Esta revisão destaca o potencial crescente das abordagens terapêuticas modernas para o manejo da osteoartrite (OA). Estratégias emergentes, incluindo terapias moleculares direcionadas, agentes biológicos, medicamentos regenerativos e intervenções baseadas no estilo de vida, podem ajudar a reduzir a inflamação, retardar a degeneração da cartilagem e melhorar a função das articulações. Esses avanços podem contribuir para estratégias de tratamento abrangentes de longo prazo.
Artigo de revisão
Avanços Recentes no Manejo da Osteoartrite: Uma Revisão Atualizada
Neste artigo
Resumo
Resumo
A osteoartrite (OA) é uma doença articular degenerativa progressiva de longo prazo que afeta uma parcela significativa da população mundial. É marcado principalmente pela progressiva degradação da cartilagem articular, que resulta em dor, rigidez nas articulações e mobilidade reduzida. Embora os mecanismos exatos subjacentes ao desenvolvimento da OA permaneçam incompletamente definidos, evidências crescentes destacam a contribuição da inflamação crônica de baixo grau, desequilíbrios metabólicos e estresse mecânico em sua progressão. O objetivo desta revisão é avaliar terapias recentes para o manejo da artrite oestria. Abordagens convencionais de manejo para a artosis obsesiva, incluindo medicamentos, fisioterapia e procedimentos cirúrgicos, focam principalmente no controle dos sintomas e na melhoria da qualidade de vida do paciente. No entanto, essas estratégias geralmente oferecem alívio temporário e podem estar associadas a limitações como efeitos colaterais, altos custos ou eficácia limitada a longo prazo. Como resultado, há um interesse crescente em identificar abordagens terapêuticas alternativas e mais eficazes. Avanços recentes na pesquisa levaram à exploração de modalidades inovadoras de tratamento, incluindo técnicas de medicina regenerativa, terapia gênica, nanopartículas e terapias nanoterapêuticas. Essas abordagens visam abordar as causas subjacentes da OA, em vez de apenas aliviar os sintomas. Esta revisão oferece uma visão geral dos tratamentos recentes e uma base para estudos futuros, além de apoiar o desenvolvimento de estratégias mais eficazes para a osteoartrite.
Introdução
A osteoartrite (OA), uma doença articular crônica, progressiva e degenerativa, é o tipo mais comum de artrite e afeta milhões de pessoas ao redor do mundo. É caracterizada pela degeneração gradual da cartilagem da articulação, resultando em rigidez, dor e comprometimentofuncional. Um total de 350 milhões de pessoas (15% da população total) são afetadasmundialmente, e é prevalente na Ásia, incluindo Índia e China. Até o ano de 2040, projeta-se um aumento de 49% no número de pessoas diagnosticadas com OA e um aumento de 52%, totalizando 34,6 milhões nos EUA. O joelho é o local mais comum daOA 4.
A OA é classificada em tipos primário e secundário, cada um com origemdiferente 1,5. A artrite oótica primária é a mais comumente observada e está associada ao envelhecimento, fatores genéticos e estresse biomecânico, afetando principalmente as articulações mais usadas, como joelhos, mãos, quadris e coluna 6,7. Envolve degeneração progressiva da cartilagem, levando à dor e à redução da função articular. Em contraste, a OA secundária se desenvolve devido a causas identificáveis, como lesão, doença ou anormalidades nas articulações, como anomalias articulares congênitas, doenças inflamatórias articulares (como artrite reumatoide) e certas doençasmetabólicas 8,9, e seu manejo foca no tratamento da condição subjacente para limitar a progressão. A revisão apresenta as terapias recentes no manejo da OA.
Revisão e perspetiva
Fatores de risco e fisiopatologia da artrite
O formato da articulação serve como um fator de risco importante para a OA devido à sua influência no ambiente biomecânico da articulação, levando a uma distribuição alterada da carga e ao aumento do estresse mecânico na cartilagemarticular 10,11. Com a idade, a cartilagem articular causa desgaste, tornando a pessoa propensa à OA, levando à incapacidade entre pessoasmais velhas 12 anos. Uma em cada 3 pessoas com mais de 65 anos tem OA, e observada mais em mulheres do que em homens. A obesidade resulta em aumento do estresse nas articulações, o que novamente causa desgaste da cartilagem emOA 13,14,15 e resulta em inflamação sistêmica com os mediadores da inflamação, como IL-6 e TNF-α, causando danos à cartilagem articular 16,17,18. Outro fator de risco é raça, etnia e statussocioeconômico 19,20. O processo degenerativo na artrosis resulta em dor, inflamação, mobilidade reduzida e rigidez nas articulações. Tudo isso afeta negativamente a qualidade de vida.
A fisiopatologia da OA inclui a degeneração progressiva com dano à cartilagem articular, que leva à superfície rugosa da articulação e, consequentemente, prejudica o movimento e a função daarticulação 21, como mostrado na Figura 1. Com a idade, a degradação e a diferenciação incomum dos condrócitos são observadas, o que resultará na perda da matriz extracelular (MEC), que inicia o início da OA. Isso resultará em danos à cartilagem articular causados pelos mediadores inflamatórios como TNF-α e interleucinos, além de uma degeneração mais rápida da cartilagem; Simultaneamente, resulta na proliferação e cicatrização do tecido sinovial, prejudicando a produção do fluido sinovial e afetando a lubrificação da articulação, comprometendo assim a funçãoarticular 22,23. De forma semelhante, o estresse oxidativo (OS) tem um papel importante na patogênese da OA, onde há mais produção de espécies reativas de oxigênio (ROS)1,24. As ROS são produzidas principalmente pela fosforilação oxidativa nas mitocôndrias e na família das enzimas NADPH oxidase (NOX), um grupo de enzimas delimitadas por membranas que transportam elétrons através de membranas biológicas para gerarROS 25. Eles afetam principalmente o osso subcondral, incluindo o tecido sinovial. Essas moléculas de OS causam danos diretos ao MEC, como proteoglicanos e colágeno. Isso diminuirá a estabilidade mecânica e a função das juntas.
Por fim, RNA e DNA também têm um papel na progressão daOA 26. Alterações na metilação do DNA foram associadas à expressão aberrante de enzimas degradadoras da matriz, como metaloproteinases da matriz (MMPs) e uma desintegrina e metaloproteinase com motivos de trombospondina (ADAMTS), além de mediadores inflamatórios como IL-1β e TNF-α26. MMPs e ADAMTS são famílias de enzimas dependentes de zinco que decompõem proteínas. Elas formam um grupo mais amplo de proteinases que são críticas para a remodelação tecidual, inflamação e sinalizaçãocelular 27. A atividade do RNA regula vias principais envolvidas na homeostase da cartilagem, inflamação e remodelação da MEC. A desregulação epigenética contribui para a progressão da OA ao promover a disfunção dos condrócitos e aumentar as atividades catabólicas e pró-inflamatórias nasarticulações 28.
Figura 1: A patogênese da osteoartrite. Este diagrama adaptado mostra a patogênese e as características da osteoartrite. Esta foi adaptada com permissão de um estudo1 sob Licença Creative Commons Atribuição 4.0 (CC-BY). Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.
Tratamentos recentes da artrosis
O manejo da artrite é amplamente centrado no controle dos sintomas, com os principais objetivos de reduzir a dor, restaurar a função articular e melhorar a qualidade de vida como um todo. As opções de tratamento atuais, como anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), analgésicos, fisioterapia e procedimentos de substituição articular, proporcionam principalmente alíviosintomático 29. No entanto, essas intervenções são em sua maioria de natureza paliativa e não impedem ou revertem efetivamente a progressão subjacente da doença.
Terapia regenerativa
Os tratamentos recentes para a artrite estão indo além do alívio dos sintomas, modificando a progressão da doença por meio de abordagens como tratamentos moleculares direcionados, medicina regenerativa e regulaçãoepigenética 1. Vários tipos de células-tronco têm potencial de uso na OA. As células-tronco embrionárias (ES), que são derivadas da massa celular interna dos blastocistos, podem se diferenciar em todas as três camadas germinativas doembrião 30. No entanto, por questões éticas, eles limitam sua aplicação clínicaa 31. As células-tronco mesenquimatosas (MSCs) são células-tronco adultas derivadas de vários tecidos, como medula óssea, tecido adiposo e sinóvia, e podem se diferenciar em vários tipos celulares, incluindo condrócitos32. MSCs e fatores de crescimento demonstraram resultados animadores como terapia regenerativa — especialmente em OA em estágio inicial — com alguns ensaios clínicos relatando melhora na função articular, embora persistam preocupações sobre durabilidade e respostas imunológicas. As MSCs também apresentam propriedades imunomoduladoras e imunossupressoras, que podem mitigar os componentes inflamatórios daOA 33.
Além disso, transformar o fator de crescimento-beta 3 (TGF-β3) pode ser uma potencial terapêutica para a OA devido ao seu efeito protetor, que potencializa o recrutamento de MSCs autólogos para a cartilagem21 danificada. O TGF-β3 é capaz de influenciar o ciclo de vida dos condrócitos e mediaia as respostas celulares, incluindo proliferação, migração, diferenciação e sobrevivência celular, o que, em última análise, ajudará no desenvolvimento da cartilagem. Recentemente, Lee et al.34 estudaram o gel de ácido hialurônico (HA) carregado com TGF-β3 (HAT) para melhorar a regeneração da cartilagem, e descobriram que o HAT é um candidato promissor para a regeneração da cartilagem, pois oferece uma abordagem clínica rápida e eficaz para a regeneração da cartilagem.
Por fim, a biologia circadiana, outra área emergente de pesquisa sobre a artrosatodroim, influencia os ritmos circadianos, inflamação e homeostase da cartilagem35,36. A perturbação dos genes do relógio circadiano contribui para a patogênese da OA ao perturbar os processos de reparação da cartilagem e aumentar as respostas inflamatórias.
Terapia gênica
Estratégias inovadoras como a terapia gênica baseada em CRISPR e a bioimpressão 3D apresentam possibilidades empolgantes para a regeneração da cartilagem, mas são limitadas por questões de segurança e éticas. De forma semelhante, abordagens epigenéticas como inibição do HDAC e direcionamento de miRNA mostram potencial, embora ainda persistam desafios na entrega precisa e efeitos não intencionais. No geral, embora essas terapias emergentes ofereçam progressos significativos, combinar múltiplas estratégias pode ser necessário para alcançar uma modificação da doença sustentada e eficaz.
Nanopartículas e nanoterapêutica
Recentemente, as nanoterapêuticas, que utilizam várias terapias baseadas em nanopartículas para a OA, têm oferecido um benefício potencial na administração de medicamentos, como mostrado na Figura2-26. Essa estratégia nanoterapêutica utiliza lipídios, polímeros e materiais inorgânicos para tratar a OA por meio de nanopartículas37. Esse tratamento oferece as vantagens de refinar a administração e eficácia dos medicamentos, reduzir danos na cartilagem e fomentar a polarização dos macrófagos M2 e a síntese de proteínas ECM. Além disso, hidrogéis, nanopartículas e nanofibras permitem a liberação sustentada e a maior biodisponibilidade de agentes terapêuticos, otimizando a eficácia do tratamento enquanto minimizam os efeitos colateraissistêmicos 38,39.
Figura 2: Nanoterapia, que utiliza várias terapias baseadas em nanopartículas para a OA. Esta foi adaptada com permissão de um estudo26 sob Licença de Atribuição Creative Commons 4.0 (CC-BY). Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.
A Figura 3 mostra os diversos nanotransportadores à base de lipídios (LNs) para a administração de medicamentos noOA 37. São lipossomos e nanopartículas lipídicas sólidas, amplamente utilizadas na administração de medicamentos devido à sua alta biocompatibilidade. Os lipossomos são especialmente versáteis, pois podem encapsular fármacos hidrofílicos em seu núcleo aquoso e incorporar fármacos lipofílicos em sua bicamada lipídica, permitindo a entrega de diversos agentes terapêuticos40. Nanopartículas lipídicas sólidas (SLNs) combinam as vantagens de portadores poliméricos e emulsõeslipídicas 41. Eles oferecem benefícios como liberação controlada de medicamentos, boa biocompatibilidade e aumento da biodisponibilidade dos medicamentos. Os transportadores lipídicos nanoestruturados (NLCs) são uma forma aprimorada de SLNs, oferecendo melhor estabilidade física e maior capacidade de carga de medicamentos devido à sua matriz lipídicaestruturada 42. Eles são considerados mais eficientes do que os sistemas tradicionais baseados em lipídios. Nanoemulsões, com tamanhos de gotícula abaixo de 100 nm, são cada vez mais usadas em aplicações farmacêuticas ecosméticas 43. Sua grande área superficial melhora a absorção de fármacos, e podem ser preparados usando técnicas como ultrassonização e homogeneização sob alta pressão.
Figura 3: Nanotransportador à base de lipídios para administração de medicamentos na osteoartrite. Esta foi adaptada com permissão de um estudo37 sob Licença de Atribuição Creative Commons 4.0 (CC-BY). Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.
Perspectivas futuras
Agentes como antagonistas da IL-1β e inibidores do ADAMTS-5 demonstraram ter potencial para retardar a degradação da cartilagem em modelos experimentais, embora seus benefícios clínicos a longo prazo permaneçam limitados em populações variadas. Estudos mostram que há uma forte ligação entre a leptina, a obesidade e aOA 44. Em pacientes obesos, os níveis de leptina aumentam no líquido sinovial, e o receptor de leptina (Ob-R) é expresso na cartilagem. A leptina causa a produção de metaloproteinases da matriz (MMPs), mediadores pró-inflamatórios e óxido nítrico (NO) nos condrócitos. Assim, a leptina pode ser um alvo potencial para medicamentos modificadores da doença para a artrosis em pacientes obesos. A artroplastia, que é uma cirurgia convencional de substituição articular, pode ser realizada em OA avançada para substituir a articulação danificada por uma articulação artificial. A artroplastia é mais comumente realizada nos quadris, joelhos, ombros e tornozelos. Isso é indicado quando tratamentos conservadores para a artrose falharam, causando dor intensa e incapacidade45. O objetivo da artroplastia é aliviar a dor, restaurar a função sem restaurar a cartilagem danificada e melhorar a qualidade de vida do paciente.
Além disso, melhorias nos sistemas de liberação de medicamentos, especialmente por meio da nanotecnologia, podem aumentar a precisão terapêutica enquanto reduzem os efeitos adversos. Abordagens regenerativas, como terapia com células-tronco e edição gênica, também precisam de estudos clínicos robustos e em grande escala para estabelecer sua segurança a longo prazo e viabilidade econômica. Além disso, adaptar os tratamentos com base em perfis moleculares individuais pode melhorar os resultados clínicos. Por fim, a avaliação de segurança e ética da nanotecnologia e dos nanocarriers deve ser realizada para avaliação de segurança. Por fim, intervenções de saúde pública são passos importantes para reduzir a prevalência da obesidade e, além disso, isso pode diminuir as desigualdades emsaúde.
Nos próximos 5 a 10 anos, espera-se que o tratamento da artrosis vá além do simples manejo da dor, passando a terapias que possam retardar a progressão da doença e promover a reparação dos tecidos. As abordagens futuras provavelmente se concentrarão em medicamentos modificadores da doença para osteoartrite (DMOADs), terapias regenerativas e medicina personalizada. Células-tronco, plasma rico em plaquetas (PRP), exossomos e técnicas de engenharia de tecidos podem ajudar a reduzir a inflamação e apoiar a regeneração da cartilagem. Avanços em nanotecnologia também podem melhorar a administração direcionada de medicamentos dentro da articulação, minimizando os efeitos colaterais. Além disso, a inteligência artificial e as tecnologias de saúde digital podem melhorar o diagnóstico precoce, o monitoramento do paciente e o planejamento individualizado do tratamento. No entanto, desafios como altos custos, evidências clínicas limitadas de longo prazo e preocupações regulatórias ainda precisam ser abordados antes que essas terapias se tornem amplamente disponíveis. No geral, espera-se que o manejo futuro da OA se torne mais personalizado, regenerativo e focado em desacelerar a progressão da doença, em vez de apenas controlar os sintomas. Tratamentos futuros devem considerar as limitações dos tratamentos disponíveis para a artrose e focar no desenvolvimento de medicamentos modificadores da doença para osteoartrite (DMOADs). Considerações importantes devem ser feitas sobre os mecanismos da OA, como atividade protease, SO e modificações epigenéticas. Explorar terapias combinadas que atuam em múltiplas vias pode trazer benefícios maiores do que estratégias de alvo único.
Conclusões
Os principais objetivos do tratamento na OA são reduzir a dor, restaurar a função das articulações, melhorar a qualidade de vida geral e atrasar a progressão da doença o máximo possível. Devido à sua natureza complexa e multifatorial, a gestão eficaz frequentemente envolve uma abordagem multidisciplinar. O planejamento do tratamento exige uma avaliação cuidadosa da gravidade dos sintomas, das articulações envolvidas e da saúde geral do paciente, além de considerar o estilo de vida, nível de atividade e respostas individuais às diferentes opções terapêuticas. Diversos novos tratamentos potenciais incluem medicina regenerativa, terapia gênica, terapias moleculares direcionadas, nanopartículas e terapias nanoterapêuticas. Por fim, espera-se que o tratamento da artrosis vá além do simples manejo da dor, passando a terapias que possam retardar a progressão da doença e promover a reparação dos tecidos nos próximos 5 a 10 anos.
Divulgações
Os autores não revelam interesses concorrentes.