Lacuna aniônica corrigida por albumina e mortalidade em pacientes em terapia intensiva séptica: uma análise usando Medical Information Mart para a Terapia Intensiva IV

Resumo

Este estudo retrospectivo com 8.286 pacientes com sepse na unidade de terapia intensiva (UTI) do banco de dados Medical Information Mart for Intensive CARE IV (MIMIC-IV) constatou que uma maior lacuna aniônica corrigida por albumina (ACAG) estava significativamente associada ao aumento da mortalidade hospitalar e da UTI em 30 dias, mostrando uma relação não linear com um ponto de inflexão aos 23 anos.

Resumo

A avaliação prognóstica precoce é crucial para pacientes com sepse nas unidades de terapia intensiva (UTI). Este estudo investigou a relação entre a lacuna aniônica corrigida por albumina (ACAG) e os desfechos clínicos em pacientes de UTI com sepse. Este estudo de coorte retrospectivo analisou 8.286 pacientes com sepse do banco de dados MIMIC-IV (versão 2.2). Os desfechos primários foram mortalidade hospitalar a 30 dias e mortalidade em UTI a 30 dias. Os autores utilizaram análise de Kaplan-Meier, testes log-rank, regressão de Cox multivariável e regressão de spline cúbica restrita (RCS) para avaliar as associações entre a ACAG e o resultado. Análises de subgrupos avaliaram consistência entre diferentes fatores. Níveis mais altos de ACAG foram significativamente associados ao aumento dos riscos de mortalidade. Como variável contínua, a ACAG previu independentemente uma mortalidade hospitalar maior em modelos totalmente ajustados (HR 1,01, IC 95% 1,01–1,02, p < 0,001). A análise quartil revelou que pacientes no quarto trimestre (ACAG > 26,62) apresentaram risco de mortalidade hospitalar 41% maior do que no primeiro trimestre em modelos totalmente ajustados (HR 1,41, IC 95% 1,24–1,49, p < 0,001). Para mortalidade em UTI, o quarto trimestre mostrou risco 54% maior que o primeiro trimestre (HR 1,54, IC 95% 1,41–1,75, p < 0,001), embora a ACAG contínua não tenha sido significativa no modelo totalmente ajustado (p = 0,099), sugerindo um efeito limiar. A análise RCS identificou uma associação não linear com um ponto de inflexão em ACAG = 23. Análises de subgrupos confirmaram efeitos consistentes, com interações significativas para índice de massa corporal, lesão renal aguda, terapia de reposição renal contínua e ventilação mecânica. Níveis mais altos de ACAG estão significativamente associados ao aumento da mortalidade em 30 dias em pacientes com sepse em UTI, mostrando um padrão não linear com ponto de inflexão aos 23 anos. O monitoramento do ACAG pode auxiliar na avaliação de risco em pacientes com sepse gravemente doente, especialmente quando os valores excedem esse limite. Mais pesquisas são necessárias para elucidar mecanismos e validar a utilidade clínica.

Introdução

Sepse é uma síndrome heterogênea resultante de uma resposta corporal inadequada à infecção. Suas taxas de incidência e mortalidade permanecem altas em várias populações e faixas etárias, impondo um ônus significativo ao sistema global^{de saúde 1}. Sepse e choque séptico são condições críticas caracterizadas por perfusão inadequada de tecidos e hipóxia, levando à disfunção múltipla dos órgãos e apresentando riscos potencialmente^{fatais 2,3}. Apesar dos avanços no diagnóstico e tratamento da sepse, ela continua sendo uma das principais causas de alta mortalidade dos pacientes, ficando atrás apenas de condições cardíacas graves⁴. Ao aplicar dados clínicos mínimos na chegada do paciente para diagnóstico, os profissionais de saúde podem avaliar o prognóstico de forma rápida e eficaz, identificar casos potencialmente críticos e administrar tratamentos precoces direcionados. Essa abordagem pode reduzir a mortalidade entre pacientes com sepse. Um foco fundamental é identificar biomarcadores para prever a mortalidade por sepse.

Na prática clínica, múltiplos parâmetros são empregados para prever a sepse, incluindo proteína C-reativa (PCR), procalcitonina (PCT), interleucina-6 (IL-6), contagem de glóbulos brancos (WBC) e a razão neutrófilos/linfócitos (NLR), entre outros⁵. No entanto, alguns desses indicadores ou sistemas de pontuação apresentam certas limitações, como falta de especificidade ou baixa^{sensibilidade 6}. Além disso, alguns parâmetros são complexos demais para serem facilmente aplicados em ambientes clínicos. Comparado a esses biomarcadores tradicionais, o gap aniônico corrigido por albumina (ACAG) oferece a vantagem potencial de integrar tanto o status ácido-base (via o gap anío) quanto o status nutricional/inflamatório (via albumina), sendo facilmente calculável a partir de testes laboratoriais de rotina. Portanto, ainda existe a necessidade de parâmetros sensíveis, específicos e facilmente obtidos para prever a gravidade e o prognóstico da sepse. Isso é crucial para que os profissionais desenvolvam planos eficazes de diagnóstico e tratamento, aloquem recursos médicos de forma eficiente e aliviem o peso financeiro dos pacientes e famílias.

A acidose metabólica é comumente observada em pacientes gravemente doentes devido a várias causas⁷. Estudos indicaram que o tipo de acidose metabólica na internação na UTI correlaciona-se com a mortalidade dos pacientes ^8,9. Clinicamente, a lacuna sérica de ânions (AG) é tipicamente usada para avaliar o tipo de acidose metabólica e o grau de desequilíbrio ácido-base^10,11. Pesquisas atuais mostraram que a AG é um preditor promissor para várias doenças, incluindo insuficiência cardíaca¹², infarto^{do miocárdio 13}, lesão renal^{aguda 14} e infarto^{cerebral 15}. Por outro lado, um estudo¹⁶ relatou que a capacidade preditiva da AG para mortalidade por sepse é limitada. No entanto, outros pesquisadores^sugeriram que isso pode ser devido à influência da carga da albumina, fazendo com que a AG exiba um comportamento "pseudo-normal^{" 18,19,20}. A lacuna aniônica corrigida por albumina (ACAG) pode refletir melhor o equilíbrio ácido-base em pacientes com doenças^{hepáticas 20} e^{renais 21}, orientando assim o tratamento clínico.

Estudos^{recentes 14,15} exploraram a ACAG em subgrupos específicos de sepse, como aqueles com lesão renal^{aguda 22} ou cirrose²³, e em adultos^{mais velhos 24}, mas uma avaliação abrangente da ACAG em uma grande população não selecionada com sepse em UTI — particularmente a identificação de uma relação não linear e de um limiar clinicamente acionável — não foi realizada. Portanto, este estudo tem como objetivo investigar a associação independente entre ACAG e mortalidade em 30 dias (tanto hospitalar quanto na UTI) em uma grande coorte de pacientes de UTI com sepse, utilizando o banco de dados MIMIC-IV, explorar a possível relação não linear entre ACAG e mortalidade usando regressão de spline cúbica restrita (RCS), especificamente testando a presença de um ponto de inflexão; e avaliar a consistência dessa associação entre subgrupos clinicamente relevantes definidos por demografia, comorbidades e terapias de suporte de órgãos. Hipotetiza-se que níveis elevados de lacuna aniônica corrigidos por albumina estejam associados independentemente ao aumento da mortalidade em 30 dias, com uma relação não linear acima de um limiar específico, além do qual o risco de mortalidade aumenta acentuadamente.

Protocolo

Fonte de dados e design de estudo

Um estudo de coorte retrospectivo foi realizado utilizando dados obtidos da versão 2.2 do banco de dados Medical Information Mart for Intensive Care IV. Este banco de dados compreende dois sistemas internos: um registro eletrônico de saúde (EHR) abrangente em todo o hospital e um sistema de informação clínica específico para UTI, abrangendo dados de 2008 a 2024¹⁸. Este estudo foi realizado em conformidade com as diretrizes institucionais. O banco de dados MIMIC-IV recebeu aprovação do Instituto de Tecnologia de Massachusetts e do Beth Israel Deaconess Medical Center. Este estudo foi revisado e aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa Humana do Hospital Ningbo Nº 2 (número de aprovação: YJ-NBEY-KY-2022-107-01, datado de 7 de setembro de 2022). Devido ao desenho retrospectivo e à natureza anonimizada das informações de saúde do paciente, o mesmo comitê de ética dispensou a exigência de consentimento informado sob a mesma aprovação (YJ-NBEY-KY-2022-107-01). O acesso ao banco de dados foi garantido por um dos autores (JQ L), que recebeu a autenticação necessária e concluiu o exame da Iniciativa de Treinamento Institucional Colaborativo (número de autenticação 60691748).

Dada a natureza retrospectiva deste estudo, não foram realizados cálculos tradicionais de tamanho da amostra ou análises de potência. No entanto, o volume de registros disponíveis no banco de dados foi considerado adequado para atender aos objetivos do estudo. Essa avaliação baseia-se na investigação da relação entre a lacuna aniônica corrigida por albumina (ACAG) e os desfechos de mortalidade em uma população de pacientes grande e diversa. As amostras de conveniência extraídas do banco de dados representam efetivamente a população da UTI, apoiando assim as análises estatísticas empregadas neste estudo.

Participantes

O estudo abrangeu todos os pacientes com sepse do banco de dados MIMIC-IV v2.2. A sepse foi definida de acordo com os critérios Sepsis-3.0, implementada usando consultas em linguagem de consulta estruturada (SQL) para identificar pacientes com suspeita de infecção e uma alteração de avaliação sequencial de insuficiência orgânica (SOFA) de ≥2 em 24 horas^{e 19}. Todos os pacientes dessa coorte foram admitidos na UTI como o primeiro ponto de entrada hospitalar; pacientes internados em alas gerais e posteriormente transferidos para a UTI foram excluídos para garantir uma população homogênea com internação precoce na UTI. A extração de dados foi realizada usando SQL por meio de uma ferramenta^{de gerenciamento de banco de dados 20}, com todos os softwares, bancos de dados e ferramentas analíticas utilizados listados em uma Tabela de Materiais ordenada alfabeticamente. Os critérios de inclusão especificavam pacientes com sepse com mais de 18 anos que foram admitidos na UTI pela primeira vez. Os critérios de exclusão incluíam: (1) pacientes menores de 18 anos; (2) Internações na UTI de menos de 48 horas; (3) múltiplas admissões na UTI devido a sepse; e (4) dados insuficientes, como registros faltantes de albumina ou lacuna de ânions (Figura 1).

Procedimentos e definições de pesquisa

A extração de dados do MIMIC-IV foi realizada usando consultas SQL. Os dados extraídos abrangeram a demografia dos pacientes (idade, altura, peso, gênero, estado de saúde, raça e estado civil), histórico médico (incluindo hipertensão, diabetes tipo 2, insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio, tumores malignos, doença renal crônica, cirrose, hepatite, pneumonia, doença pulmonar obstrutiva crônica e hiperlipidemia) e resultados iniciais de exames laboratoriais. Esses resultados incluíram contagem de glóbulos brancos e vermelhos, sódio, potássio, cálcio, cloreto, glicose, lacuna aniônica, pH sanguíneo, tempo de trombomina, fibrinogênio, tempo parcial de tromboplastina, razão internacional normalizada, colesterol total, aspartato aminotransferase e alanina aminotransferase. Além disso, informações sobre tratamentos especiais (como terapia de substituição renal contínua e ventilação mecânica), escores clínicos (SOFA, avaliação de fisiologia aguda e saúde crônica III [APACHE III], escore de fisiologia aguda simplificada II [SAPS II], pontuação de gravidade aguda da doença de Oxford [Oasis], índice de comorbidade de Charlson [Charlson] e escores da escala de coma de Glasgow [GCS]), e desfechos clínicos (duração da internação hospitalar, mortalidade hospitalar, estadia na UTI e mortalidade na UTI) foram coletadas. Durante a limpeza dos dados, preditores com >30% de dados ausentes foram excluídos.

A lacuna aniônica corrigida por albumina (ACAG) foi calculada usando as primeiras medições disponíveis da lacuna aniônica sérica e da albumina sérica obtidas dentro de 24 horas após a admissão na UTI. Se múltiplas medições estivessem disponíveis nas primeiras 24 horas, os valores mais próximos do horário de admissão foram usados. A fórmula para ACAG é:

Albumina - lacuna aniônica corrigida = lacuna aniônica + [40 - Albumina sérica (g/dL)] × 0,25²¹ (1)

Resultados e Medidas

Os principais desfechos deste estudo foram mortalidade hospitalar em 30 dias e mortalidade em UTI de 30 dias. A data índice para análise de sobrevivência foi o momento da internação na UTI. Os pacientes foram acompanhados por 30 dias a partir dessa data de indicação, independentemente do status de alta hospitalar. Os eventos de mortalidade ocorridos após a alta foram registrados usando os registros do índice de óbitos da seguridade social (SSDI) integrados ao banco de dados MIMIC-IV, garantindo a constatação precisa das mortes fora do hospital.

Análise estatística

As variáveis contínuas foram expressas como média (desvio padrão) ou mediana (intervalo interquartil), enquanto variáveis categóricas foram apresentadas como frequência e porcentagem. Para dados que seguiam uma distribuição normal, foram utilizados testes t ou análise de variância (ANOVA). Dados que não seguiram uma distribuição normal foram analisados usando o teste Mann-Whitney U ou o teste Kruskal-Wallis. A análise de sobrevivência de Kaplan-Meier foi empregada para avaliar a incidência de eventos de desfecho em diferentes níveis da ACAG, com diferenças avaliadas usando o teste log-rank (Figura 2).

O modelo de riscos proporcionais de Cox foi usado para calcular razões de risco (HRs) e intervalos de confiança (ICs) de 95% para a associação entre ACAG e mortalidade. O ACAG foi analisado tanto como variável contínua quanto por quartis. Os ajustes do modelo foram feitos da seguinte forma: o modelo 1 envolveu análise univariada; Modelo 2 ajustado por idade, gênero, altura, peso e raça; e o modelo 3 ajustado adicionalmente para status de seguro, estado civil, contagens de glóbulos brancos e glóbulos vermelhos, RDW, albumina, cloreto, ALT, AST, ESCORE SOFA, ESCORE APENSE III, ESCORE SAPS II, ESCORE OASIS, ESCORE DE CHARLSON E UMA VARIEDADE DE COMORBIDADES INCLUINDO HIPERTENSÃO, DIABETES MELLITUS TIPO 2, INSUFICIÊNCIA CARDÍACA, INFARTO DO MIOCÁRDIO, TUMORES MALIGNOS, DOENÇA RENAL CRÔNICA, INSUFICIÊNCIA RENAL AGUDA, CIRROSE, HEPATITE, pneumonia, AVC, hiperlipidemia, lesão renal aguda e doença pulmonar obstrutiva crônica. A colinearidade entre covariadas no modelo 3 foi avaliada usando o fator de inflação de variância (VIF), com o VIF > 5 indicando colinearidade significativa. Nenhuma colinearidade significativa foi detectada (todos os < VIF 3).

Um modelo de regressão de spline cúbica restrita (RCS) com quatro nós foi aplicado para examinar a relação não linear entre a ACAG inicial e a mortalidade tanto em hospitais quanto em UTIs. A análise RCS testou especificamente um ponto de inflexão onde a inclinação da curva de risco de mortalidade muda. Análises em subgrupos foram realizadas para explorar possíveis diferenças entre camadas baseadas em idade (≤70 anos vs. >70 anos), sexo, índice de massa corporal (IMC; <21,4, 21,4–31,2, ≥31,2 kg^/m2), presença de hipertensão, diabetes tipo 2, infarto do miocárdio, doença renal crônica, AVC, lesão renal aguda, bem como o uso de terapia de reposição renal contínua (CRRT) e ventilação mecânica. Essas análises avaliaram a consistência do valor prognóstico da ACAG para os desfechos primários. Modelos de Cox também foram usados em análises de subgrupos para ajustar todas as variáveis da linha de base. Os valores p da interação foram calculados para avaliar a modificação do efeito. O processamento e análise dos dados foram realizados usando a versão R 4.3.0 (RRID: SCR_001905), com significância estatística definida em p < 0,05 de duas caudas. Para lidar com valores ausentes, a imputação múltipla por equações encadeadas (MICE) foi aplicada usando o pacote R "ratos" sob a suposição ausente e aleatória. Variáveis com valores ausentes superiores a 30% foram excluídas antes da imputação.

Resultados

Entre os pacientes adultos no banco de dados MIMIC-IV, 22.517 participantes atenderam aos critérios de elegibilidade. Inicialmente, 152 fatores prognósticos foram extraídos do banco de dados. Após a limpeza dos dados, 105 preditores com mais de 30% de dados ausentes foram excluídos. No total, 47 fatores prognósticos foram incluídos no modelo para análise.

Características dos pacientes incluídos

Um total de 8.286 pac...

Discussão

Este estudo demonstra que uma maior lacuna aniônica corrigida por albumina (ACAG) está significativamente associada ao aumento da mortalidade em 30 dias em pacientes com sepse grave. Uma descoberta inovadora chave é a relação não linear entre ACAG e mortalidade, com um ponto de inflexão no valor 23, acima do qual o risco aumenta desproporcionalmente. Análises de subgrupos revelaram modificação significativa do efeito pelo índice de massa corporal (IMC), lesão renal aguda (AKI), uso contí...

Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo

Nome	Empresa	Número de catálogo	Comentários
Ferramenta de gerenciamento de banco de dados	Navicat Premium (versão 16)	https://www.navicat.com	Usado para executar consultas SQL e extrair dados do banco de dados MIMIC-IV.
Banco de dados MIMIC-IV (versão 2.2)	Laboratório de Fisiologia Computacional do MIT	https://mimic.mit.edu	Fonte de prontuários eletrônicos de saúde desidentificados para pacientes críticos; o acesso requer a conclusão do treinamento CITI.
PostgreSQL	Grupo de Desenvolvimento Global PostgreSQL	https://www.postgresql.org	Sistema de gerenciamento de banco de dados relacional usado para consultar o banco de dados MIMIC-IV.
Pacote R: ggplot2	Fundação R para Computação Estatística	https://cran.r-project.org/package=ggplot2	Usado para gerar números de qualidade de publicação, incluindo curvas de Kaplan-Meier e gráficos RCS.
Pacote R: camundongos	Fundação R para Computação Estatística	https://cran.r-project.org/package=mice	Usado para imputação múltipla de dados ausentes sob a suposição ausente e aleatória.
Pacote R: rms	Fundação R para Computação Estatística	https://cran.r-project.org/package=rms	Usado para regressão de spline cúbica restrita (RCS) para modelar relações não lineares.
Pacote R: sobrevivência	Fundação R para Computação Estatística	https://cran.r-project.org/package=survival	Fornece funções para análise de sobrevivência de Kaplan-Meier e regressão de hazards proporcionais de Cox.
Software R (versão 4.3.0)	Fundação R para Computação Estatística	RRID: SCR_001905	Ambiente de computação estatística para todas as análises de dados, incluindo regressão de Cox, RCS e análises de subgrupos.