apenas a deterioração neurológica precoce de causa isquêmica.
6. Tratamento de dados ausentes
A ausência de dados foi verificada antes da análise. Para três registros com valor bruto de LNR ausente, mas com contagens disponíveis de neutrófilos e linfócitos, o LNR foi calculado de forma determinística. Para quatro registros com desvio padrão sistólico da pressão arterial nas 24 horas (DP-PA sistólica nas 24 h) bruto ausente, mas com pressão arterial sistólica média e coeficiente de variação disponíveis, o DP foi calculado como coeficiente de variação × pressão arterial sistólica média. Após essas derivações determinísticas, os quatro preditores principais e o desfecho estavam completos, e todos os 240 pacientes foram incluídos no modelo principal sem imputação múltipla. O único registro com status de uso de antitrombóticos antes da coleta de sangue ausente foi excluído apenas do modelo exploratório ajustado por tratamento.
7. Análise estatística e desenvolvimento de modelos
Variáveis contínuas aproximadamente simétricas foram resumidas como média ± DP, e variáveis assimétricas ou ordinais foram resumidas como mediana (intervalo interquartil). Testes t de Welch ou testes U de Mann–Whitney foram utilizados conforme apropriado. Variáveis categóricas foram resumidas como n (%) e comparadas utilizando testes qui-quadrado ou testes exatos de Fisher.
O modelo primário de regressão logística incluiu a PAS contínua na admissão padronizada a cada 10 mmHg, o NIHSS basal por ponto, a RNL por unidade e qualquer estenose vascular de pelo menos 50%. Foram relatados o intercepto, os coeficientes, os erros-padrão, as ORs, os ICs de 95% e os valores de P bicaudais. A não linearidade da PAS foi examinada utilizando um spline cúbico restrito com três nós nos percentis 10, 50 e 90 (130,9, 157,0 e 194,0 mmHg), ajustado para NIHSS, RNL e estenose. Um teste de razão de verossimilhança foi utilizado para o termo não linear. O termo linear da PAS foi usado quando a não linearidade não foi comprovada.
Um limiar de PAS de 169 mmHg foi mantido apenas como uma análise secundária simplificada. O limiar foi selecionado utilizando o índice de Youden máximo nos dados de desenvolvimento, e a incerteza do ponto de corte foi quantificada usando 1.000 reamostragens bootstrap. A pontuação não validada de 0–12 e as categorias de baixo, intermediário e alto risco não foram reestabelecidas.
A discriminação foi estimada utilizando a AUC e o IC bootstrap de 95%. O modelo combinado foi comparado com cada componente utilizando diferenças bootstrap pareadas, e a superioridade não foi afirmada quando o IC da diferença incluía zero. O otimismo foi estimado usando 1.000 reamostragens bootstrap. Foram geradas predições bootstrap out-of-bag para calibração e cálculo do escore de Brier. A análise de curva de decisão foi realizada apenas nas probabilidades de corte entre 5% e 30%, para as quais a ação modelada foi observação neurológica aprimorada e reavaliação clínica, em vez de tratamento automático.
Análises de sensibilidade foram realizadas na coorte somente com ressonância magnética, após a exclusão de estenose da artéria parental de pelo menos 50%, após a exclusão de BAD suspeita e utilizando apenas o agravamento por causa isquêmica. Modelos expandidos exploratórios com penalização ridge contendo variáveis de imagem, horário de início e tratamento foram ajustados para reduzir a instabilidade. Em uma análise de marco temporal de 24 horas, pacientes que pioraram antes de 24 horas foram excluídos, e um modelo de marco temporal foi comparado com modelos que incluíram desvio padrão da pressão arterial sistólica (SBP SD), coeficiente de variação (CV) ou variabilidade real média (ARV). Esses modelos foram interpretados como previsões dinâmicas pós-admissão. Foram seguidos os princípios de relato transparente de modelos preditivos16. A análise de revisão reproduzível foi realizada usando Python 3.13.5, pandas 2.3.3, NumPy 2.3.3 e SciPy 1.16.2.
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Coorte e características basais
Dos 965 pacientes triados, 240 foram incluídos (Figura 1). Dentre os pacientes incluídos, 194 (80,8%) realizaram ressonância magnética, e 46 (19,2%) foram classificados com base apenas em exames de tomografia computadorizada. O fenômeno END ocorreu em 54 pacientes (22,5%). A pontuação basal do NIHSS foi de 3 (IIQ, 2–4) no grupo com END e de 2 (IIQ, 1–3) no grupo sem END (P < 0,001). A relação NLR foi de 3,2 (IIQ, 2,7–4,3) e 2,3 (IIQ, 1,...
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Nesta coorte de desenvolvimento, a ocorrência de END foi de 22,5%, próximo às estimativas agrupadas contemporâneas para acidente isquêmico lacunar2. A pressão arterial sistólica contínua na admissão, o NIHSS basal, a relação neutrófilo-linfócito (NLR) e qualquer estenose registrada estiveram associados ao END no modelo de quatro variáveis. No entanto, a AUC corrigida para otimismo de 0,741 e o escore de Brier out-of-bag de 0,158 indicaram desempenho prognóstico moderado, e não definitivo.
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Os autores não divulgaram conflitos de interesse.
Agradecemos à equipe médica do Departamento de Neurologia e do Centro Avançado de Acidente Vascular Cerebral do Hospital Central Municipal de Jinhua pela assistência no cuidado aos pacientes e na coleta de dados.
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| Nome | Empresa | Número de catálogo | Comentários |
|---|---|---|---|
| Analisador hematológico automatizado | Sysmex Corporation | XN-1000 | Contagens sanguíneas de rotina utilizadas para derivar a razão neutrófilo-linfócito |
| Scanner de tomografia computadorizada | Siemens Healthineers | SOMATOM Drive | Aquisição de tomografia computadorizada sem contraste e angiografia por tomografia computadorizada durante o atendimento clínico de rotina |
| Aquisição de imagens de ATC/ARM e avaliação de estenose | Departamento de Radiologia, Hospital Central Municipal de Jinhua | Protocolos clínicos institucionais de ATC/ARM; convenção de medição WASID para estenose intracraniana | Abstração retrospectiva a partir de laudos radiológicos de rotina assinados; sem plataforma de imagem de pesquisa separada. Nenhum identificador de protocolo foi atribuído |
| Prontuário eletrônico e fonte de dados clínicos | Hospital Central Municipal de Jinhua | Sistemas institucionais de informações hospitalares, laboratoriais, de medicamentos e de laudos radiológicos | Extração retrospectiva de dados desidentificados do atendimento de rotina; sem produto específico de prontuário eletrônico para pesquisa. Número comercial, versão e RRID não aplicáveis. |
| Scanner de imagem por ressonância magnética | GE HealthCare | SIGNA Pioneer 3.0T | Aquisição de imagens ponderadas por difusão, imagens do coeficiente aparente de difusão e angiografia por ressonância magnética durante o atendimento clínico de rotina |
| Microsoft Excel | Microsoft Corporation | Microsoft 365 | Revisão de tabelas e preparação de pacote para submissão |
| Microsoft Word | Microsoft Corporation | Microsoft 365 | Preparação do manuscrito |
| Escala Nacional de Acidente Vascular Cerebral dos Institutos de Saúde | Instituto Nacional de Distúrbios Neurológicos e Derrame | Formulário de avaliação NIHSS | Avaliações neurológicas de rotina |
| NumPy | Pacote Python de código aberto | 2.3.3 | Computação numérica; nenhum RRID específico do projeto foi relatado. |
| pandas | Pacote Python de código aberto | 2.3.3 | Gerenciamento de dados; nenhum RRID específico do projeto foi relatado. |
| Python | Fundação Python de Software | 3.13.5 | Análise estatística reprodutível; RRID: SCR_008394. |
| SciPy | Pacote Python de código aberto | 1.16.2 | Funções estatísticas; nenhum RRID específico do projeto foi relatado. |
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