A ressonância magnética de contraste de fase (PC-MRI) e a ressonância magnética de fluxo quadridimensional (4D-Flow) revelam uma associação alterada entre a dinâmica do líquido cefalorraquidiano (LCR) e a vasculatura cerebral na doença de Alzheimer, refletindo possíveis alterações no sistema glimfático e oferecendo um método não invasivo e quantitativo para biomarcador adjuvante e monitoramento da doença.
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Artigo de investigação
Avaliação Quantitativa da Associação Líquido Cefalorraquidiano-Vascular na Doença de Alzheimer Utilizando Ressonância Magnética de Contraste de Fase e 4D-Flow
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Neste artigo
Resumo
Resumo
Do ponto de vista neuropatológico, a alteração patológica mais conhecida na doença de Alzheimer (DA) até o momento é principalmente a hiperfosforilação da proteína tau, que leva à formação de emaranhados neurofibrilares intracelulares (ENFs) e ao depósito de proteína amiloide—ou seja, o acúmulo da proteína amiloide (Aβ) e outros agregados proteicos fora das células, resultando em emaranhados neurofibrilares. O sistema gliolinfático, impulsionado pela pulsação arterial, elimina resíduos, incluindo o amiloide-β, por meio dos espaços perivasculares (EPV). Na DA, disfunção vascular e alterações no sono de ondas lentas foram observadas separadamente, e ambas são hipotetizadas como prejudiciais à depuração gliolinfática. No entanto, as ligações causais entre esses fatores ainda não foram comprovadas, e o ciclo auto-reforçador proposto—segundo o qual a falha vascular pode agravar o depósito de proteínas e causar danos vasculares adicionais—é especulativo. Este estudo utilizou ressonância magnética cine de contraste de fase bidimensional (RM-CP) e ressonância magnética de fluxo quadridimensional (4D-Fluxo) para quantificar parâmetros hidrodinâmicos, incluindo o fluxo do líquido cefalorraquidiano (LCR) no aqueduto cerebral (AC) e o fluxo sanguíneo na artéria carótida interna (ACI). Foi observada uma associação alterada entre LCR e vasos na DA, sugerindo possível envolvimento do sistema gliolinfático. A integração de métricas de fluxo do LCR e do fluxo vascular fornece uma estrutura promissora de biomarcadores para detecção precoce e monitoramento da DA. A RM-CP e a 4D-Fluxo revelam uma associação alterada entre LCR e vasos na doença de Alzheimer, refletindo uma possível alteração do sistema gliolinfático e oferecendo um método quantitativo não invasivo como biomarcador adjuvante e para monitoramento da doença.
Introdução
A doença de Alzheimer (AD) é o tipo mais comum de demência — um transtorno neurológico progressivo e irreversível caracterizado por perda de memória e disfunção cognitiva1,2. Com sua incidência global em rápido aumento3, a detecção precoce e a intervenção têm recebido grande atenção em todo o mundo.
A etiologia precisa da DA permanece incerta devido à sua fisiopatologia complexa. As características neuropatológicas principais incluem emaranhados neurofibrilares intracelulares decorrentes da hiperfosforilação da proteína tau e placas extracelulares de amiloide-β (Aβ)1. Evidências crescentes sugerem que a eliminação prejudicada do Aβ, em vez de sua superprodução, é um fator principal no acúmulo amilóide, promovendo assim o início e a progressão da doença4. Uma via crítica para a remoção do Aβ no cérebro é o sistema gliolinfático, uma rede de eliminação de resíduos perivascular mediada pela aquaporina-4 (AQP4)5,6. A disfunção do sistema gliolinfático compromete a entrada do líquido cefalorraquidiano (LCR) no parênquima cerebral através dos espaços paravasculares, dificultando assim a troca entre o LCR e o líquido intersticial (LI) e impedindo a remoção de resíduos metabólicos, incluindo o Aβ7. Alterações nos biomarcadores da DA, detectáveis por meio de PET ou análise do LCR, podem preceder os sintomas clínicos em anos8. Pesquisas em camundongos modelo de DA indicam anomalias no sistema gliolinfático ocorrendo antes do depósito de Aβ9,10, destacando seu papel na eliminação de resíduos cerebrais por meio de vias perivasculares.
A dinâmica do LCR e a hemodinâmica cerebral são fundamentais para compreender o envelhecimento e o comprometimento cognitivo. O LCR mantém a homeostase do SNC, facilita a eliminação de resíduos e fornece proteção mecânica. O padrão de fluxo sanguíneo cerebral está relacionado a diversos fatores, incluindo a complacência do tecido cerebral, a integridade vascular, alterações na pressão intracraniana11 e o depósito cortical de tau12,13. O fluxo sanguíneo cerebral, a pulsação arterial e a vasomotilidade são indicadores-chave da saúde cerebrovascular, especialmente em populações idosas e com DA14. Anormalidades na dinâmica do LCR estão associadas a diversas doenças neurológicas, incluindo DA e hidrocefalia de pressão normal (HPN)15,16. Estudos recentes descobriram que a gravidade da doença de Alzheimer pode estar relacionada a alterações na permeabilidade do plexo coroide, sugerindo que distúrbios na circulação do LCR desempenham um papel no desenvolvimento do DA17.
Técnicas avançadas de imagem, como a ressonância magnética de fluxo 4D e a ressonância magnética de fase-contraste (PC) cine 2D, aprimoraram significativamente a capacidade de avaliar essas alterações dinâmicas. A RM-PC quantifica de forma não invasiva a velocidade, direção e intensidade do sinal do fluxo arterial, venoso e do LCR intracraniano ao longo de um ciclo cardíaco18. A ressonância magnética de fluxo 4D captura o fluxo sanguíneo tridimensional ao longo do tempo, permitindo uma avaliação hemodinâmica abrangente, incluindo tensão de cisalhamento na parede e velocidade da onda de pulso19. Trabalhos fundamentais anteriores utilizando RM-PC cine 2D já estabeleceram seu valor na quantificação da dinâmica do fluxo de LCR e sanguíneo1,20,21,22. Por exemplo, pulsações cerebroarteriais elevadas medidas por RM-PC 2D foram associadas a danos microvasculares e declínio cognitivo em populações idosas23. Recentemente, estudos que utilizam RM de fluxo sanguíneo 4D forneceram insights importantes sobre a relação entre a dinâmica cerebrovascular e o comprometimento cognitivo, com algumas pesquisas demonstrando que o aumento da pulsatividade arterial está associado ao declínio cognitivo, particularmente em populações com DA e CIL24. Enquanto isso, os avanços mais recentes em RM-PC em tempo real oferecem uma perspectiva mais profunda para capturar fenômenos transitórios de fluxo25.
Este estudo tem como objetivo utilizar a RM-PC para quantificar marcadores hidrodinâmicos do LCR no aqueduto cerebral e indicadores hemodinâmicos dos macrovassos cervicais, explorar as diferenças entre os grupos DA, DIC e CN, e correlacionar esses parâmetros com escores cognitivos. A integração dessas modalidades de imagem pode aprimorar as capacidades diagnósticas e orientar estratégias terapêuticas direcionadas para distúrbios neurológicos15.
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Protocolo
Participantes
Os participantes foram recrutados do Departamento de Neurologia do Hospital Municipal de Ningde e da Universidade Normal de Ningde entre novembro de 2022 e novembro de 2023. Após a aplicação dos critérios de inclusão e exclusão, foram incluídos 35 pacientes (16 com DA, 19 com CIM) e 25 controles idosos saudáveis (NC). O consentimento informado foi obtido de todos os participantes e das famílias daqueles com comprometimento cognitivo. Este estudo foi conduzido em conformidade com os princípios da Declaração de Helsinque. A aprovação foi concedida pelo Comitê de Ética do Hospital Municipal de Ningde (Número de Aprovação: 20200901).
Os critérios de inclusão foram idade entre 50 e 85 anos, disposição para realizar ressonância magnética e fornecer consentimento informado, e capacidade de concluir o exame de imagem com assistência da família ou em múltiplas sessões, se necessário. Os critérios de exclusão incluíram presença de tumores cerebrais; doença cardiovascular grave; histórico de doença psiquiátrica; trauma craniano prévio; distúrbios neurológicos graves, como infecções do sistema nervoso central, doença de Parkinson, doença de Huntington, epilepsia ou esclerose múltipla; doenças sistêmicas graves; implantes metálicos não removíveis; déficits sensoriais graves que impediam a avaliação cognitiva; artefatos de imagem; e canhota.
Os diagnósticos de doença de Alzheimer (AD), comprometimento cognitivo leve (MCI) e cognição normal (NC) foram estabelecidos por dois neurologistas utilizando os critérios do Instituto Nacional sobre Envelhecimento e Associação de Alzheimer (NIA-AA). O diagnóstico provável de AD exigia declínio cognitivo e funcional progressivo; o MCI exigia comprometimento cognitivo objetivo com preservação da função diária; a NC exigia ausência de anormalidades cognitivas ou neurológicas. Um diagnóstico por consenso foi alcançado para todos os participantes. A confirmação por biomarcadores não estava uniformemente disponível, o que constitui uma limitação do estudo. Todas as ferramentas e materiais utilizados neste estudo estão listados na Tabela de Materiais.
Dados clínicos
Foram coletados dados demográficos e clínicos, incluindo idade, sexo, escolaridade, histórico médico (hipertensão, diabetes, hiperlipidemia) e achados do exame físico. A função cognitiva foi avaliada por meio do exame do estado mental mini (MMSE) e da avaliação cognitiva de Montreal (MoCA).
Aquisição de imagens
A aquisição foi realizada em um scanner de RM de 3,0 T utilizando uma bobina dedicada para cabeça e pescoço. O protocolo de imagem incluiu recuperação de inversão com atenuação de líquido ponderada em T2 (T2-FLAIR), imagens ponderadas em difusão (DWI), imagens ponderadas em T1 no plano sagital e ressonância magnética por contraste de fase (incluindo sequências cine por contraste de fase 2D e fluxo 4D). Todos os participantes foram posicionados em decúbito dorsal, com a cabeça à frente, imobilizando-a com almofadas de espuma e utilizando proteção auricular para reduzir artefatos de movimento.
Ressonância magnética de contraste de fase cine em duas dimensões
Uma sequência cine de contraste de fase em 2D (Fatia Cine PC Rápida) foi adquirida perpendicularmente ao aqueduto cerebral médio, conforme definido nas imagens localizadoras sagitais ponderadas em T1. Os parâmetros de aquisição foram os seguintes: campo de visão, 24 × 24 cm; espessura de corte, 5,0 mm; tempo de repetição/tempo de eco, 20,2/6,1 ms; matriz, 288 × 256; tamanho do pixel, 0,83 × 0,94 mm; largura de banda, 31,25 kHz; número de excitações, 1,0; ângulo de inclinação, 20°; velocidade de codificação, 12 cm/s; sincronização periférica; e 20–30 fases por ciclo cardíaco. A velocidade de codificação foi escolhida para captar adequadamente o fluxo de LCR no aqueduto, sem ocorrência de aliasing. A duração da aquisição variou de 1 a 3 minutos, dependendo da frequência cardíaca do participante.
Ressonância magnética de fluxo quadridimensional
Foi realizada uma sequência de fluxo 4D (Sag 4D Flow) para cobrir a região cervical das carótidas. Os parâmetros de aquisição foram os seguintes: campo de visão, 24 × 24 cm; espessura do corte, 1,0 mm; espaçamento entre cortes, 2,0 mm; 40–50 cortes; tempo de repetição/tempo de eco, 6,6/2,8 ms; matriz, 180 × 180; tamanho do pixel, 1,33 × 1,33 mm; largura de banda, 62,50 kHz; número de excitações, 1,0; ângulo de inclinação, 15°; velocidade de codificação, 50 cm/s; e 20–30 fases por ciclo cardíaco. A velocidade de codificação de 50 cm/s foi escolhida para captar adequadamente o fluxo arterial carotídeo, minimizando ao mesmo tempo o fenômeno de aliasing. A duração da aquisição variou de 1 a 3 minutos, dependendo da frequência cardíaca. Todas as imagens foram analisadas utilizando um software especializado de pós-processamento (Tabela de Materiais).
Processamento e análise de imagens
Análise de parâmetros relacionados ao líquido cefalorraquidiano
Imagens bidimensionais de magnitude e fase cine PC foram analisadas utilizando software especializado de pós-processamento (Figura 1A–D). Dois radiologistas (cada um com três anos de experiência em neuroimagem) desenharam independentemente regiões de interesse (ROIs) ao longo da borda externa do aqueduto cerebral na sua área transversal máxima, identificada na localização sagital ponderada em T1 e confirmada na imagem de magnitude. Cada radiologista delineou a ROI duas vezes, com um intervalo de pelo menos duas semanas entre as sessões. A correção de fase de fundo foi realizada utilizando o algoritmo interno de correção de tecido estacionário do software, que subtrai a fase média de uma região de tecido estático (posicionada no parênquima do mesencéfalo adjacente ao aqueduto) das imagens de fase codificadas por velocidade, a fim de minimizar os efeitos de correntes parasitas e termos de Maxwell. Os seguintes parâmetros foram obtidos para cada participante: velocidade sistólica máxima (velocidade sistólica de pico, PSV), velocidade diastólica máxima (velocidade diastólica de pico, PDV), volume sistólico líquido e curvas de fluxo. A área transversal do aqueduto foi registrada (Figura 2). A confiabilidade entre avaliadores e intra-avaliadores foi avaliada utilizando coeficientes de correlação intraclasse (ICC) de efeitos aleatórios bidirecionais para concordância absoluta; ambos os valores foram superiores a 0,90 para todos os parâmetros.
Figura 1: Aquisição e processamento de imagens do fluxo de líquido cefalorraquidiano. (A) Imagem localizadora ponderada em T1 na vista sagital mostrando o posicionamento da fatia cine de fase 2D, definida perpendicularmente ao aqueduto cerebral médio (linha tracejada). (B) Imagem de magnitude da sequência cine 2D mostrando a estrutura anatômica do aqueduto cerebral. (C) Imagem de fase da sequência cine 2D mostrando a intensidade do sinal do fluxo de LCR. Abreviações: CA = aqueduto cerebral; LCR = líquido cefalorraquidiano. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
Figura 2: Curva representativa da velocidade do fluxo do líquido cefalorraquidiano. Curva de velocidade do fluxo em função do tempo mostrando o padrão de fluxo LC bifsico, quase senoidal, ao longo de um único ciclo cardíaco. A curva ilustra as mudanças na velocidade durante a sístole e a diástole. Abreviações: LC = líquido cefalorraquidiano. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
Análise de parâmetros relacionados ao fluxo da artéria carótida interna
Os dados de fluxo quadridimensionais foram reconstruídos e analisados utilizando o módulo 4D Flow em um software especializado de pós-processamento. A correção de deslocamento de fase foi aplicada usando um ajuste polinomial de primeira ordem em regiões de tecido estático. A artéria carótida interna esquerda (ACI-E) foi isolada utilizando uma ferramenta de segmentação baseada em limiar semi-automática com refinamento manual, a qual gerou um volume angiográfico tridimensional. Uma linha central do vaso foi calculada automaticamente, e três planos transversais ortogonais à linha central foram posicionados no segmento C1 (aproximadamente 2–3 cm acima da bifurcação da carótida), com espaçamento de 5 mm entre planos adjacentes. A artéria carótida interna esquerda foi selecionada para análise com base em seu trajeto anatômico consistente e características de fluxo; a artéria carótida interna direita não foi avaliada para minimizar a duração da aquisição e a carga para o participante. Embora uma abordagem unilateral tenha sido adotada por viabilidade neste estudo exploratório, a avaliação bilateral é recomendada em investigações futuras. Para cada plano, a luz do vaso foi delineada utilizando um algoritmo semi-automático de detecção de bordas com ajuste manual em cada quadro temporal cardíaco (aproximadamente 20 quadros por ciclo) (Figura 3A–D).
A partir dos contornos do lúmen com resolução temporal, foram calculados os seguintes parâmetros: velocidade máxima do fluxo, volume de fluxo por ciclo cardíaco e tensão média de cisalhamento na parede (WSS). O WSS foi derivado usando a fórmula:
WSS = μ × (∂v/∂r)|_parede (1)
em que µ = 0,004 Pa·s é a viscosidade sanguínea assumida, e ∂v/∂r é o gradiente de velocidade normal à parede do vaso, obtido por meio do ajuste de um perfil parabólico aos dados de velocidade próximos à parede em cada posição circunferencial e média ao longo da circunferência da luz. Foram gerados mapas de velocidade do fluxo, vetores e tensão cisalhante na parede (WSS), e foram traçadas curvas tempo-fluxo e tempo-WSS. Os valores provenientes dos três planos foram médios para obter um único valor representativo por participante. Todo o processamento de imagens foi realizado independentemente por dois mesmos radiologistas, e a média das suas medições foi utilizada para análise estatística (Figura 4).
Figura 3: Reconstrução tridimensional e análise hemodinâmica da artéria carótida interna esquerda. (A) Reconstrução tridimensional com renderização volumétrica da artéria carótida esquerda após a segmentação do vaso. (B) Posicionamento dos três planos de análise transversal (Fluxo 1–3) ao longo do segmento C1. (C) Mapas de velocidade do fluxo. (D) Diagramas vetoriais mostrando a direção do fluxo. (E) Mapas de tensão de cisalhamento na parede. Abreviaturas: LICA = artéria carótida interna esquerda; WSS = tensão de cisalhamento na parede. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
Figura 4: Curvas pós-processadas da artéria carótida interna esquerda. Curvas de fluxo ao longo do tempo (painel esquerdo) e curvas de tensão de cisalhamento na parede ao longo do tempo (painel direito) durante um ciclo cardíaco. Diferentes cores representam os três planos de amostragem (vermelho, amarelo, verde). Abreviações: LICA = artéria carótida interna esquerda; TPC = tensão de cisalhamento na parede. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
Análise estatística
Os dados foram analisados utilizando software estatístico padrão (Tabela de Materiais). Variáveis com distribuição normal, avaliadas pelo teste de Shapiro–Wilk, foram expressas como média ± DP e comparadas por ANOVA a um critério. Variáveis com distribuição não normal foram expressas como mediana (IQR) e comparadas pelo teste de Kruskal–Wallis. Variáveis categóricas foram comparadas pelo teste qui-quadrado. A ANCOVA com idade e escolaridade como covariáveis foi utilizada para comparações entre grupos, com correção de Bonferroni para comparações múltiplas. A correlação de Spearman e a regressão linear múltipla foram utilizadas para avaliar as relações entre as medidas de imagem e cognitivas, ajustando para fatores de risco vascular (hipertensão, diabetes, hiperlipidemia). Foi realizada análise de característica operacional do receptor (ROC) para avaliar o desempenho diagnóstico de cada parâmetro de imagem. Foram calculadas a área sob a curva (AUC), sensibilidade e especificidade. As análises ROC foram realizadas sem ajuste de covariáveis para avaliar o desempenho discriminativo intrínseco de cada parâmetro. No entanto, considerando as diferenças observadas entre os grupos quanto à idade e escolaridade, análises suplementares ajustadas para essas covariáveis produziram resultados consistentes. Um valor de p bicaudal < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. Uma lista completa dos materiais e equipamentos utilizados neste estudo está fornecida na Tabela de Materiais.
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Resultados
Informações clínicas basais e escores cognitivos
A coorte foi composta por 16 participantes com DA, 19 com DCL e 25 NC. Os grupos eram comparáveis em relação a sexo, peso, altura, IMC, fatores de risco cardiovascular e frequência cardíaca (p > 0,05), mas diferiam em idade (p = 0,026) e anos de escolaridade (p = 0,033) (Tabela 1). Conforme esperado, os escores totais e subescores do MMSE e do MoCA diferiram significativamente entre os grupos (todos p<...
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Discussão
Ao integrar a aquisição cine 2D com RM de contraste de fase e a RM de fluxo 4D, este estudo avaliou quantitativamente alterações na dinâmica do LCR e na hemodinâmica macrovascular cervical ao longo do espectro da DA, bem como sua interação. Os principais achados podem ser resumidos da seguinte forma: (1) As velocidades de fluxo sistólico e diastólico máximas no aqueduto cerebral foram significativamente reduzidas em pacientes com DA e CID, e essas reduções se correlacionaram com escores cognitivos. (2) A velocidade máxim...
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Divulgações
Os autores não têm interesses financeiros ou não financeiros relevantes para divulgar.
Agradecimentos
Agradece-se a todos os participantes e responsáveis legais pela participação neste estudo, bem como aos técnicos de radiologia do Hospital Municipal de Ningde pelo apoio técnico. Este trabalho foi apoiado pelo Projeto Especial de Pesquisa de Desenvolvimento Integrado da Faculdade de Medicina da Universidade Normal de Ningde [números de concessão 2024ZX70] e pelo Projeto de Tecnologia em Saúde de Fujian, China [números de concessão 2022CXA060].
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Materiais
| Nome | Empresa | Número de catálogo | Comentários |
|---|---|---|---|
| Bobina de cabeça e pescoço de 28 canais | GE Healthcare, Waukesha, WI, USA | Parte do sistema GE SIGNA Architect; https://www.gehealthcare.com | Bobina em fase de matriz com receptor exclusivo para imagem combinada de cabeça e pescoço; utilizada para recepção de sinal em todas as sequências de RM. |
| Sequência de RM cine de contraste de fase 2D (Fast PC Cine Slice) | GE Healthcare, Waukesha, WI, USA | Parte do pacote de software GE SIGNA Architect | Sequência de contraste de fase 2D com sincronização retrospectiva; utilizada para quantificar a velocidade do fluxo do LCR e o volume sistólico no aqueduto cerebral. Parâmetros: Venc 12 cm/s, 20–30 fases/ciclo cardíaco, aquisição perpendicular ao aqueduto. |
| Sequência de RM de fluxo 4D (Sag 4D Flow) | GE Healthcare, Waukesha, WI, USA | Parte do pacote de software GE SIGNA Architect | Sequência de contraste de fase 3D com resolução temporal; utilizada para capturar dados hemodinâmicos com resolução espacial nas artérias carótidas cervicais. Parâmetros: Venc 50 cm/s, 20–30 fases/ciclo cardíaco, 40–50 cortes. |
| Estação de trabalho para pós-processamento CVI42 (versão 5.14) | Circle Cardiovascular Imaging, Calgary, Canadá | https://www.circlecvi.com/cvi42/ | Software dedicado à análise cardiovascular e de fluxo; utilizado para segmentação de vasos, delimitação de ROI, quantificação de fluxo (LCR e sangue) e cálculo de tensão de cisalhamento na parede. Versão 5.14. |
| Scanner de RM GE SIGNA Architect 3,0 T | GE Healthcare, Waukesha, WI, USA | https://www.gehealthcare.com/products/magnetic-resonance-imaging/signa-architect | Sistema de RM supercondutor de corpo inteiro de 3,0 T equipado com bobina quadratura de 28 canais para cabeça e pescoço; utilizado em todas as aquisições estruturais, cine PC 2D e de fluxo 4D. |
| IBM SPSS Statistics (versão 25) | IBM Corp., Armonk, NY, USA | SCR_002865; https://www.ibm.com/products/spss-statistics | Software de análise estatística; utilizado para todas as estatísticas descritivas, comparações entre grupos, correlações, análises de regressão e análise de curva ROC. Versão 25. |
Referências
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