Este protocolo descreve uma abordagem padronizada de espectroscopia por ressonância magnética de prótons com múltiplos vóxeis utilizada em um estudo de coorte retrospectivo para avaliar gliomas intracranianos e lesões desmielinizantes tumefativas mediante a quantificação da razão entre N-acetilaspartato e colina. O método auxilia na avaliação metabólica e no diagnóstico diferencial dessas lesões.
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Artigo de investigação
A Razão entre N-Acetilaspartato e Colina Diferencia Gliomas Intracranianos de Lesões Desmielinizantes Tumefativas em um Estudo de Coorte Retrospectivo
* These authors contributed equally
Neste artigo
Resumo
Resumo
Gliomas intracranianos e lesões desmielinizantes tumefativas (LDTs) frequentemente apresentam características sobrepostas na ressonância magnética estrutural convencional, dificultando seu diagnóstico diferencial. Este estudo de coorte retrospectivo avaliou o desempenho diagnóstico da espectroscopia de ressonância magnética de prótons multivoxel quantitativa (1H-MRS) para diferenciar essas lesões. Um total de 63 pacientes com massas intracranianas indeterminadas, incluindo gliomas, LDTs e linfomas primários do sistema nervoso central, foram submetidos à 1H-MRS. Foram medidos os valores absolutos e as razões relativas de metabólitos nas áreas sólidas das lesões e no tecido cerebral contralateral aparentemente normal. As regiões de interesse foram delineadas independentemente por dois neurorradiologistas cegos. Embora tanto os gliomas quanto as LDTs tenham demonstrado razões colina/creatina (Cho/Cr) significativamente aumentadas em relação ao tecido normal, a razão Cho/Cr apresentou especificidade diagnóstica limitada. Em contraste, a razão N-acetilaspartato/colina (NAA/Cho) diferiu significativamente entre os dois grupos. A razão mediana NAA/Cho foi de 1,22 (intervalo interquartil [IQR], 0,75–1,60) nas LDTs e 0,32 (IQR, 0,20–0,69) nos gliomas de alto grau. A análise da curva característica de operação do receptor demonstrou que um limiar de NAA/Cho ≤0,649 apresentou sensibilidade de 72,7% (intervalo de confiança [IC] de 95%, 55,8%–84,9%), especificidade de 93,3% (IC de 95%, 70,2%–98,8%) e área sob a curva (AUC) de 0,848 (IC de 95%, 0,74–0,96). A reprodutibilidade entre observadores foi alta, com coeficientes de correlação intraclasse (ICCs) superiores a 0,99. Esses achados sugerem que a 1H-MRS quantitativa, particularmente a razão NAA/Cho, pode fornecer um biomarcador metabólico não invasivo útil para auxiliar na diferenciação entre gliomas intracranianos e LDTs, embora seja necessário validação adicional em coortes maiores e multicêntricas.
Introdução
Tumores primários do cérebro e de outros componentes do sistema nervoso central (SNC) representam um grande desafio na neuro-oncologia devido à sua substancial morbidade e mortalidade. De acordo com o Registro Central de Tumores Cerebrais dos Estados Unidos (CBTRUS), a taxa média anual de incidência de tumores cerebrais primários é de 24,83 por 100.000 habitantes1. Os gliomas constituem aproximadamente 26,3% desses tumores, sendo o glioblastoma o tumor cerebral primário maligno mais comum, responsável por mais da metade de todos os casos malignos1. O tratamento dos gliomas geralmente envolve uma abordagem multimodal que inclui ressecção cirúrgica segura ao máximo, seguida de quimiorradioterapia concomitante e quimioterapia adjuvante. Assim, o diagnóstico preciso e oportuno é essencial para o planejamento cirúrgico e a avaliação prognóstica.
Por outro lado, as lesões desmielinizantes tumefativas (LDTs) são manifestações relativamente raras e atípicas de doenças inflamatórias desmielinizantes que podem imitar estreitamente tumores cerebrais primários tanto clinicamente quanto radiologicamente2. As LDTs são geralmente definidas como lesões desmielinizantes solitárias ou múltiplas com diâmetro superior a 2,0 cm e frequentemente apresentam efeito de massa, edema perilesional e realce com contraste3. Diferentemente dos gliomas, as LDTs são tratadas clinicamente. O tratamento na fase aguda baseia-se principalmente em corticosteroides intravenosos em alta dose ou troca plasmática, seguido de terapias modificadoras da doença apropriadas para condições subjacentes, como esclerose múltipla (EM) ou transtornos do espectro da neuromielite óptica4,5. Como essas condições requerem abordagens terapêuticas fundamentalmente diferentes, o diagnóstico errado de uma LDT como glioma de alto grau (GAG) pode submeter os pacientes a biópsia estereotáxica ou craniotomia desnecessárias, com os riscos associados de déficits neurológicos permanentes e outras complicações relacionadas ao procedimento6.
Diferenciar essas duas entidades utilizando ressonância magnética convencional (RM) permanece um desafio clínico persistente. Ambos os HGGs e os TDLs geralmente se apresentam como grandes lesões ocupantes de espaço supratentoriais7. Embora certos achados de RM convencional, como o padrão de realce em "anel aberto", no qual a porção não realçada do anel está voltada para a substância cinzenta, sejam altamente sugestivos de desmielinização atípica8, essa característica está ausente em uma proporção substancial de casos. Além disso, TDLs atípicos podem apresentar realce periférico irregular, em anel fechado ou em forma de grinalda, com hipointensidade central, o que dificulta a distinção da necrose central comumente observada em glioblastomas9. Consequentemente, a RM estrutural convencional isoladamente é frequentemente insuficiente para um diagnóstico diferencial confiável.
Técnicas avançadas de imagem fisiológica, particularmente a espectroscopia por ressonância magnética de prótons (1H-MRS), surgiram como ferramentas valiosas para avaliar de forma não invasiva o microambiente bioquímico de lesões cerebrais10. A espectroscopia por ressonância magnética (MRS) fornece uma avaliação quantitativa de metabólitos cerebrais, incluindo N-acetilaspartato (NAA), um marcador da integridade neuronal e axonal; compostos contendo colina (Cho), que refletem a renovação e proliferação da membrana celular; e creatina (Cr), que serve como referência para o metabolismo energético celular11. Na neuro-oncologia, os tumores cerebrais de alto grau (HGGs) são tipicamente caracterizados pelo aumento da Cho decorrente da rápida proliferação celular tumoral, juntamente com acentuada redução ou perda do NAA, refletindo a destruição do tecido neural normal por células neoplásicas infiltrativas12.
No entanto, a interpretação dos achados da espectroscopia por ressonância magnética (MRS) em lesões desmielinizantes extensas (TDLs) permanece desafiadora. Durante a fase inflamatória aguda da desmielinização, a degradação da mielina e a infiltração de macrófagos carregados de lipídios aumentam a liberação de fosfolipídios de membrana móveis, resultando em picos elevados de colina (Cho)13. Consequentemente, a dependência exclusiva do pico absoluto de Cho ou da razão Cho/Cr pode levar a uma sobreposição metabólica considerável entre TDLs e gliomas, contribuindo assim para a incerteza diagnóstica14,15. Embora estudos anteriores tenham relatado a utilidade da MRS com tempo de eco curto e das razões de transferência de magnetização em doenças desmielinizantes16,17, limiares metabólicos quantitativos robustos, especificamente projetados para diferenciar gliomas indeterminados de TDLs na prática clínica rotineira, ainda são limitados.
Do ponto de vista clínico, a RM espectroscopia multivoxel de 1H fornece informações metabólicas com resolução espacial ao longo de lesões intracranianas heterogêneas. Essa caracterização metabólica pode apoiar a tomada de decisões clínicas e auxiliar na identificação de alvos metabolicamente ativos para biópsia estereotáxica, potencialmente reduzindo erros de amostragem. No entanto, diversas limitações práticas podem afetar sua implementação rotineira na prática neurorradiológica. Entre elas estão a suscetibilidade à heterogeneidade do campo magnético próximo à base do crânio ou aos seios paranasais, a média de volume do vóxel na interface lesão-tecido e a degradação da quantificação de metabólitos causada por distorção da linha de base. Portanto, o objetivo principal deste estudo de coorte retrospectivo foi avaliar o desempenho diagnóstico dos parâmetros quantitativos de RM espectroscopia. Especificamente, este estudo investigou se a razão absoluta NAA/Cho, que reflete o equilíbrio fisiológico entre preservação axonal e proliferação de membrana, poderia servir como um biomarcador metabólico quantitativo para auxiliar na diferenciação de gliomas intracranianos de lesões desmielinizantes extensas (TDLs). Embora os achados possam ter utilidade clínica potencial, é necessário validação adicional em coortes maiores e multicêntricas antes da implementação clínica mais ampla.
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Protocolo
Todos os métodos descritos neste protocolo foram realizados de acordo com as diretrizes e regulamentações relevantes. Este estudo retrospectivo analisou dados clínicos desidentificados coletados durante o atendimento médico de rotina e foi aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital Geral de Hebei (Número de Aprovação 2026-LW-112; aprovado em 10 de abril de 2026). O consentimento informado por escrito foi obtido de todos os participantes e/ou seus responsáveis legais antes da participação.
Seleção dos Pacientes e Desenho do Estudo
Pacientes com lesões intracranianas ocupantes de espaço indeterminadas na ressonância magnética convencional inicial entre janeiro de 2018 e dezembro de 2024 foram identificados retrospectivamente a partir de registros clínicos de rotina, de acordo com os critérios de elegibilidade do estudo. Uma lesão intracraniana ocupante de espaço indeterminada foi definida operacionalmente como uma massa cerebral que demonstra características morfológicas atípicas e sobrepostas na imagem estrutural, dificultando o diagnóstico primário e exigindo consenso diagnóstico formal por uma equipe multidisciplinar de neuro-oncologia. O estudo incluiu pacientes que tinham uma massa intracraniana não tratada, não tinham sido submetidos previamente a tratamento com corticosteroides em alta dose antes da neuroimagem, realizaram um exame de espectroscopia por ressonância magnética multi-voxel bidimensional (1H-MRS) antes de qualquer intervenção clínica e obtiveram diagnóstico final definitivo confirmado por histopatologia (por meio de ressecção cirúrgica ou biópsia estereotáxica) ou por seguimento clínico-radiológico rigoroso.
Para os casos sem biópsia, considerou-se suficientemente confiável um diagnóstico de acompanhamento apenas se os pacientes completassem um período documentado de acompanhamento clínico e radiológico longitudinal de pelo menos 12 meses. Critérios padronizados para um diagnóstico confirmado de LDT no acompanhamento exigiam estabilização neurológica clínica verificada ou melhora, acompanhada por redução volumétrica ≥50% do componente da lesão com realce de contraste em exames de acompanhamento consecutivos, sem administração de terapias citostáticas ou oncológicas. Os exames de imagem de acompanhamento foram realizados em intervalos de 3 a 6 meses para avaliar a regressão da lesão. Os pacientes foram excluídos se não tivessem um diagnóstico final definitivo, se fossem diagnosticados com patologias alternativas (por exemplo, abscesso cerebral, metástase ou infarto subagudo) ou se apresentassem dados de ERM não diagnósticos devido a artefatos graves de movimento, mau shimming ou distorção significativa da linha de base. Todos os espectros não diagnósticos foram triados quantitativamente e excluídos antes da avaliação independente cega, a fim de eliminar viés de seleção. Uma representação esquemática do desenho do estudo e do processo de seleção dos pacientes é apresentada na Figura 1.
Figura 1. Seleção dos pacientes e delineamento do estudo. Fluxograma ilustrando a inscrição dos pacientes e a seleção do estudo. Um total de 145 pacientes com lesões intracranianas indeterminadas que realizaram ressonância magnética convencional (RMI) e espectroscopia por ressonância magnética de prótons (1H-RMN) foram avaliados. Após a aplicação dos critérios de exclusão, 63 pacientes foram incluídos na análise final. A coorte final compreendeu pacientes com glioma de alto grau (n = 28), glioma de baixo grau (n = 6), linfoma primário do sistema nervoso central (n = 14) e lesão desmielinizante tumefativa (LDT; n = 15). Os critérios de exclusão incluíram ausência de diagnóstico definitivo (n = 32), diagnósticos alternativos (n = 32) e exames de RMN de baixa qualidade (n = 18). Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
Aquisição Convencional de Ressonância Magnética
Todos os exames de neuroimagem foram realizados utilizando um scanner de ressonância magnética corporal de 3,0 T equipado com uma bobina de cabeça em matriz faseada de 8 canais. Antes do exame, foi realizada triagem de segurança do paciente, estabelecendo um limiar de exclusão obrigatório de uma taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) <30 mL/min/1,73 m2 para prevenir fibrose sistêmica nefrogênica. O protocolo convencional de RM incluiu imagens axiais de recuperação de inversão com atenuação de líquido T1 (FLAIR) (tempo de repetição [TR] = 1750 ms, tempo de eco [TE] = 25,0 ms, campo de visão [FOV] = 240 mm × 192 mm, espessura do corte = 6 mm, intervalo entre cortes = 1 mm, tamanho da matriz = 320 × 224), imagens ponderadas em T2 (T2WI; TR = 4841 ms, TE = 102,8 ms, FOV = 240 mm × 240 mm, matriz = 416 × 416) e imagens T2-FLAIR (TR = 7000 ms, TE = 138,1 ms, FOV = 240 mm × 240 mm, matriz = 256 × 256).
Após a administração intravenosa de um agente de contraste à base de gadolínio macrocíclico em uma dose padrão de 0,2 mmol/kg e uma taxa de fluxo de 2 mL/s, foram adquiridas imagens ponderadas em T1 pelo método de eco de gradiente reconvocado com saturação (SPGR) com realce de contraste (TR = 7,3 ms, TE = 3,1 ms, FOV = 240 × 240 mm, espessura do corte = 1 mm com sobreposição de 0,5 mm entre cortes, matriz = 256 × 256). Os pacientes foram monitorados continuamente na instalação por um período mínimo de 30 minutos após a administração do contraste para identificar e gerenciar quaisquer reações adversas ou alérgicas agudas.
Aquisição de 1H-MRS e Geometria do Vóxel Prescrito
A espectroscopia multivoxel em 2D de 1H-MRS foi realizada utilizando uma sequência de espectroscopia com resolução espacial por pontos (PRESS). O volume de interesse (VOI) foi definido nas imagens multiplanares ponderadas em T1 com contraste e em T2-FLAIR para abranger a porção sólida da lesão, o edema peritumoral e o tecido cerebral adjacente com aparência normal. Para garantir a consistência institucional em toda a coorte retrospectiva, a grade multivoxel foi alinhada uniformemente paralelamente à linha do comissura anterior-comissura posterior (AC-PC) e centralizada sobre o diâmetro máximo da lesão-alvo.
Os parâmetros de aquisição para a espectroscopia por ressonância magnética incluíram tempo de repetição (TR) = 1000 ms, tempo de eco (TE) = 144 ms, campo de visão (FOV) = 240 mm × 240 mm, espessura do corte = 15,0 mm, intervalo entre cortes = 20,0 mm e número de excitações (NEX) = 1,0. As dimensões nominais individuais do vóxel espectroscópico dentro da matriz de aquisição foram de 7,5 mm × 7,5 mm × 15,0 mm, adquiridas utilizando uma matriz espectroscópica de 32 × 32, correspondendo a um volume individual do vóxel de aproximadamente 0,84 mL. Procedimentos automatizados padrão foram aplicados consistentemente para supressão do sinal da água e ajuste localizado de homogeneidade do campo magnético. Pontos de controle de qualidade rigorosos durante a aquisição exigiam uma largura de linha do pico localizado da água em sua largura a meia altura (FWHM) de ≤15 Hz e atenuação automatizada da supressão do sinal da água superior a 98%. Um tempo de eco relativamente longo (TE = 144 ms) foi escolhido para proporcionar uma linha de base plana, suprimindo os sinais de macromoléculas em curto TE e a contaminação ampla por lipídios de fundo comumente observada em lesões inflamatórias agudas, melhorando assim a clareza de fase dos principais metabólitos diagnósticos.
Pós-processamento Espectral, Fluxo de Trabalho de Software e Análise Quantitativa
Os dados espectrais brutos foram transferidos para uma estação de trabalho dedicada para pós-processamento diagnóstico, executando um software especializado de avaliação multimodalidade. O fluxo de trabalho automatizado de pós-processamento consistiu em etapas consecutivas: apodização dos dados brutos utilizando um filtro gaussiano de 2 Hz, transformação rápida de Fourier, correção automática de fase de ordem zero e primeira ordem e ajuste automático de linha de base polinomial. A degradação da qualidade espectral devido a linhas de base residuais foi avaliada quantitativamente, e os vóxeis com distorção de linha de base superior a 10% da altura máxima do pico de metabólito foram excluídos.
As regiões de interesse (ROIs) foram posicionadas manualmente nas partes sólidas mais representativas das lesões, evitando-se necrose macroscópica, componentes císticos, hemorragia, calcificações e áreas adjacentes à base do crânio ou aos ventrículos, a fim de minimizar a contaminação espectral e artefatos de média de volume do vóxel. Especificamente, três vóxeis-alvo ideais foram amostrados na borda ativa, com realce por contraste e não necrótica da lesão. Para padronização interna, foi posicionada uma ROI espelho pareada, de tamanho idêntico e coordenadas de grade simétricas, na substância branca aparentemente normal do lado contralateral. A região de referência contralateral foi verificada como metabolicamente não afetada mediante confirmação de intensidade de sinal normal e simétrica nas imagens ponderadas em T1, ponderadas em T2 e em T2-FLAIR. Um filtro localizado de normalização da intensidade da bobina foi aplicado para minimizar o viés de sensibilidade da bobina de superfície relacionado à distância.
Os principais metabólitos cerebrais foram identificados de acordo com suas frequências de ressonância: NAA em 2,0 ppm, Cr em 3,0 ppm, Cho em 3,2 ppm, lipídios (Lip) em 0,9–1,3 ppm e lactato (Lac) em 1,3 ppm. O limite de detecção para os picos de metabólitos foi definido como uma relação sinal-ruído (SNR) de ≥5. Devido às características de modulação de fase da aquisição com TE = 144 ms, os picos de lipídios e lactato foram analisados separadamente: o lactato foi identificado pelo seu dupleto invertido característico em 1,33 ppm, enquanto os lipídios móveis permaneceram eretos em 0,9–1,3 ppm, minimizando a sobreposição de picos. Integrais absolutas dos picos foram utilizadas para calcular as razões entre metabólitos intralesionais (Cho/Cr, NAA/Cr e NAA/Cho), obtidas pela média das medidas das três ROI-alvo. Razões relativas de metabólitos (rCho/Cr, rNAA/Cr e rNAA/Cho) foram calculadas normalizando os valores lesionais em relação aos tecidos normais contralaterais. Para avaliar a confiabilidade entre observadores, a seleção das ROI e a quantificação espectral foram realizadas independentemente por dois neurorradiologistas experientes, cegos quanto aos diagnósticos clínicos e histopatológicos finais. Quaisquer discrepâncias procedimentais ou posicionais na seleção do vóxel foram resolvidas por consenso com um terceiro neurorradiologista sênior.
Análise Estatística
Toda a modelagem estatística e visualizações gráficas foram realizadas utilizando um ambiente computacional estatístico verificado. A normalidade das variáveis contínuas foi avaliada utilizando o teste de Shapiro–Wilk. As variáveis metabólicas contínuas foram comparadas entre múltiplos grupos de doenças utilizando o teste H de Kruskal–Wallis, seguido pelo teste de postos sinalizados de Wilcoxon para comparações post hoc. As diferenças pareadas entre o núcleo da lesão e o tecido normal contralateral foram avaliadas utilizando o teste de postos sinalizados de Wilcoxon. Curvas de característica operacional do receptor (ROC) foram construídas para avaliar o desempenho diagnóstico mediante o cálculo dos valores de corte ótimos, área sob a curva (AUC), sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo e valor preditivo negativo, com os respectivos intervalos de confiança de 95% (95% IC) derivados utilizando o método de escore de Wilson para todas as estimativas pontuais. A concordância entre leitores foi avaliada utilizando o coeficiente de correlação intraclasse (ICC) e gráficos de Bland-Altman. Um valor de p bicaudal <0,05 foi considerado estatisticamente significativo.
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Resultados
População do Estudo e Características Basais
Durante o período do estudo, um total de 145 pacientes com lesões intracranianas indeterminadas que realizaram tanto ressonância magnética convencional quanto MRS de 1H foram inicialmente selecionados. Após a aplicação dos critérios de exclusão predefinidos, principalmente devido à ausência de diagnóstico patológico definitivo ou clínico de longo prazo (n = 32), confirmação de patologias alternativas (n = 32) ou qualidade...
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Discussão
A diferenciação precisa entre gliomas intracranianos e lesões desmielinizantes extensas (TDLs) antes da intervenção terapêutica é importante para uma adequada gestão clínica. Neste estudo retrospectivo, avaliou-se a utilidade diagnóstica de parâmetros quantitativos da espectroscopia por ressonância magnética de prótons (1H-MRS) em pacientes com lesões intracranianas indeterminadas. Os resultados indicam que a razão NAA/Cho proporcionou maior discriminação diagnóstica do que a razão convencional Cho/Cr para dif...
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Divulgações
Conflito de Interesse:
Os autores declaram que não têm interesses concorrentes.
Agradecimentos
Este estudo foi apoiado pelo Projeto de Pesquisa em Ciências Médicas de Hebei, China (números de concessão 20230402 e 20180161). A fonte de financiamento não teve papel no desenho do estudo; na coleta, análise ou interpretação dos dados; na decisão de publicar; nem na elaboração do manuscrito.
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Materiais
| Nome | Empresa | Número de catálogo | Comentários |
|---|---|---|---|
| Scanner de RM de 3,0 T (Discovery MR750w) | GE Healthcare | N/A | RM e aquisição de 1H-MRS |
| Bobina de cabeça em matriz faseada de 8 canais | GE Healthcare | N/A | Bobina de radiofrequência para cabeça para RM e aquisição de 1H-MRS |
| Software de pós-processamento Functional Tool | GE Healthcare | Functool 9.4 | Pós-processamento espectral e quantificação de metabólitos |
| Agente de contraste à base de gadolínio | Bayer Healthcare | N/A | Agente de contraste intravenoso para ressonância magnética com contraste |
| Estação de trabalho multimodalidade para pós-processamento | GE Healthcare | Advantage Workstation (AW4.6) | Estação de trabalho dedicada para pós-processamento espectral |
| Software estatístico de computação R | R Foundation | RRID: SCR_001905 | Análise estatística e visualização gráfica |
Referências
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