A ressonância magnética de contraste de fase (PC-MRI) e a ressonância magnética de fluxo quadridimensional (4D-Flow) revelam uma associação alterada entre a dinâmica do líquido cefalorraquidiano (LCR) e a vasculatura cerebral na doença de Alzheimer, refletindo possíveis alterações no sistema glimfático e oferecendo um método não invasivo e quantitativo para biomarcador adjuvante e monitoramento da doença.
Artigo de investigação
Avaliação Quantitativa da Associação Líquido Cefalorraquidiano-Vascular na Doença de Alzheimer Utilizando Ressonância Magnética de Contraste de Fase e 4D-Flow
* These authors contributed equally
Neste artigo
Resumo
Resumo
Do ponto de vista neuropatológico, a alteração patológica mais conhecida na doença de Alzheimer (DA) até o momento é principalmente a hiperfosforilação da proteína tau, que leva à formação de emaranhados neurofibrilares intracelulares (ENFs) e ao depósito de proteína amiloide—ou seja, o acúmulo da proteína amiloide (Aβ) e outros agregados proteicos fora das células, resultando em emaranhados neurofibrilares. O sistema gliolinfático, impulsionado pela pulsação arterial, elimina resíduos, incluindo o amiloide-β, por meio dos espaços perivasculares (EPV). Na DA, disfunção vascular e alterações no sono de ondas lentas foram observadas separadamente, e ambas são hipotetizadas como prejudiciais à depuração gliolinfática. No entanto, as ligações causais entre esses fatores ainda não foram comprovadas, e o ciclo auto-reforçador proposto—segundo o qual a falha vascular pode agravar o depósito de proteínas e causar danos vasculares adicionais—é especulativo. Este estudo utilizou ressonância magnética cine de contraste de fase bidimensional (RM-CP) e ressonância magnética de fluxo quadridimensional (4D-Fluxo) para quantificar parâmetros hidrodinâmicos, incluindo o fluxo do líquido cefalorraquidiano (LCR) no aqueduto cerebral (AC) e o fluxo sanguíneo na artéria carótida interna (ACI). Foi observada uma associação alterada entre LCR e vasos na DA, sugerindo possível envolvimento do sistema gliolinfático. A integração de métricas de fluxo do LCR e do fluxo vascular fornece uma estrutura promissora de biomarcadores para detecção precoce e monitoramento da DA. A RM-CP e a 4D-Fluxo revelam uma associação alterada entre LCR e vasos na doença de Alzheimer, refletindo uma possível alteração do sistema gliolinfático e oferecendo um método quantitativo não invasivo como biomarcador adjuvante e para monitoramento da doença.
Introdução
A doença de Alzheimer (AD) é o tipo mais comum de demência — um transtorno neurológico progressivo e irreversível caracterizado por perda de memória e disfunção cognitiva1,2. Com sua incidência global em rápido aumento3, a detecção precoce e a intervenção têm recebido grande atenção em todo o mundo.
A etiologia precisa da DA permanece incerta devido à sua fisiopatologia complexa. As características neuropatológicas principais incluem emaranhados neurofibrilares intracelulares decorrentes da hiperfosforilação da proteína tau e placas extracelulares de amiloide-β (Aβ)1. Evidências crescentes sugerem que a eliminação prejudicada do Aβ, em vez de sua superprodução, é um fator principal no acúmulo amilóide, promovendo assim o início e a progressão da doença4. Uma via crítica para a remoção do Aβ no cérebro é o sistema gliolinfático, uma rede de eliminação de resíduos perivascular mediada pela aquaporina-4 (AQP4)5,6. A disfunção do sistema gliolinfático compromete a entrada do líquido cefalorraquidiano (LCR) no parênquima cerebral através dos espaços paravasculares, dificultando assim a troca entre o LCR e o líquido intersticial (LI) e impedindo a remoção de resíduos metabólicos, incluindo o Aβ7. Alterações nos biomarcadores da DA, detectáveis por meio de PET ou análise do LCR, podem preceder os sintomas clínicos em anos8. Pesquisas em camundongos modelo de DA indicam anomalias no sistema gliolinfático ocorrendo antes do depósito de Aβ9,10, destacando seu papel na eliminação de resíduos cerebrais por meio de vias perivasculares.
A dinâmica do LCR e a hemodinâmica cerebral são fundamentais para compreender o envelhecimento e o comprometimento cognitivo. O LCR mantém a homeostase do SNC, facilita a eliminação de resíduos e fornece proteção mecânica. O padrão de fluxo sanguíneo cerebral está relacionado a diversos fatores, incluindo a complacência do tecido cerebral, a integridade vascular, alterações na pressão intracraniana11 e o depósito cortical de tau12,13. O fluxo sanguíneo cerebral, a pulsação arterial e a vasomotilidade são indicadores-chave da saúde cerebrovascular, especialmente em populações idosas e com DA14. Anormalidades na dinâmica do LCR estão associadas a diversas doenças neurológicas, incluindo DA e hidrocefalia de pressão normal (HPN)15,16. Estudos recentes descobriram que a gravidade da doença de Alzheimer pode estar relacionada a alterações na permeabilidade do plexo coroide, sugerindo que distúrbios na circulação do LCR desempenham um papel no desenvolvimento do DA17.
Técnicas avançadas de imagem, como a ressonância magnética de fluxo 4D e a ressonância magnética de fase-contraste (PC) cine 2D, aprimoraram significativamente a capacidade de avaliar essas alterações dinâmicas. A RM-PC quantifica de forma não invasiva a velocidade, direção e intensidade do sinal do fluxo arterial, venoso e do LCR intracraniano ao longo de um ciclo cardíaco18. A ressonância magnética de fluxo 4D captura o fluxo sanguíneo tridimensional ao longo do tempo, permitindo uma avaliação hemodinâmica abrangente, incluindo tensão de cisalhamento na parede e velocidade da onda de pulso19. Trabalhos fundamentais anteriores utilizando RM-PC cine 2D já estabeleceram seu valor na quantificação da dinâmica do fluxo de LCR e sanguíneo1,20,21,22. Por exemplo, pulsações cerebroarteriais elevadas medidas por RM-PC 2D foram associadas a danos microvasculares e declínio cognitivo em populações idosas23. Recentemente, estudos que utilizam RM de fluxo sanguíneo 4D forneceram insights importantes sobre a relação entre a dinâmica cerebrovascular e o comprometimento cognitivo, com algumas pesquisas demonstrando que o aumento da pulsatividade arterial está associado ao declínio cognitivo, particularmente em populações com DA e CIL24. Enquanto isso, os avanços mais recentes em RM-PC em tempo real oferecem uma perspectiva mais profunda para capturar fenômenos transitórios de fluxo25.
Este estudo tem como objetivo utilizar a RM-PC para quantificar marcadores hidrodinâmicos do LCR no aqueduto cerebral e indicadores hemodinâmicos dos macrovassos cervicais, explorar as diferenças entre os grupos DA, DIC e CN, e correlacionar esses parâmetros com escores cognitivos. A integração dessas modalidades de imagem pode aprimorar as capacidades diagnósticas e orientar estratégias terapêuticas direcionadas para distúrbios neurológicos15.
Protocolo
Participantes
Os participantes foram recrutados do Departamento de Neurologia do Hospital Municipal de Ningde e da Universidade Normal de Ningde entre novembro de 2022 e novembro de 2023. Após a aplicação dos critérios de inclusão e exclusão, foram incluídos 35 pacientes (16 com DA, 19 com CIM) e 25 controles idosos saudáveis (NC). O consentimento informado foi obtido de todos os participantes e das famílias daqueles com comprometimento cognitivo. Este estudo foi conduzido em conformidade com os princípios da Declaração de Helsinque. A aprovação foi concedida pelo Comitê de Ética do Hospital Municipal de Ningde (Número de Aprovação: 20200901).
Os critérios de inclusão foram idade entre 50 e 85 anos, disposição para realizar ressonância magnética e fornecer consentimento informado, e capacidade de concluir o exame de imagem com assistência da família ou em múltiplas sessões, se necessário. Os critérios de exclusão incluíram presença de tumores cerebrais; doença cardiovascular grave; histórico de doença psiquiátrica; trauma craniano prévio; distúrbios neurológicos graves, como infecções do sistema nervoso central, doença de Parkinson, doença de Huntington, epilepsia ou esclerose múltipla; doenças sistêmicas graves; implantes metálicos não removíveis; déficits sensoriais graves que impediam a avaliação cognitiva; artefatos de imagem; e canhota.
Os diagnósticos de doença de Alzheimer (AD), comprometimento cognitivo leve (MCI) e cognição normal (NC) foram estabelecidos por dois neurologistas utilizando os critérios do Instituto Nacional sobre Envelhecimento e Associação de Alzheimer (NIA-AA). O diagnóstico provável de AD exigia declínio cognitivo e funcional progressivo; o MCI exigia comprometimento cognitivo objetivo com preservação da função diária; a NC exigia ausência de anormalidades cognitivas ou neurológicas. Um diagnóstico por consenso foi alcançado para todos os participantes. A confirmação por biomarcadores não estava uniformemente disponível, o que constitui uma limitação do estudo. Todas as ferramentas e materiais utilizados neste estudo estão listados na Tabela de Materiais.
Dados clínicos
Foram coletados dados demográficos e clínicos, incluindo idade, sexo, escolaridade, histórico médico (hipertensão, diabetes, hiperlipidemia) e achados do exame físico. A função cognitiva foi avaliada por meio do exame do estado mental mini (MMSE) e da avaliação cognitiva de Montreal (MoCA).
Aquisição de imagens
A aquisição foi realizada em um scanner de RM de 3,0 T utilizando uma bobina dedicada para cabeça e pescoço. O protocolo de imagem incluiu recuperação de inversão com atenuação de líquido ponderada em T2 (T2-FLAIR), imagens ponderadas em difusão (DWI), imagens ponderadas em T1 no plano sagital e ressonância magnética por contraste de fase (incluindo sequências cine por contraste de fase 2D e fluxo 4D). Todos os participantes foram posicionados em decúbito dorsal, com a cabeça à frente, imobilizando-a com almofadas de espuma e utilizando proteção auricular para reduzir artefatos de movimento.
Ressonância magnética de contraste de fase cine em duas dimensões
Uma sequência cine de contraste de fase em 2D (Fatia Cine PC Rápida) foi adquirida perpendicularmente ao aqueduto cerebral médio, conforme definido nas imagens localizadoras sagitais ponderadas em T1. Os parâmetros de aquisição foram os seguintes: campo de visão, 24 × 24 cm; espessura de corte, 5,0 mm; tempo de repetição/tempo de eco, 20,2/6,1 ms; matriz, 288 × 256; tamanho do pixel, 0,83 × 0,94 mm; largura de banda, 31,25 kHz; número de excitações, 1,0; ângulo de inclinação, 20°; velocidade de codificação, 12 cm/s; sincronização periférica; e 20–30 fases por ciclo cardíaco. A velocidade de codificação foi escolhida para captar adequadamente o fluxo de LCR no aqueduto, sem ocorrência de aliasing. A duração da aquisição variou de 1 a 3 minutos, dependendo da frequência cardíaca do participante.
Ressonância magnética de fluxo quadridimensional
Foi realizada uma sequência de fluxo 4D (Sag 4D Flow) para cobrir a região cervical das carótidas. Os parâmetros de aquisição foram os seguintes: campo de visão, 24 × 24 cm; espessura do corte, 1,0 mm; espaçamento entre cortes, 2,0 mm; 40–50 cortes; tempo de repetição/tempo de eco, 6,6/2,8 ms; matriz, 180 × 180; tamanho do pixel, 1,33 × 1,33 mm; largura de banda, 62,50 kHz; número de excitações, 1,0; ângulo de inclinação, 15°; velocidade de codificação, 50 cm/s; e 20–30 fases por ciclo cardíaco. A velocidade de codificação de 50 cm/s foi escolhida para captar adequadamente o fluxo arterial carotídeo, minimizando ao mesmo tempo o fenômeno de aliasing. A duração da aquisição variou de 1 a 3 minutos, dependendo da frequência cardíaca. Todas as imagens foram analisadas utilizando um software especializado de pós-processamento (Tabela de Materiais).
Processamento e análise de imagens
Análise de parâmetros relacionados ao líquido cefalorraquidiano
Imagens bidimensionais de magnitude e fase cine PC foram analisadas utilizando software especializado de pós-processamento (Figura 1A–D). Dois radiologistas (cada um com três anos de experiência em neuroimagem) desenharam independentemente regiões de interesse (ROIs) ao longo da borda externa do aqueduto cerebral na sua área transversal máxima, identificada na localização sagital ponderada em T1 e confirmada na imagem de magnitude. Cada radiologista delineou a ROI duas vezes, com um intervalo de pelo menos duas semanas entre as sessões. A correção de fase de fundo foi realizada utilizando o algoritmo interno de correção de tecido estacionário do software, que subtrai a fase média de uma região de tecido estático (posicionada no parênquima do mesencéfalo adjacente ao aqueduto) das imagens de fase codificadas por velocidade, a fim de minimizar os efeitos de correntes parasitas e termos de Maxwell. Os seguintes parâmetros foram obtidos para cada participante: velocidade sistólica máxima (velocidade sistólica de pico, PSV), velocidade diastólica máxima (velocidade diastólica de pico, PDV), volume sistólico líquido e curvas de fluxo. A área transversal do aqueduto foi registrada (Figura 2). A confiabilidade entre avaliadores e intra-avaliadores foi avaliada utilizando coeficientes de correlação intraclasse (ICC) de efeitos aleatórios bidirecionais para concordância absoluta; ambos os valores foram superiores a 0,90 para todos os parâmetros.
Figura 1: Aquisição e processamento de imagens do fluxo de líquido cefalorraquidiano. (A) Imagem localizadora ponderada em T1 na vista sagital mostrando o posicionamento da fatia cine de fase 2D, definida perpendicularmente ao aqueduto cerebral médio (linha tracejada). (B) Imagem de magnitude da sequência cine 2D mostrando a estrutura anatômica do aqueduto cerebral. (C) Imagem de fase da sequência cine 2D mostrando a intensidade do sinal do fluxo de LCR. Abreviações: CA = aqueduto cerebral; LCR = líquido cefalorraquidiano. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
Figura 2: Curva representativa da velocidade do fluxo do líquido cefalorraquidiano. Curva de velocidade do fluxo em função do tempo mostrando o padrão de fluxo LC bifsico, quase senoidal, ao longo de um único ciclo cardíaco. A curva ilustra as mudanças na velocidade durante a sístole e a diástole. Abreviações: LC = líquido cefalorraquidiano. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
Análise de parâmetros relacionados ao fluxo da artéria carótida interna
Os dados de fluxo quadridimensionais foram reconstruídos e analisados utilizando o módulo 4D Flow em um software especializado de pós-processamento. A correção de deslocamento de fase foi aplicada usando um ajuste polinomial de primeira ordem em regiões de tecido estático. A artéria carótida interna esquerda (ACI-E) foi isolada utilizando uma ferramenta de segmentação baseada em limiar semi-automática com refinamento manual, a qual gerou um volume angiográfico tridimensional. Uma linha central do vaso foi calculada automaticamente, e três planos transversais ortogonais à linha central foram posicionados no segmento C1 (aproximadamente 2–3 cm acima da bifurcação da carótida), com espaçamento de 5 mm entre planos adjacentes. A artéria carótida interna esquerda foi selecionada para análise com base em seu trajeto anatômico consistente e características de fluxo; a artéria carótida interna direita não foi avaliada para minimizar a duração da aquisição e a carga para o participante. Embora uma abordagem unilateral tenha sido adotada por viabilidade neste estudo exploratório, a avaliação bilateral é recomendada em investigações futuras. Para cada plano, a luz do vaso foi delineada utilizando um algoritmo semi-automático de detecção de bordas com ajuste manual em cada quadro temporal cardíaco (aproximadamente 20 quadros por ciclo) (Figura 3A–D).
A partir dos contornos do lúmen com resolução temporal, foram calculados os seguintes parâmetros: velocidade máxima do fluxo, volume de fluxo por ciclo cardíaco e tensão média de cisalhamento na parede (WSS). O WSS foi derivado usando a fórmula:
WSS = μ × (∂v/∂r)|_parede (1)
em que µ = 0,004 Pa·s é a viscosidade sanguínea assumida, e ∂v/∂r é o gradiente de velocidade normal à parede do vaso, obtido por meio do ajuste de um perfil parabólico aos dados de velocidade próximos à parede em cada posição circunferencial e média ao longo da circunferência da luz. Foram gerados mapas de velocidade do fluxo, vetores e tensão cisalhante na parede (WSS), e foram traçadas curvas tempo-fluxo e tempo-WSS. Os valores provenientes dos três planos foram médios para obter um único valor representativo por participante. Todo o processamento de imagens foi realizado independentemente por dois mesmos radiologistas, e a média das suas medições foi utilizada para análise estatística (Figura 4).
Figura 3: Reconstrução tridimensional e análise hemodinâmica da artéria carótida interna esquerda. (A) Reconstrução tridimensional com renderização volumétrica da artéria carótida esquerda após a segmentação do vaso. (B) Posicionamento dos três planos de análise transversal (Fluxo 1–3) ao longo do segmento C1. (C) Mapas de velocidade do fluxo. (D) Diagramas vetoriais mostrando a direção do fluxo. (E) Mapas de tensão de cisalhamento na parede. Abreviaturas: LICA = artéria carótida interna esquerda; WSS = tensão de cisalhamento na parede. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
Figura 4: Curvas pós-processadas da artéria carótida interna esquerda. Curvas de fluxo ao longo do tempo (painel esquerdo) e curvas de tensão de cisalhamento na parede ao longo do tempo (painel direito) durante um ciclo cardíaco. Diferentes cores representam os três planos de amostragem (vermelho, amarelo, verde). Abreviações: LICA = artéria carótida interna esquerda; TPC = tensão de cisalhamento na parede. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
Análise estatística
Os dados foram analisados utilizando software estatístico padrão (Tabela de Materiais). Variáveis com distribuição normal, avaliadas pelo teste de Shapiro–Wilk, foram expressas como média ± DP e comparadas por ANOVA a um critério. Variáveis com distribuição não normal foram expressas como mediana (IQR) e comparadas pelo teste de Kruskal–Wallis. Variáveis categóricas foram comparadas pelo teste qui-quadrado. A ANCOVA com idade e escolaridade como covariáveis foi utilizada para comparações entre grupos, com correção de Bonferroni para comparações múltiplas. A correlação de Spearman e a regressão linear múltipla foram utilizadas para avaliar as relações entre as medidas de imagem e cognitivas, ajustando para fatores de risco vascular (hipertensão, diabetes, hiperlipidemia). Foi realizada análise de característica operacional do receptor (ROC) para avaliar o desempenho diagnóstico de cada parâmetro de imagem. Foram calculadas a área sob a curva (AUC), sensibilidade e especificidade. As análises ROC foram realizadas sem ajuste de covariáveis para avaliar o desempenho discriminativo intrínseco de cada parâmetro. No entanto, considerando as diferenças observadas entre os grupos quanto à idade e escolaridade, análises suplementares ajustadas para essas covariáveis produziram resultados consistentes. Um valor de p bicaudal < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. Uma lista completa dos materiais e equipamentos utilizados neste estudo está fornecida na Tabela de Materiais.
Resultados
Informações clínicas basais e escores cognitivos
A coorte foi composta por 16 participantes com DA, 19 com DCL e 25 NC. Os grupos eram comparáveis em relação a sexo, peso, altura, IMC, fatores de risco cardiovascular e frequência cardíaca (p > 0,05), mas diferiam em idade (p = 0,026) e anos de escolaridade (p = 0,033) (Tabela 1). Conforme esperado, os escores totais e subescores do MMSE e do MoCA diferiram significativamente entre os grupos (todos p < 0,001), com DA < DCL < NC (Tabela 2).
Comparação das diferenças entre grupos nos parâmetros relacionados ao líquido cefalorraquidiano
Todos os aquedutos estavam pérvios. O fluxo de LCR no CA mostrou pulsão bifásica durante o ciclo cardíaco (Figura 2). Nas imagens de fase, o sinal alto (branco, Figura 5A) indicava fluxo na direção rostral para caudal (mesma direção do gradiente de codificação), enquanto o sinal baixo (preto, Figura 5B) indicava fluxo na direção caudal para rostral (direção oposta ao gradiente de codificação). Após ajuste para covariáveis, o grupo com DCL apresentou maior volume sistólico líquido do que o grupo NC (p = 0,041). O PDV foi menor no grupo DCL (p = 0,024) e no grupo DA (p = 0,002) em comparação com o grupo NC. O PSV foi menor no grupo DA em comparação com os grupos NC (p = 0,001) e DCL (p = 0,025). A área do aqueduto não diferiu significativamente entre os grupos (Tabela 3).
Figura 5: Imagens de contraste de fase do fluxo do líquido cefalorraquidiano no aqueduto cerebral. (A) Imagem de fase mostrando o LCR como sinal alto (branco), indicando fluxo na direção rostral para caudal (mesma direção do gradiente de codificação). (B) Imagem de fase mostrando o LCR como sinal baixo (preto), indicando fluxo na direção caudal para rostral (oposta ao gradiente de codificação). Barras de escala: 5 mm. Abreviaturas: CA = aqueduto cerebral; LCR = líquido cefalorraquidiano. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
Comparação das diferenças entre grupos nos parâmetros relacionados à artéria carótida interna
A velocidade máxima do fluxo na ACI foi menor no grupo DA em comparação com NC (p = 0,001) e LMC (p = 0,023). A TPC média foi menor no grupo DA em comparação com NC (p = 0,003). O volume de fluxo por ciclo não apresentou diferenças entre os grupos (Tabela 4).
Resultados da análise de correlação dos índices do líquido cefalorraquidiano e da artéria carótida interna com escores cognitivos
A velocidade sistólica máxima da AC, a velocidade diastólica máxima, a velocidade máxima de fluxo da ACI esquerda e a tensão média de cisalhamento na parede correlacionaram-se positivamente com os escores totais do MMSE e do MoCA (todos p < 0,001) (Tabela 5). Associações mais fortes foram observadas com as subpontuações de orientação, cálculo, recordação e memória.
Análise multivariável
Após ajuste para hipertensão, diabetes e hiperlipidemia, a velocidade máxima de fluxo da LICA apresentou correlação positiva com a PSV da AC (β = 0.155, p < 0.001), enquanto a TEP média da LICA apresentou correlação negativa com a PDV da AC (β = −0.134, p = 0.005) (Tabela 6).
Análise da curva característica de operação do receptor
A análise da curva característica de operação do receptor mostrou que a velocidade sistólica máxima da artéria carótida, a velocidade diastólica máxima, a velocidade máxima de fluxo da ACIE e a tensão média de cisalhamento na parede puderam diferenciar DA de CN (AUC 0,760–0,848, p < 0,05) (Tabela 7) (Figura 6). Considerando as diferenças entre os grupos quanto à idade e escolaridade, foram realizadas análises ROC adicionais ajustadas para essas covariáveis, que geraram resultados semelhantes, sugerindo que o desempenho discriminativo não foi substancialmente confundido pela idade ou nível educacional. A velocidade máxima de fluxo da ACIE apresentou a maior AUC (0,848), com sensibilidade de 72,0% e especificidade de 93,8% em um ponto de corte de 36,91 cm/s. Para distinguir DA de LMC, a VSM da AC, a velocidade máxima de fluxo da ACIE e a TCM média mostraram valor diagnóstico moderado (AUC 0,740–0,743, p < 0,05) (Tabela 8) (Figura 7).
Figura 6: Curvas de característica de operação do receptor para diferenciar DA de CN. Curvas ROC para velocidade sistólica máxima no aqueduto cerebral, velocidade diastólica máxima no aqueduto cerebral, velocidade máxima de fluxo na artéria carótida interna esquerda e tensão média de cisalhamento na parede da artéria carótida interna esquerda. Abreviações: DA = doença de Alzheimer; AUC = área sob a curva; CA = aqueduto cerebral; LICA = artéria carótida interna esquerda; CN = controle normal; ROC = característica de operação do receptor. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
Figura 7: Curvas características de operação do receptor para diferenciar doença de Alzheimer de comprometimento cognitivo leve. Curvas ROC para a velocidade sistólica máxima no aqueduto cerebral, velocidade diastólica máxima no aqueduto cerebral, velocidade máxima de fluxo na artéria carótida interna esquerda e tensão média de cisalhamento na parede da artéria carótida interna esquerda. Abreviações: AD = doença de Alzheimer; AUC = área sob a curva; CA = aqueduto cerebral; LICA = artéria carótida interna esquerda; MCI = comprometimento cognitivo leve; ROC = característica de operação do receptor. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
DISPONIBILIDADE DE DADOS:
O conjunto de dados numéricos que sustenta as análises estatísticas deste estudo — incluindo parâmetros de fluxo do LCR, parâmetros hemodinâmicos da LICA, grupo diagnóstico e frequência cardíaca — está disponível como Tabela Suplementar 1. Esse conjunto de dados foi utilizado como entrada direta para todas as comparações entre grupos, análises de correlação, modelos de regressão e análises ROC relatadas no manuscrito. A escala de avaliação cognitiva dos participantes do estudo é apresentada na Tabela Suplementar 2. Os dados demográficos e clínicos não estão disponíveis publicamente para proteger a privacidade dos participantes; estatísticas descritivas são fornecidas nas Tabelas 1 e 2. Os dados brutos de imagens DICOM não estão disponíveis devido ao volume de dados e limitações de privacidade. Todos os dados podem ser obtidos junto ao autor correspondente mediante solicitação justificada e aprovação do comitê de ética em pesquisa. Nenhum código personalizado foi gerado; as análises utilizaram software comercial (IBM SPSS Statistics).
| NC (n = 25) | DMC (n = 19) | DA (n = 16) | p | |
| Sexo (M/F) | 13/12 | 4/15 | 5/11 | 0,094 |
| Idade (ano) | 62,24 ± 4,82 | 60,63 ± 8,17 | 69,44 ± 8,49 | 0,026* |
| Peso (kg) | 59,00 ± 7,59 | 61,00 ± 7,97 | 55,06 ± 9,58 | 0,141 |
| Altura (m) | 1,62 ± 0,08 | 1,59 ± 0,07 | 1,60 ± 0,08 | 0,413 |
| IMC (kg/m²) | 22,39 ± 2,51 | 23,69 ± 2,18 | 21,54 ± 3,13 | 0,054 |
| Hipertensão (Sim/Não) | 5/20 | 7/12 | 6/10 | 0,349 |
| Diabetes (Sim/Não) | 2/23 | 4/15 | 0/16 | 0,063 |
| Hiperlipidemia (Sim/Não) | 6/19 | 1/18 | 2/14 | 0,194 |
| Distúrbios do sono (Sim/Não) | 1/24 | 4/15 | 4/12 | 0,092 |
| Anos de escolaridade (ano) | 5,00 (10,50) | 5,00 (12,00) | 0,00 (2,00) | 0,033* |
| Frequência cardíaca | 69,52 ± 11,02 | 67,63 ± 9,59 | 70,75 ± 13,26 | 0,709 |
Tabela 1: Características clínicas basais dos participantes do estudo. Os dados são apresentados como média ± desvio padrão, mediana (intervalo interquartil) ou número (%). Abreviações: AD = doença de Alzheimer; IMC = índice de massa corporal; F = feminino; M = masculino; CMI = comprometimento cognitivo leve; CN = controle normal. *p < 0,05 indica uma diferença estatisticamente significativa.
| NC (n = 25) | MCI (n = 19) | AD (n = 16) | p | |
| Pontuação no MMSE | ||||
| pontuação total | 27,80 ± 1,29 | 23,42 ± 2,36 | 16,50 ± 2,00 | 0,000* |
| orientação | 10 (0) | 8 (3) | 5,5 (1) | 0,000* |
| memória | 3 (0) | 3 (0) | 3 (0) | 0,525 |
| noção numérica | 5 (0) | 4 (2) | 1 (3) | 0,000* |
| recordação | 2 (2) | 0 (2) | 0 (0) | 0,000* |
| linguagem | 8 (0) | 8 (0) | 6,5 (2) | 0,000* |
| imitação estrutural visuoespacial | 0 (1) | 0 (1) | 0 (0) | 0,494 |
| Pontuação no MoCA | ||||
| pontuação total | 24,80 ± 2,96 | 18,79 ± 3,74 | 10,63 ± 4,18 | 0,000* |
| funções visuoespaciais e executivas | 4 (2) | 2 (2) | 1 (1) | 0,000* |
| nomeação | 3 (0) | 3 (1) | 2 (2) | 0,001* |
| atenção | 6 (1) | 5 (1) | 1,5 (5) | 0,000* |
| linguagem | 3 (2) | 2 (2) | 1 (3) | 0,067 |
| abstração | 2 (1) | 1 (2) | 0 (2) | 0,001* |
| memória e recordação tardia | 3 (2) | 0 (3) | 0 (0) | 0,000* |
| orientação | 6 (0) | 4 (2) | 3 (1) | 0,000* |
Tabela 2: Comparação dos escores cognitivos entre os três grupos. Os dados são apresentados como média ± desvio padrão ou mediana (intervalo interquartil). Abreviações: AD = doença de Alzheimer; MCI = comprometimento cognitivo leve; MMSE = Exame do Estado Mental Mini; MoCA = Avaliação Cognitiva de Montreal; NC = controle normal. p < 0,05 indicou diferença estatisticamente significativa.
| NC | MCI | DA | NC vs MCI | NC vs DA | MCI vs DA | |
| Volume sistólico total (mL) | 0,47 ± 0,22 | 0,37 ± 0,02 | 0,37 ± 0,02 | 0,188 | 0,325 | 0,828 |
| Volume sistólico líquido (mL) | 0,02 ± 0,01 | 0,03 ± 0,02 | 0,03 ± 0,02 | 0,041* | 0,16 | 0,633 |
| Velocidade sistólica máxima (cm/s) | 6,72 ± 1,79 | 5,96 ± 1,76 | 4,67 ± 1,17 | 0,136 | 0,001* | 0,025* |
| Velocidade diastólica máxima (cm/s) | 5,60 ± 1,98 | 4,35 ± 1,83 | 3,68 ± 1,62 | 0,024* | 0,002* | 0,253 |
| Fluxo positivo (cm/s) | 0,17 ± 0,07 | 0,19 ± 0,11 | 0,17 ± 0,79 | 0,716 | 0,639 | 0,426 |
| Fluxo negativo (cm/s) | 0,08 ± 0,05 | 0,11 ± 0,08 | 0,11 ± 0,09 | 0,223 | 0,41 | 0,774 |
| Volume positivo (mL) | 0,04 ± 0,02 | 0,04 ± 0,02 | 0,03 ± 0,02 | 0,793 | 0,655 | 0,494 |
| Volume negativo (mL) | 0,02 ± 0,01 | 0,03 ± 0,02 | 0,03 ± 0,04 | 0,216 | 0,372 | 0,814 |
Tabela 3: Comparação dos parâmetros de fluxo do líquido cefalorraquidiano no aqueduto cerebral entre os grupos. Os dados são apresentados como média ± desvio padrão. Abreviações: AD = doença de Alzheimer; CA = aqueduto cerebral; MCI = comprometimento cognitivo leve; NC = controle normal. p < 0,05 indicou diferença estatisticamente significativa.
| NC | MCI | DA | NC vs MCI | NC vs DA | MCI vs DA | |
| Volume de fluxo sanguíneo (mL) | 2,58 ± 0,76 | 2,49 ± 0,78 | 2,44 ± 0,74 | 0,84 | 0,629 | 0,764 |
| Velocidade máxima do fluxo (cm/s) | 39,73 ± 7,07 | 36,89 ± 7,95 | 31,26 ± 4,25 | 0,214 | 0,001* | 0,023* |
| Tensão de cisalhamento média na parede (Pa) | 0,45 ± 0,16 | 0,38 ± 0,15 | 0,29 ± 0,83 | 0,172 | 0,003* | 0,063 |
Tabela 4: Comparação dos parâmetros hemodinâmicos da artéria carótida interna esquerda entre os grupos. Os dados são apresentados como média ± desvio padrão. Abreviações: AD = doença de Alzheimer; LICA = artéria carótida interna esquerda; MCI = comprometimento cognitivo leve; NC = controle normal; Pa = pascals. p < 0,05 indicou diferença estatisticamente significativa.
| CA | LICA | ||||||||||
| volume sistólico líquido (ml) | velocidade sistólica máxima (cm/s) | velocidade diastólica máxima (cm/s) | velocidade máxima de fluxo (cm/s) | tensão média de cisalhamento na parede (Pa) | |||||||
| r | p | r | p | r | p | r | p | r | p | ||
| Pontuação no MMSE | |||||||||||
| Pontuação total | 0,172 | 0,19 | 0,473 | 0,000* | 0,443 | 0,000* | 0,467 | 0,000* | 0,436 | 0,000* | |
| Orientação | 0,127 | 0,334 | 0,428 | 0,001* | 0,385 | 0,002* | 0,422 | 0,001* | 0,37 | 0,004* | |
| Memória | 0,119 | 0,364 | 0,049 | 0,709 | 0,197 | 0,131 | 0,064 | 0,629 | 0,162 | 0,216 | |
| Cálculo | 0,136 | 0,299 | 0,283 | 0,028* | 0,261 | 0,044* | 0,462 | 0,000* | 0,385 | 0,002* | |
| Recuperação | 0,146 | 0,267 | 0,429 | 0,001* | 0,348 | 0,006* | 0,432 | 0,001* | 0,355 | 0,005* | |
| Linguagem | 0,15 | 0,252 | 0,305 | 0,018* | 0,223 | 0,086 | 0,304 | 0,018* | 0,331 | 0,010* | |
| Imitação estrutural visuo-espacial | 0,043 | 0,742 | 0,087 | 0,508 | 0,068 | 0,604 | 0,25 | 0,054 | 0,124 | 0,346 | |
| Pontuação no MoCA | |||||||||||
| Pontuação total | 0,209 | 0,11 | 0,498 | 0,000* | 0,403 | 0,001* | 0,439 | 0,000* | 0,407 | 0,001* | |
| Visuoespacial e executivo | 0,19 | 0,146 | 0,392 | 0,002* | 0,181 | 0,167 | 0,167 | 0,202 | 0,125 | 0,34 | |
| Nomeação | 0,16 | 0,221 | 0,235 | 0,071 | 0,172 | 0,188 | 0,38 | 0,003* | 0,364 | 0,004* | |
| Atenção | 0,147 | 0,264 | 0,321 | 0,013* | 0,193 | 0,14 | 0,305 | 0,018* | 0,39 | 0,002* | |
| Linguagem | 0,149 | 0,257 | 0,293 | 0,023* | 0,189 | 0,148 | 0,19 | 0,146 | 0,152 | 0,247 | |
| Abstração | 0,339 | 0,008* | 0,215 | 0,099 | 0,1 | 0,447 | 0,11 | 0,403 | 0,158 | 0,227 | |
| Memória e recuperação tardia | 0,139 | 0,29 | 0,439 | 0,000* | 0,357 | 0,005* | 0,496 | 0,000* | 0,401 | 0,001* | |
| Orientação | 0,136 | 0,298 | 0,386 | 0,002* | 0,38 | 0,003* | 0,382 | 0,003* | 0,307 | 0,017* | |
Tabela 5: Análise de correlação entre parâmetros do líquido cefalorraquidiano e da artéria carótida interna com escores cognitivos. Os dados são apresentados como coeficientes de correlação de Spearman (r) com os valores de p correspondentes. Abreviações: CA = aqueduto cerebral; LICA = artéria carótida interna esquerda; MMSE = Exame do Estado Mental Mini; MoCA = Avaliação Cognitiva de Montreal; Pa = pascals. p < 0,05 indicou uma correlação estatisticamente significativa.
| CA | |||
| Velocidade sistólica máxima (valor p) | Velocidade diastólica máxima (valor p) | ||
| LICA | Velocidade máxima do fluxo | 0.000* | 0.255 |
| Tensão média de cisalhamento na parede | 0.223 | 0.005* | |
Tabela 6: Análise de regressão multivariável da velocidade do fluxo do líquido cefalorraquidiano e da pulsatividade da artéria carótida interna. Os dados são apresentados como coeficientes de regressão padronizados (β) com os valores de p correspondentes. Abreviações: CA = aqueduto cerebral; LICA = artéria carótida interna esquerda. p < 0,05 indicou uma associação estatisticamente significativa.
| AUC | Sensibilidade | Especificidade | Limiar diagnóstico | p | |
| CA | |||||
| Velocidade sistólica máxima | 0.823 | 0.64 | 0.875 | 5,94 | 0,001* |
| Velocidade diastólica máxima | 0,76 | 0,92 | 0,5 | 3,255 | 0,005* |
| LICA | |||||
| Velocidade máxima do fluxo | 0,848 | 0,72 | 0,938 | 36,91 | 0,000* |
| Tensão média de cisalhamento na parede | 0,826 | 0,8 | 0,75 | 0,315 | 0,000* |
Tabela 7: Análise da curva característica de operação do receptor para diferenciar DA de CN. AUC = área sob a curva; DA = doença de Alzheimer; AC = aqueduto cerebral; AICe = artéria carótida interna esquerda; CN = controle normal. p < 0,05 indicou um desempenho diagnóstico estatisticamente significativo.
| AUC | Sensibilidade | Especificidade | Limiar diagnóstico | P | |
| CA | |||||
| Velocidade sistólica máxima | 0.74 | 0.789 | 0.688 | 4.9 | 0.016* |
| Velocidade diastólica máxima | 0.607 | 0.421 | 0.813 | 4.875 | 0.282 |
| LICA | |||||
| Velocidade máxima de fluxo | 0.743 | 0.579 | 0.938 | 36.65 | 0.014* |
| Tensão média de cisalhamento na parede | 0.74 | 0.474 | 0.938 | 0.397 | 0.016* |
Tabela 8: Análise da curva característica de operação do receptor para diferenciar DA de CIM. AUC = área sob a curva; DA = doença de Alzheimer; CA = aqueduto cerebral; AIC = artéria carótida interna esquerda; CIM = comprometimento cognitivo leve. p < 0,05 indicou um desempenho diagnóstico estatisticamente significativo.
Tabela Suplementar 1: Conjunto completo de dados numéricos para análises estatísticas. Esta tabela contém os dados numéricos com identificação removida utilizados em todas as análises estatísticas, incluindo comparações entre grupos, análises de correlação, modelos de regressão e análises de característica operacional do receptor (ROC). Clique aqui para baixar este arquivo.
Tabela Suplementar 2: Pontuações cognitivas sem identificação dos participantes do estudo. Esta tabela contém os dados de avaliação cognitiva sem identificação de todos os participantes, incluindo as pontuações totais e subpontuações do Mini Exame do Estado Mental (MMSE) e da Avaliação Cognitiva de Montreal (MoCA). Os identificadores dos participantes foram removidos e substituídos por IDs anônimos para proteger a privacidade dos pacientes. Abreviações: MMSE = Mini Exame do Estado Mental; MoCA = Avaliação Cognitiva de Montreal. Clique aqui para baixar este arquivo.
Discussão
Ao integrar a aquisição cine 2D com RM de contraste de fase e a RM de fluxo 4D, este estudo avaliou quantitativamente alterações na dinâmica do LCR e na hemodinâmica macrovascular cervical ao longo do espectro da DA, bem como sua interação. Os principais achados podem ser resumidos da seguinte forma: (1) As velocidades de fluxo sistólico e diastólico máximas no aqueduto cerebral foram significativamente reduzidas em pacientes com DA e CID, e essas reduções se correlacionaram com escores cognitivos. (2) A velocidade máxima de fluxo e a TPC na AICE foram significativamente menores no grupo com DA. (3) A velocidade máxima de fluxo na AICE mostrou correlação positiva com a velocidade sistólica máxima do fluxo de LCR no aqueduto, enquanto a TPC média na AICE exibiu correlação negativa com a velocidade diastólica máxima do fluxo de LCR. (4) Esses parâmetros hidrodinâmicos, especialmente a velocidade máxima de fluxo na AICE, demonstraram boa eficácia diagnóstica para distinguir DA de indivíduos tanto cognitivamente normais (NC) quanto com CID. Esses achados sugerem uma alteração na unidade de associação LCR-vascular durante a progressão da DA e indicam que a hemodinâmica macrovascular cervical pode servir como um marcador indireto por imagem da função glicolinfática intracraniana. Contudo, essa interpretação permanece especulativa e requer validação direta em estudos futuros.
O padrão de fluxo de LCR bidirecional e quase senoidal26,27,28 observado no aqueduto está de acordo com as descrições clássicas estabelecidas por estudos anteriores de RM-CP 2D29,21. Durante um ciclo cardíaco, a velocidade máxima do fluxo sistólico foi consistentemente maior do que a velocidade máxima do fluxo diastólico do LCR no aqueduto, resultando em um volume sistólico líquido consistentemente direcionado da cabeça aos pés, o que está de acordo com estudos anteriores30. No entanto, a redução generalizada nas velocidades de pico do LCR na DA e na DMC aponta para uma alteração na força motriz primária por trás dessa oscilação fisiológica. De acordo com a doutrina de Monro-Kellie, dentro do volume intracraniano fixo, a entrada pulsátil do sangue arterial é o principal motor que gera o movimento oscilatório do LCR31,32. Consequentemente, a atenuação da pulsatividade arterial (representada pela redução da velocidade máxima e da TPC) observada nas artérias carótidas no presente estudo provavelmente contribui diretamente para a oscilação atenuada do LCR. Isso é fortemente corroborado pelo resultado da regressão multivariada, que mostra uma correlação positiva entre a velocidade máxima do fluxo na ACIE e a velocidade sistólica de pico do LCR no aqueduto. Notavelmente, embora as velocidades de pico do LCR no grupo DMC tenham mostrado uma tendência decrescente, o volume sistólico líquido foi paradoxalmente aumentado em comparação com o grupo CN. Isso pode indicar um mecanismo compensatório inicial: à medida que a regulação neurovascular começa a falhar, a perfusão cerebral pode tentar manter o fluxo total de LCR aumentando o volume sistólico, análogo à hiperemia compensatória observada em estudos da reserva cerebrovascular. Com a progressão da DA, essa compensação acaba falhando, manifestando-se como a diminuição abrangente da dinâmica do LCR observada no grupo DA.
O presente estudo encontrou velocidade de fluxo e TPC significativamente reduzidas na artéria carótida interna de pacientes com DA. A TPC, a força de fricção tangencial exercida pelo sangue em movimento sobre a parede do vaso, é um sinal biomecânico crucial para a manutenção da saúde endotelial. A redução da TPC está intimamente associada à disfunção endotelial, aterosclerose e remodelamento vascular. No contexto do DA, a diminuição da TPC carotídea pode agravar a progressão da doença por meio de duas vias principais: Primeiro, contribui diretamente para a redução da pressão de perfusão cerebral e do fluxo sanguíneo cerebral, alinhando-se ao fenômeno bem documentado de hipoperfusão cerebral no DA. Muitos estudos demonstraram que lesões na substância branca cerebral33,34,35 e a redução do fluxo sanguíneo cerebral36,37 são características patológicas importantes do DA. Segundo, sinais hemodinâmicos anômalos podem, ao comprometer a função endotelial, agravar a ruptura da barreira hematoencefálica (BHE) e a inflamação vascular, promovendo assim a deposição de Aβ e a disseminação da patologia de tau38,39. Isso desencadeia ainda mais distúrbios da microcirculação e favorece a ocorrência e progressão do DA40. Assim, alterações na hemodinâmica macrovascular carotídea não são meramente uma causa da redução da perfusão cerebral, mas também podem ser uma consequência e amplificador da patologia vascular relacionada ao DA. Observou-se uma correlação significativa entre os parâmetros hemodinâmicos carotídeos e a velocidade do fluxo de LCR no aqueduto. Evidências crescentes posicionam a pulsação arterial como a força motriz central do sistema gliolinfático — a via de eliminação do cérebro que facilita a troca entre LCR e fluido intersticial ao longo dos espaços perivasculares. A associação observada entre maior velocidade carotídea/estresse cisalhante na parede e maior velocidade sistólica do LCR pode ser interpretada como reflexo de que pulsações arteriais robustas impulsionam eficazmente o LCR para o parênquima cerebral por meio de vias perivasculares. Estudos recentes confirmaram ainda mais a associação entre o índice de pulsatividade das artérias carótidas e intracranianas e o sistema linfático cerebral, que desempenha um papel fundamental na patogênese e progressão do DA41. Portanto, a oscilação atenuada do LCR resultante da baixa pulsatividade carotídea em pacientes com DA provavelmente corresponde a uma eliminação gliolinfática prejudicada, levando à remoção ineficiente de resíduos metabólicos como o Aβ. Os mecanismos subjacentes a essa associação podem envolver múltiplos fatores: alterações nos níveis de Aβ, tau total e tau fosforilada no LCR de pacientes com DA e CIM, bem como hipoperfusão cerebral local e dano na substância branca, que podem contribuir indiretamente para velocidades anormais do fluxo de LCR42. Essa interpretação é consistente com observações em modelos animais de DA, nos quais a disfunção do sistema gliolinfático foi relatada como precedente à deposição de placas. Contudo, deve-se notar que essas interpretações permanecem indiretas, já que a função gliolinfática não foi diretamente medida no presente estudo, e explicações alternativas — como redução da complacência arterial, atrofia cerebral regional ou complacência intracraniana alterada — não podem ser excluídas.
As métricas hidrodinâmicas derivadas da RM-PC correlacionaram-se significativamente com os escores cognitivos (MMSE/MoCA), particularmente em domínios centrais como orientação, cálculo e recordação tardia. Essa associação pode refletir a sensibilidade dessas métricas às alterações neuropatológicas estreitamente relacionadas ao comprometimento cognitivo associado à DA, incluindo atrofia do córtex olfatório e do córtex do lobo temporal39, deposição de proteína tau no lobo temporal medial e no córtex parietal medial, e perfusão cerebral reduzida nas regiões do prosencéfalo, hipocampo, gânglios basais e córtex temporal-parietal43. Os resultados sugerem que o estado mecânico dos fluidos no LCR e nas artérias carótidas pode estar associado à disfunção neural relacionada à DA. A análise ROC indicou que a velocidade máxima do fluxo na ACIE (valor de corte ≈ 36,9 cm/s) apresentou alta especificidade (>93%) na identificação da DA. Esse achado sugere valor translacional potencial: como uma medida de ressonância magnética relativamente rápida e padronizada, a velocidade do fluxo carotídeo pode servir como métrica de imagem prática complementar para triagem precoce da DA ou diagnóstico diferencial de outras demências. Embora a sensibilidade possa ser moderada isoladamente, combinar essa métrica com ressonância magnética estrutural, PET com Aβ ou escalas cognitivas poderia aprimorar modelos diagnósticos multimodais. Contudo, essas interpretações baseiam-se em medidas indiretas e requerem validação em coortes maiores e independentes.
O presente estudo possui várias limitações que devem ser consideradas ao interpretar os resultados. Primeiro, o delineamento transversal impede a inferência causal. Segundo, o tamanho moderado da amostra limita o poder estatístico e a generalização dos achados. Terceiro, os diagnósticos clínicos foram feitos sem confirmação por biomarcadores (Aβ42/p-tau no LCR ou PET para amiloide), o que introduz incerteza diagnóstica potencial. Quarto, apenas a artéria carótida interna esquerda foi analisada. Essa abordagem unilateral pode não captar possíveis diferenças inter-hemisféricas na hemodinâmica, e os achados podem não ser totalmente generalizáveis ao território da carótida direita. Estudos futuros com avaliação bilateral são necessários para determinar se as associações observadas são simétricas ou dependentes do lado. Quinto, a velocidade de codificação (Venc) de 50 cm/s para a ressonância magnética de fluxo 4D, embora escolhida para equilibrar a captura do fluxo carotídeo e evitar aliasing, pode ter limitado a precisão das medidas de velocidade em participantes com velocidades de fluxo excepcionalmente altas. Sexto, a ausência de medidas de atrofia ponderadas em T1 impede a avaliação de se a redução da velocidade do fluxo foi causada por atrofia do parênquima em vez de alteração hemodinâmica primária. Sétimo, as interpretações que associam as alterações observadas à disfunção do sistema glicfático permanecem indiretas, já que nenhuma imagem direta do sistema glicfático ou medidas de depuração do LCR foram realizadas. Oitavo, embora as análises ROC sugiram valor diagnóstico potencial, esses achados foram derivados de uma única coorte, sem ajuste para idade e escolaridade na análise principal; apesar de análises suplementares ajustadas terem gerado resultados consistentes, é necessário validar esses achados em coortes maiores e independentes. Por fim, os achados da análise ROC precisam ser validados em coortes independentes. Estudos futuros devem adotar delineamentos longitudinais, incluir avaliação bilateral das carótidas e imagens estruturais, além de integrar dados de multi-ômica para validar esses achados preliminares.
Em resumo, o presente estudo integra a RM cinética 2D com codificação de fase e a RM de fluxo 4D para demonstrar o amortecimento acoplado das oscilações intracranianas do LCR e da hemodinâmica macrovascular cervical ao longo do espectro da DA, juntamente com sua inter-relação. Essas alterações estão associadas ao grau de comprometimento cognitivo e apresentam valor diagnóstico moderado. Os achados reforçam o papel dos fatores vasculares na fisiopatologia da DA e ampliam o escopo da anormalidade hemodinâmica até a entrada carotídea. Os resultados levantam a hipótese de que o fluxo pulsátil arterial carotídeo possa contribuir para a função gliolinfática intracraniana, e seu amortecimento poderia potencialmente servir como um indicador indireto por imagem da disfunção gliolinfática. Contudo, essa interpretação permanece especulativa e exige validação direta em estudos futuros. Essas observações oferecem uma perspectiva hidrodinâmica sobre a patogênese da DA e podem auxiliar no desenvolvimento de ferramentas não invasivas para monitoramento e avaliação dinâmicos, relevantes para a fisiologia e a patologia dos fluidos e barreiras do sistema nervoso central.
Divulgações
Os autores não têm interesses financeiros ou não financeiros relevantes para divulgar.
Agradecimentos
Agradece-se a todos os participantes e responsáveis legais pela participação neste estudo, bem como aos técnicos de radiologia do Hospital Municipal de Ningde pelo apoio técnico. Este trabalho foi apoiado pelo Projeto Especial de Pesquisa de Desenvolvimento Integrado da Faculdade de Medicina da Universidade Normal de Ningde [números de concessão 2024ZX70] e pelo Projeto de Tecnologia em Saúde de Fujian, China [números de concessão 2022CXA060].
Materiais
| Nome | Empresa | Número de catálogo | Comentários |
|---|---|---|---|
| Bobina de cabeça e pescoço de 28 canais | GE Healthcare, Waukesha, WI, USA | Parte do sistema GE SIGNA Architect; https://www.gehealthcare.com | Bobina em fase de matriz com receptor exclusivo para imagem combinada de cabeça e pescoço; utilizada para recepção de sinal em todas as sequências de RM. |
| Sequência de RM cine de contraste de fase 2D (Fast PC Cine Slice) | GE Healthcare, Waukesha, WI, USA | Parte do pacote de software GE SIGNA Architect | Sequência de contraste de fase 2D com sincronização retrospectiva; utilizada para quantificar a velocidade do fluxo do LCR e o volume sistólico no aqueduto cerebral. Parâmetros: Venc 12 cm/s, 20–30 fases/ciclo cardíaco, aquisição perpendicular ao aqueduto. |
| Sequência de RM de fluxo 4D (Sag 4D Flow) | GE Healthcare, Waukesha, WI, USA | Parte do pacote de software GE SIGNA Architect | Sequência de contraste de fase 3D com resolução temporal; utilizada para capturar dados hemodinâmicos com resolução espacial nas artérias carótidas cervicais. Parâmetros: Venc 50 cm/s, 20–30 fases/ciclo cardíaco, 40–50 cortes. |
| Estação de trabalho para pós-processamento CVI42 (versão 5.14) | Circle Cardiovascular Imaging, Calgary, Canadá | https://www.circlecvi.com/cvi42/ | Software dedicado à análise cardiovascular e de fluxo; utilizado para segmentação de vasos, delimitação de ROI, quantificação de fluxo (LCR e sangue) e cálculo de tensão de cisalhamento na parede. Versão 5.14. |
| Scanner de RM GE SIGNA Architect 3,0 T | GE Healthcare, Waukesha, WI, USA | https://www.gehealthcare.com/products/magnetic-resonance-imaging/signa-architect | Sistema de RM supercondutor de corpo inteiro de 3,0 T equipado com bobina quadratura de 28 canais para cabeça e pescoço; utilizado em todas as aquisições estruturais, cine PC 2D e de fluxo 4D. |
| IBM SPSS Statistics (versão 25) | IBM Corp., Armonk, NY, USA | SCR_002865; https://www.ibm.com/products/spss-statistics | Software de análise estatística; utilizado para todas as estatísticas descritivas, comparações entre grupos, correlações, análises de regressão e análise de curva ROC. Versão 25. |
Referências
- Graff-Radford J, et al. New insights into atypical Alzheimer's disease in the era of biomarkers. The Lancet Neurology. 2021;20(3):222-34.
- Zhang XW, Zhu XX, Tang DS, Lu JH. Targeting autophagy in Alzheimer’s disease: Animal models and mechanisms. Zoological Research. 2023;44(6):1132-45.
- Muroni A, et al. Point prevalence of epilepsy in dementia: A "real-world" estimate. Epileptic Disorders. 2024.
- Shokri-Kojori E, et al. β-Amyloid accumulation in the human brain after one night of sleep deprivation. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2018;115(17):4483-8.
- Chandra A., et al. Aquaporin-4 polymorphisms predict amyloid burden and clinical outcome in the Alzheimer's disease spectrum. Neurobiology of Aging. 2021;97:1-9.
- Iliff JJ, et al. A Paravascular Pathway Facilitates CSF Flow Through the Brain Parenchyma and the Clearance of Interstitial Solutes, Including Amyloid β. Science Translational Medicine. 2012;4(147).
- Wu C, et al. Continuous Theta-Burst Stimulation Promotes Paravascular CSF-Interstitial Fluid Exchange through Regulation of Aquaporin-4 Polarization in APP/PS1 Mice. Mediators of Inflammation. 2022;2022:1-12.
- Buchhave P. Cerebrospinal Fluid Levels of β-Amyloid 1-42, but Not of Tau, Are Fully Changed Already 5 to 10 Years Before the Onset of Alzheimer Dementia. Archives of General Psychiatry. 2012;69(1).
- Peng W, et al. Suppression of glymphatic fluid transport in a mouse model of Alzheimer's disease. Neurobiology of Disease. 2016;93:215-25.
- Ben-Nejma IRH, et al. Altered dynamics of glymphatic flow in a mature-onset Tet-off APP mouse model of amyloidosis. Alzheimer's Research & Therapy. 2023;15(1):23.
- Algin O, Hakyemez B, Parlak M. The Efficiency of PC-MRI in Diagnosis of Normal Pressure Hydrocephalus and Prediction of Shunt Response. Academic Radiology. 2010;17(2):181-7.
- Cavallin L, et al. Voxel-based correlation between coregistered single-photon emission computed tomography and dynamic susceptibility contrast magnetic resonance imaging in subjects with suspected Alzheimer's disease. Acta Radiologica. 2008;49(10):1154-61.
- Eskildsen SF, et al. Increased cortical capillary transit time heterogeneity in Alzheimer's disease: a DSC-MRI perfusion study. Neurobiology of Aging. 2017;50:107-18.
- Rivera-Rivera LA, et al. Changes in intracranial venous blood flow and pulsatility in Alzheimer’s disease: A 4D flow MRI study. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. 2016;37(6):2149-58.
- Korbecki A, et al. Imaging of cerebrospinal fluid flow: fundamentals, techniques, and clinical applications of phase-contrast magnetic resonance imaging. Polish Journal of Radiology. 2019;84:240-50.
- Vikner T, et al. CSF dynamics throughout the ventricular system using 4D flow MRI: associations to arterial pulsatility, ventricular volumes, and age. Fluids and Barriers of the CNS. 2024;21(1).
- Duck CJ, et al. Choroid Plexus Volume and Permeability at Brain MRI within the Alzheimer's Disease Clinical Spectrum. Radiology. 2022;304(3):212400.
- Tucker O, Samuel M, Bruce G, Scott F. Noninvasive Calculation of Cerebrospinal Fluid Production Using Phase-Contrast Magnetic Resonance Imaging: First Implementation in Augusta, Georgia. Cureus. 2023;15(5):e39686.
- Zhuang B, Sirajuddin A, Zhao S, Lu M. The role of 4D flow MRI for clinical applications in cardiovascular disease: current status and future perspectives. Quantitative Imaging in Medicine and Surgery. 2021;11(9):4193-210.
- Bradley WG, et al. Normal-pressure hydrocephalus: evaluation with cerebrospinal fluid flow measurements at MR imaging. Radiology. 1996;198(2):523-9.
- Bateman GA. Pulse-wave encephalopathy: a comparative study of the hydrodynamics of leukoaraiosis and normal-pressure hydrocephalus. Neuroradiology. 2002;44(9):740-8.
- El Sankari S, et al. Cerebrospinal fluid and blood flow in mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease: a differential diagnosis from idiopathic normal pressure hydrocephalus. Fluids and Barriers of the CNS. 2011;8(1):1-12.
- Pahlavian SH, et al. Cerebroarterial pulsatility and resistivity indices are associated with cognitive impairment and white matter hyperintensity in elderly subjects: A phase-contrast MRI study. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. 2020;41(3):670-83.
- Rivera-Rivera LA, et al. Assessment of vascular stiffness in the internal carotid artery proximal to the carotid canal in Alzheimer’s disease using pulse wave velocity from low rank reconstructed 4D flow MRI. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. 2020;41(2):298-311.
- Karki P, et al. Real-time phase-contrast MRI to monitor cervical blood flow and CSF flow: a feasibility study. Magnetic Resonance in Medicine. 2022;87(2):966-77.
- Lee J, et al. The impact of breathing patterns on CSF flow and global brain BOLD signal while awake: A study using real-time phase-contrast MRI and fast rsfMRI. Alzheimer's & Dementia. 2023;19(S19).
- Lotz J, et al. In vitro validation of phase-contrast flow measurements at 3 T in comparison to 1.5 T: Precision, accuracy, and signal-to-noise ratios. Journal of Magnetic Resonance Imaging. 2005;21(5):604-10.
- Pan L, et al. Validating the accuracy of real-time phase-contrast MRI and quantifying the effects of free breathing on cerebrospinal fluid dynamics. Fluids and Barriers of the CNS. 2024;21(1):25.
- Greitz D, et al. Pulsatile brain movement and associated hydrodynamics studied by magnetic resonance phase imaging. Neuroradiology. 1993;35(5):350-5.
- Virhammar J, Laurell K, Cesarini KG, Larsson EM. Aqueductal CSF Stroke Volume Is Increased in Patients with Idiopathic Normal Pressure Hydrocephalus and Decreases after Shunt Surgery. AJNR Am J Neuroradiol. 2019;40(3):453-9.
- Balédent O, et al. Relationship Between Cerebrospinal Fluid and Blood Dynamics in Healthy Volunteers and Patients with Communicating Hydrocephalus. Investigative Radiology. 2004;39(1):45-55.
- Jennifer H, Asha S, Stephen L, Sumit P. Systematic Approach to Pediatric Macrocephaly. Radiographics. 2023;43(5):e220159.
- Takase H, et al. Transcriptomic Profiling Reveals Neuroinflammation in the Corpus Callosum of a Transgenic Mouse Model of Alzheimer's Disease. Journal of Alzheimer's Disease. 2024.
- Yamamoto R, et al. Effects of hippocampal atrophy and white matter lesions on cognitive function in Alzheimer’s disease. Alzheimer's & Dementia. 2023;19(S17).
- Yaqing L, Jiaxin Z, Tian L, Junjian Z. White Matter and Alzheimer's Disease: A Bidirectional Mendelian Randomization Study. Neurology and Therapy. 2022;11(2):881-92.
- Fang X, et al. Amyloid beta accumulation in TgF344-AD rats is associated with reduced cerebral capillary endothelial Kir2.1 expression and neurovascular uncoupling. GeroScience. 2023;45(5):2909-26.
- Pyne J, et al. Total and posterior cerebral blood flow is associated with white matter hyperintensity volume and Alzheimer ’s-like patterns of brain atrophy in older adults. Alzheimer's & Dementia. 2023;19(S17).
- Axel M, et al. Undetectable gadolinium brain retention in individuals with an age-dependent blood-brain barrier breakdown in the hippocampus and mild cognitive impairment. Alzheimer's & Dementia. 2019;15(12):1568-75.
- Sofia M, et al. Effects of Interventions on Cerebral Perfusion in the Alzheimer's Disease Spectrum: A Systematic Review. Aging Research Reviews. 2022;79:101661.
- Costantino I. The overlap between neurodegenerative and vascular factors in the pathogenesis of dementia. Acta Neuropathologica. 2010;120(3):287-96.
- Xie L, et al. Higher intracranial arterial pulsatility is associated with presumed imaging markers of the glymphatic system: An explorative study. NeuroImage. 2024;288.
- Erdélyi-Bótor S, et al. Serum L-arginine and dimethylarginine levels in migraine patients with brain white matter lesions. Cephalalgia. 2016;37(6):571-80.
- Odano I, et al. Diagnostic approach with Z-score mapping to reduce artifacts caused by cerebral atrophy in regional CBF assessment of mild cognitive impairment (MCI) and Alzheimer's disease by [99mTc]-ECD and SPECT. Japanese Journal of Radiology. 2024.