Artigo de revisão

Biomateriais Inteligentes para Regeneração Óssea: da Modulação Microambiental à Terapia Personalizada

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DOI:

10.3791/71939

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8 de setembro de 2026

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1Department of Orthopedics, Yanbian University Hospital

Neste artigo

Resumo

Esta revisão resume estratégias inteligentes de biomateriais para regeneração óssea, com foco na modulação do microambiente, resposta a estímulos, imunoengenharia, impressão 3D/4D, design assistido por inteligência artificial e desafios translacionais na reparação óssea personalizada.

Resumo

A rápida evolução dos biomateriais inteligentes abriu novas possibilidades terapêuticas para defeitos ósseos complexos, fraturas com não união e reconstrução pós-ressecção de tumores. Os substitutos ósseos convencionais frequentemente apresentam bioatividade insuficiente, incompatibilidade mecânica e ausência de capacidade de modular o microambiente de cicatrização. Em contraste, os biomateriais inteligentes podem ajustar dinamicamente suas propriedades físico-químicas em resposta a estímulos externos (luz, eletricidade, campos magnéticos ou forças mecânicas) ou sinais internos (ROS, pH ou atividade enzimática), permitindo controle preciso sobre os comportamentos celulares e a dinâmica do microambiente local. Avanços recentes em materiais imunoengenheirados, especialmente aqueles projetados para polarizar macrófagos para um fenótipo M2 pró-regenerativo, demonstraram potencial para atenuar a inflamação e acelerar a osteogênese. Paralelamente, as tecnologias de impressão 3D/4D permitem controle programável da arquitetura do andarilho, perfis de degradação e distribuição espacial de fatores bioativos, apoiando assim estratégias terapêuticas personalizadas. A descoberta de materiais orientada por inteligência artificial e a otimização estrutural ampliam ainda mais o espaço de projeto para biomateriais de próxima geração com alto desempenho na reparação óssea. Esta revisão apresenta uma síntese abrangente dos avanços recentes em biomateriais inteligentes para regeneração óssea, com ênfase em mecanismos responsivos a estímulos, estratégias de modulação imunológica, tecnologias avançadas de fabricação e design habilitado por IA, além de destacar os principais obstáculos e direções futuras para sua tradução clínica. Nesta revisão, o termo biomaterial inteligente é usado como uma designação geral; biomaterial responsivo a estímulos denota a subclasse que responde a um gatilho externo (luz, magnético, elétrico, mecânico, pH, ROS ou enzima); e biomaterial inteligente é considerado sinônimo de biomaterial inteligente. Esses termos não são usados de forma intercambiável.

Introdução

Defeitos ósseos extensos, pseudartroses e reconstrução pós-ressecção de tumores permanecem entre os desafios mais difíceis na ortopedia, impondo morbidade e incapacidade substanciais em todo o mundo1,2. Embora abordagens terapêuticas tradicionais — incluindo enxertos autólogos, aloenxertos, implantes metálicos e biocerâmicas convencionais — tenham melhorado os resultados clínicos até certo ponto, elas ainda são limitadas pela escassez de sítios doadores, rejeição imunológica, risco de infecção, bioatividade insuficiente e capacidade limitada de modular o microambiente regenerativo complexo3,4,5. Essas limitações tornam-se particularmente acentuadas em defeitos segmentares extensos, perda óssea associada à inflamação e situações que exigem reconstrução estrutural personalizada, nas quais materiais convencionais já não conseguem atender às demandas de reparo preciso e regeneração funcional6.

Os avanços rápidos na engenharia de tecidos ósseos têm catalisado o surgimento de biomateriais inteligentes. Diferentemente dos materiais estáticos, os biomateriais inteligentes podem ajustar dinamicamente suas propriedades físico-químicas em resposta a estímulos externos, como luz, campos elétricos ou magnéticos e forças mecânicas, ou a sinais patológicos internos, incluindo espécies reativas de oxigênio (ROS), pH ácido ou atividade enzimática anômala3,7,8,9,10. Essa capacidade de resposta permite a modulação precisa dos comportamentos celulares, das cascatas inflamatórias e dos processos regenerativos. Paralelamente, o avanço da imunoengenharia introduziu materiais capazes de coordenar a polarização de macrófagos, a função das células T e as redes de citocinas, permitindo assim a regulação fase-específica da inflamação, reparação e remodelação, o que melhora significativamente a cicatrização óssea4,11. Os avanços na impressão 3D/4D permitem ainda um controle personalizável sobre a arquitetura do suporte, propriedades mecânicas, distribuição espacial de fatores bioativos e até mesmo mudanças dinâmicas de forma, apoiando estratégias terapêuticas altamente personalizadas11,12,13. Além disso, a integração da inteligência artificial (AI) na triagem de materiais, na otimização estrutural e no design individualizado está acelerando o ciclo de desenvolvimento dos biomateriais inteligentes de próxima geração para regeneração óssea14 (Figura 1).

Apesar desses avanços promissores em estudos pré-clínicos e animais, barreiras significativas continuam a impedir a tradução clínica. Elas incluem a complexidade inerente da resposta múltipla a estímulos in vivo, discrepâncias entre a cinética de degradação do material e a sequência temporal da regeneração óssea, instabilidade nas funções imunomoduladoras, desafios na fabricação em larga escala e a falta de estruturas regulatórias padronizadas15. Portanto, uma síntese sistemática das estratégias atuais de projeto, mecanismos responsivos a estímulos, abordagens imunomoduladoras e tecnologias avançadas de fabricação é essencial para elucidar os princípios subjacentes e orientar o progresso translacional.

Com base nessas considerações, propomos que o projeto de biomateriais inteligentes deve alinhar-se com as três fases consecutivas da cicatrização de lesões ósseas — inflamação, reparo e remodelação — em vez de fornecer uma única função estática durante todo o processo de cicatrização. Portanto, nossa discussão concentra-se principalmente em diversos aspectos: (i) as necessidades biológicas em cada fase da cicatrização óssea e os princípios de projeto relevantes para biomateriais inteligentes; (ii) reações químicas e sinais físicos-chave que podem ser ativados sob demanda; (iii) plataformas de fabricação e computacionais que apoiam aplicações personalizadas (impressão 3D/4D, projeto assistido por IA, órgãos-em-um-chip); e (iv) barreiras à translação clínica que precisam ser superadas antes da aplicação. Diferentemente de revisões recentes que classificam os materiais por composição química ou aplicação, esta revisão caracteriza-se por um arcabouço de projeto alinhado às fases de cicatrização e compara claramente os níveis de evidência para cada tipo de material, variando desde estudos in vitro até ensaios em animais de grande porte e até mesmo estudos clínicos.

Revisão e perspetiva

Base biológica da cicatrização óssea e regulação do microambiente
A cicatrização óssea é um processo regenerativo altamente coordenado que ocorre em fases sobrepostas de inflamação, reparo tecidual e remodelação. Essas fases não são eventos independentes, mas sim um programa biológico contínuo controlado por células imunes, células osteogênicas, células vasculares, componentes da matriz extracelular e sinais bioquímicos e mecânicos locais16,17. Na fase inflamatória inicial, a lesão tecidual inicia a formação de hematoma e a rápida recrutamento de neutrófilos e macrófagos. Essas células removem tecido necrótico e liberam mediadores inflamatórios, incluindo fator de necrose tumoral, interleucina-1 e interleucina-6, que ajudam a iniciar o crescimento vascular e a recrutar células osteoprogenitoras para o local da lesão18,19,20. Essa resposta inflamatória inicial é necessária para o início do reparo, mas sua duração e intensidade devem ser rigorosamente controladas. Uma inflamação excessiva ou persistente pode prejudicar a diferenciação osteogênica, atrasar a angiogênese e contribuir para a não união ou regeneração defeituosa (Figura 2).

À medida que a inflamação se resolve, a reparação óssea entra em uma fase reparativa caracterizada pela atividade coordenada de condrócitos, fibroblastos, osteoblastos, células-tronco mesenquimais e células endoteliais. Durante esta fase, a formação do calo cartilaginoso, a deposição da matriz extracelular, a angiogênese e a mineralização progridem progressivamente, preenchendo o defeito e estabelecendo um molde estrutural para a formação de novo osso16,21. Fatores de crescimento, como as proteínas morfogenéticas ósseas e o fator de crescimento endotelial vascular, são centrais neste processo, pois favorecem o comprometimento osteogênico e a neovascularização22,23. A fase final de remodelação envolve a substituição do tecido de reparo imaturo por osso maduro, por meio da formação balanceada da matriz mediada por osteoblastos e da reabsorção mediada por osteoclastos17,24. Esta etapa pode persistir por meses ou anos e é essencial para a restauração da arquitetura óssea e da resistência mecânica.

O microambiente imune é cada vez mais reconhecido como um determinante importante da qualidade da regeneração óssea. Os macrófagos são particularmente importantes porque seu fenótipo muda dinamicamente durante a cicatrização. Macrófagos semelhantes ao tipo M1 apoiam a defesa inicial, a eliminação de detritos e a sinalização inflamatória, enquanto macrófagos semelhantes ao tipo M2 promovem a resolução da inflamação, a angiogênese, a diferenciação osteogênica e a remodelação do tecido25,26,27. Os linfócitos T também contribuem para esse processo. As células T reguladoras podem suprimir a ativação imune excessiva e estabelecer um ambiente regenerativo permissivo, enquanto os linfócitos T CD4⁺ e CD8⁺ influenciam a atividade dos macrófagos, a formação vascular e o metabolismo ósseo28,29,30. Portanto, a reparação óssea bem-sucedida depende não apenas da estimulação osteogênica, mas também da regulação imune coordenada.

Os biomateriais inteligentes estão estrategicamente posicionados para interagir com esse microambiente complexo. Diferentemente dos suportes passivos, que fornecem principalmente suporte estrutural, os biomateriais inteligentes podem ser projetados para regular a química da superfície, topografia, rigidez, porosidade, comportamento de degradação e liberação de fatores bioativos em resposta às necessidades biológicas do local da lesão. Grupos funcionais da superfície, molhabilidade e arquitetura em escala nano/micro podem influenciar o reconhecimento, adesão, espalhamento e polarização de macrófagos, promovendo assim uma transição da inflamação prolongada para um estado imunológico pró-regenerativo31,32. Enquanto isso, a rigidez da matriz, módulo de elasticidade, arquitetura dos poros e gradientes bioquímicos espaciais podem modular a adesão, migração e diferenciação osteogênica de células-tronco mesenquimais33,34. Redes de poros interconectados apoiam ainda a invasão vascular, difusão de nutrientes e penetração do osso trabecular35. Assim, o princípio central do design de biomateriais inteligentes é alinhar as propriedades do material com os requisitos temporais e espaciais da cicatrização óssea.

Os eventos biológicos descritos acima impõem restrições de projeto explícitas e dependentes do tempo para biomateriais inteligentes. Primeiro, a fase inflamatória exige que os biomateriais minimizem a resposta ao corpo estranho e ativamente resolvam a inflamação, o que tem motivado a incorporação de agentes sequestradores de espécies reativas de oxigênio (por exemplo, nanopartículas de ceria, hidrogéis conjugados com TEMPO), liberação anti-inflamatória sensível ao pH (por exemplo, ligantes de base de Schiff clivados em pH 5,5–6,5 no microambiente ácido da ferida) e químicas superficiais imunomoduladoras que direcionam o recrutamento de macrófagos para um fenótipo pró-resolução. Segundo, a fase reparadora exige liberação sustentada e com padrão espacial de sinais osteogênicos e angiogênicos, levando ao desenvolvimento de microesferas carregadas com fatores de crescimento, sistemas de liberação baseados em afinidade (por exemplo, peptídeos que ligam heparina para BMP-2) e substratos com padrões eletrostáticos que orientam o alinhamento de células-tronco mesenquimais. Terceiro, a fase de remodelação exige compatibilidade mecânica com o osso hospedeiro e degradação sob demanda, motivando o desenvolvimento de hidrogéis dinâmicos rígidos a macios, scaffolds revestidos com minerais e geometrias impressas em 4D adaptativas ao estresse. É importante destacar que essas três regras de projeto não são independentes: um material que resolve a inflamação precocemente não será eficaz na fase reparadora se já tiver se degradado. Esse acoplamento temporal representa o desafio central de projeto que motiva o conceito de biomateriais inteligentes e que distingue esta revisão de levantamentos estáticos de biomateriais.

Outra consideração de projeto é a variabilidade específica do paciente nas trajetórias de cicatrização, influenciada por idade, sexo, comorbidades (osteoporose, diabetes, tabagismo), polimorfismos genéticos nas vias do BMP e do VEGF, e geometria do defeito. Essa variabilidade é a justificativa para os sistemas biomateriais personalizados e em malha fechada discutidos na seção sobre tecnologias emergentes e tradução clínica, nos quais o monitoramento em tempo real de biomarcadores de cicatrização (por exemplo, pH, temperatura, atividade enzimática) dispara a liberação sob demanda de fatores de crescimento ou adapta as propriedades mecânicas.

Por fim, as regras de projeto derivadas da biologia devem ser comparadas explicitamente com a base de evidências para cada classe de material. As seções a seguir, portanto, adotam uma estrutura regra de projeto → exemplo de material → nível de evidência (in vitro/animal pequeno/animal grande/clínico) ao longo de todo o texto, abordando uma lacuna fundamental nas revisões atuais sobre biomateriais inteligentes.

Biomateriais inteligentes sensíveis a estímulos para regeneração óssea
Os biomateriais sensíveis a estímulos representam uma classe importante de biomateriais inteligentes, pois são capazes de converter sinais físicos externos ou sinais patológicos endógenos em respostas programáveis do material. Essas respostas podem incluir alterações na taxa de degradação, propriedades mecânicas, características da superfície, liberação de fármacos, apresentação de fatores de crescimento ou interações celulares3,15,36,37 (Figura 3). Na regeneração óssea, essa propriedade é particularmente valiosa porque o microambiente do defeito muda significativamente ao longo do tempo. Lesões inflamatórias iniciais podem conter espécies reativas de oxigênio em excesso, pH ácido e enzimas proteolíticas, enquanto estágios posteriores de reparo exigem angiogênese, diferenciação osteogênica, deposição mineral e remodelação mecânica. Assim, materiais sensíveis a estímulos podem proporcionar regulação adaptada às fases do processo, em vez de suporte estático.

Biomateriais que respondem a estímulos externos são ativados por estímulos físicos aplicados, incluindo luz, estimulação elétrica, campos magnéticos, ultrassom, carregamento mecânico e sinais piezoelétricos. Sistemas sensíveis à luz, especialmente materiais responsivos ao infravermelho próximo, têm recebido considerável atenção porque a luz no infravermelho próximo pode desencadear conversão fototérmica, reações fotoquímicas e liberação controlada de moléculas terapêuticas38,39,40. Em defeitos ósseos complicados por ressecção tumoral ou infecção, materiais fototérmicos podem exercer funções duplas: ablação local do tumor ou atividade antibacteriana, seguidas pela promoção da reparação óssea15,40. No entanto, essa estratégia também enfrenta desafios de translação. A penetração da luz é limitada em tecidos profundos, a dose térmica deve ser cuidadosamente controlada para evitar danos colaterais e a implementação clínica exige a integração de dispositivos ópticos aos fluxos de trabalho cirúrgicos ou pós-operatórios41. Portanto, sistemas responsivos à luz podem ser mais adequados para defeitos superficiais, expostos cirurgicamente ou acessíveis por dispositivos.

Biomateriais elétricos e piezoelétricos são inspirados nas propriedades eletromecânicas naturais do osso. O osso é um tecido mecanossensível, e a carga mecânica pode gerar sinais bioelétricos que influenciam a remodelação óssea e a manutenção da massa óssea42. Polímeros condutores, nanomateriais à base de carbono e scaffolds eletricamente ativos podem modular o potencial da membrana celular, a sinalização intracelular, a diferenciação osteogênica e a mineralização43,44,45. Biomateriais piezoelétricos ampliam ainda mais a regulação mecânica e elétrica ao converter deformação em estimulação elétrica localizada46,47. Isso é altamente relevante para defeitos sob carga, nos quais o movimento fisiológico e o estresse mecânico fazem parte do ambiente de cicatrização. Ao integrar suporte mecânico com regulação bioelétrica, esses materiais podem potencializar a osteogênese sem depender inteiramente de fatores de crescimento solúveis. Contudo, a intensidade e a duração da estimulação, a compatibilidade do dispositivo e a segurança em longo prazo exigem otimização cuidadosa antes da aplicação clínica.

Os biomateriais com resposta magnética oferecem outra via para regulação remota e espacialmente controlada. Ao incorporar nanopartículas magnéticas, como componentes à base de óxido de ferro, andaimes ou hidrogéis podem responder a campos magnéticos externos, permitindo a liberação direcionada de fármacos, recrutamento celular aprimorado, angiogênese melhorada e estimulação osteogênica43,48. Em comparação com sistemas fotoresponsivos, a estimulação magnética pode oferecer maior penetração nos tecidos e controle remoto não invasivo. No entanto, a dose, distribuição, degradação e retenção a longo prazo das partículas magnéticas devem ser avaliadas minuciosamente. Materiais com resposta mecânica também são altamente relevantes para a reparação óssea. Ao ajustar rigidez, elasticidade, geometria dos poros e arquitetura da superfície, esses sistemas podem imitar o microambiente mecânico do osso nativo e ativar vias de mecanotransdução envolvidas na diferenciação osteogênica45,49. Em conjunto, os materiais com resposta externa proporcionam alta controlabilidade temporal, mas seu sucesso depende de parâmetros de estimulação seguros, integração de dispositivos, reprodutibilidade e adesão do paciente.

Biomateriais internamente responsivos são ativados por sinais patológicos ou regenerativos presentes no microambiente local. Materiais responsivos a espécies reativas de oxigênio são particularmente importantes porque o estresse oxidativo excessivo é comum em inflamações crônicas, osteoporose, defeitos ósseos associados a tumores e cicatrização prejudicada50,51. O acúmulo persistente de espécies reativas de oxigênio danifica as células, interrompe a sinalização osteogênica e perturba o equilíbrio entre formação e reabsorção óssea. Ao incorporar ligações lábeis à oxidação, agentes de reticulação degradáveis por espécies reativas de oxigênio ou nanoestruturas carregadas com antioxidantes, esses materiais podem se degradar seletivamente ou liberar agentes terapêuticos em ambientes oxidativos52,53. Hidrogéis e nanopartículas responsivos a espécies reativas de oxigênio demonstraram potencial para reduzir a inflamação, restaurar a sinalização osteogênica e aumentar a atividade dos osteoblastos54.

Biomateriais sensíveis ao pH são projetados para explorar microambientes ácidos em lesões ósseas associadas a inflamação, infecção ou tumor. Componentes inorgânicos, sistemas de fosfato de cálcio, redes poliméricas e hidrogéis podem ser projetados para se dissolverem, inchar ou liberar fármacos preferencialmente em condições levemente ácidas55,56,57,58. Isso permite a liberação localizada de agentes antibacterianos, fármacos antitumorais, antioxidantes, fatores de crescimento ou moléculas osteogênicas, limitando ao mesmo tempo a liberação desnecessária em tecidos saudáveis. Biomateriais sensíveis a enzimas visam a atividade proteolítica elevada, particularmente metaloproteinases da matriz, que estão envolvidas na remodelação da matriz extracelular e na reparação tecidual. Ao incorporar ligantes de reticulação ou sequências peptídicas cliváveis por enzimas, hidrogéis e scaffolds podem liberar fatores osteogênicos ou imunomoduladores sob demanda, mantendo ao mesmo tempo o suporte estrutural durante as fases iniciais da cicatrização59,60,61. Em comparação com sistemas sensíveis a estímulos externos, materiais sensíveis a estímulos internos assemelham-se a plataformas de circuito fechado, pois são ativados por sinais associados à doença ou à reparação. No entanto, a heterogeneidade do microambiente, a variabilidade entre pacientes, intensidade insuficiente do estímulo e a estabilidade a longo prazo permanecem como obstáculos importantes10,62. As principais estratégias de biomateriais sensíveis a estímulos discutidas acima são resumidas na Tabela 1.

Estratégias de imunoengenharia para regeneração óssea
A imunoengenharia tornou-se uma estratégia central no desenvolvimento de biomateriais inteligentes, pois o sistema imunológico regula ativamente todas as fases da cicatrização óssea. O objetivo dos biomateriais imunoengenharizados não é simplesmente suprimir a inflamação, mas orientar as respostas imunes de maneira específica a cada fase. Um suporte imunomodulador bem projetado deve permitir uma inflamação protetora inicial, prevenir danos inflamatórios crônicos, promover a transição para a reparação tecidual e apoiar a osteogênese e a angiogênese4,63. Esse conceito é particularmente importante em defeitos extensos, defeitos associados a infecções, cicatrização prejudicada relacionada ao envelhecimento e perda óssea inflamatória, situações em que a desregulação imunológica frequentemente compromete a regeneração.

Os macrófagos são os alvos imunológicos mais amplamente estudados em biomateriais regenerativos ósseos. Na fase inicial da reparação, macrófagos semelhantes ao tipo M1 secretam citocinas pró-inflamatórias, incluindo fator de necrose tumoral-α, interleucina-1 e interleucina-6. Essas citocinas contribuem para a eliminação de patógenos, remoção de tecido necrótico e recrutamento de células reparadoras64,65,66. No entanto, a ativação persistente de macrófagos semelhantes ao tipo M1 pode amplificar a inflamação, inibir a diferenciação osteogênica e prejudicar a vascularização. À medida que a cicatrização progride, os macrófagos normalmente mudam para um fenótipo reparador semelhante ao tipo M2, caracterizado pela secreção de interleucina-10, fator de crescimento transformador-β, fator de crescimento endotelial vascular e proteínas morfogenéticas ósseas63,67,68. Esses mediadores favorecem a resolução da inflamação, reconstrução da matriz, angiogênese e formação de novo osso. Assim, a polarização oportuna e adequadamente regulada para o fenótipo semelhante ao tipo M2 é um determinante fundamental da reparação bem-sucedida, enquanto a predominância prolongada do tipo M1 está associada à cicatrização retardada e à não união69,70,71. Biomateriais inteligentes podem influenciar o comportamento dos macrófagos por meio de múltiplas pistas relacionadas ao material. Carga superficial, densidade de grupos funcionais, molhabilidade, rigidez, rugosidade e topografia nano/micro podem afetar a adesão, morfologia, espalhamento e estado de ativação dos macrófagos68,72,73. Por exemplo, arquiteturas superficiais específicas podem reduzir a ativação inflamatória excessiva enquanto promovem um fenótipo pró-reparação. Além disso, os biomateriais podem ser projetados para liberar moléculas imunomoduladoras, como interleucina-4, interleucina-13, microRNAs ou outros agentes bioativos que reforçam a polarização semelhante ao tipo M274. Essas estratégias permitem que os biomateriais atuem como plataformas imunoinstrutivas, em vez de implantes inertes.

A regulação de citocinas e quimiocinas amplia ainda mais o potencial dos biomateriais imunoengenharizados. A cicatrização óssea exige mudanças dinâmicas nas citocinas: a sinalização pró-inflamatória inicial inicia a reparação, enquanto a sinalização anti-inflamatória e pró-regenerativa posterior favorece a formação do tecido69,70,71. A liberação controlada de interleucina-4 ou interleucina-13 pode reduzir a inflamação persistente e promover a transição dos macrófagos para um fenótipo reparador74. A liberação sequencial de fator de crescimento transformador-β, fator de crescimento endotelial vascular e proteínas morfogenéticas ósseas pode coordenar a reconstrução da matriz, a angiogênese e a osteogênese75,76. Essa abordagem programada no tempo pode ser superior à liberação contínua de um único fator, pois reflete melhor a sequência fisiológica da cicatrização óssea.

As quimiocinas também são valiosas para recrutar células imunes e progenitoras ao local da lesão. A proteína quimiotática de monócitos-1 pode atrair macrófagos e células progenitoras mesenquimais por meio de sinalização mediada pelo CCR2, apoiando assim a modulação imune inicial e o início da reparação77,78. O ligante 12 da quimiocina do motivo C-X-C pode promover a homing de células-tronco e fornecer uma fonte sustentada de células para a osteogênese79,80. Ao criar gradientes espaciais de quimiocinas, os biomateriais podem organizar ativamente o recrutamento celular, em vez de depender da infiltração celular passiva. No entanto, a modulação imune deve ser cuidadosamente equilibrada. A supressão excessiva da inflamação inicial pode prejudicar a eliminação do tecido danificado, enquanto a liberação descontrolada de quimiocinas pode prolongar a infiltração imune. Da mesma forma, a polarização excessiva ou mal sincronizada para o fenótipo semelhante ao M2 pode comprometer a vigilância imune. Portanto, os biomateriais imunoengenheirados de próxima geração devem buscar uma regulação imune dinâmica, reversível e multialvo, integrando modulação de macrófagos, recrutamento de células-tronco, angiogênese e estimulação osteogênica em uma estrutura coordenada81,82.

Pesquisas recentes em osteoimunologia revisaram substancialmente o paradigma clássico M1/M2. Os fenótipos de macrófagos são agora entendidos como existentes em um contínuo, em vez de estados discretos M1/M2, e estudos transcriptômicos de única célula em calo de fratura identificaram pelo menos 5–7 subpopulações distintas de macrófagos que surgem e se resolvem em momentos diferentes durante a cicatrização. Dentre essas, as osteomacs — macrófagos teciduais residentes que revestem as superfícies ósseas — desempenham papéis não redundantes na manutenção dos osteoblastos e têm sido propostas como um alvo distinto para imunomodulação baseada em biomateriais.

Além dos macrófagos, a resposta imune durante a cicatrização óssea envolve a atividade coordenada de neutrófilos, células dendríticas, linfócitos T e osteoclastos. As armadilhas extracelulares de neutrófilos (NETs), durante a inflamação inicial, quando desreguladas, atrasam a transição M1→M2. As células dendríticas conectam a imunidade inata e a adaptativa e modulam o recrutamento de células-tronco mesenquimais (MSCs). Os linfócitos T, particularmente os Treg, promovem a formação óssea por meio da sinalização de IL-10 e CTLA-4, enquanto as células Th17 podem ser pró-osteoclastogênicas. A heterogeneidade temporal dessas populações sustenta o design imunomodulador específico para cada fase, e não genérico.

Embora a transição M1→M2 seja amplamente considerada benéfica, evidências recentes indicam que uma polarização excessiva ou prolongada do tipo M2 pode comprometer a regeneração óssea. Os macrófagos M2 secretam TGF-β, IL-10 e PDGF, que, em níveis sustentadamente elevados, têm sido associados à ossificação heterotópica, adipogênese medular e encapsulamento fibroso, em vez da integração óssea funcional. Isso ressalta a necessidade de uma imunomodulação limitada no tempo, na qual o biomaterial ativamente resolva a inflamação durante os primeiros 7–10 dias e, em seguida, deixe de induzir a polarização M2, permitindo a transição natural para a fase de remodelação. Sugerimos que futuros biomateriais inteligentes devam incorporar interruptores internos (por exemplo, motivos imunomoduladores degradáveis por enzimas) que evitem a polarização sustentada M2 além da fase reparadora. As estratégias de engenharia imunológica discutidas nesta seção são resumidas na Tabela 2.

Impressão 3D/4D e reparo ósseo personalizado
A regeneração óssea personalizada exige biomateriais que atendam não apenas às necessidades biológicas, mas também às características anatômicas e mecânicas de defeitos individuais. A impressão tridimensional tornou-se uma ferramenta poderosa para esse fim, pois permite o design de scaffolds personalizados com base em imagens clínicas, reconstrução digital e fabricação aditiva precisa83,84,85,86. A tomografia computadorizada e a ressonância magnética podem ser utilizadas para reconstruir a geometria, curvatura, volume e requisitos de suporte de carga de um defeito ósseo. Esses dados podem então orientar a fabricação de scaffolds que se ajustem a estruturas anatômicas irregulares e forneçam suporte mecânico adequado85,86,87. Isso é particularmente importante para a reconstrução mandibular, defeitos segmentares em ossos longos, reparo craniofacial e defeitos pós-ressecção de tumores, onde a precisão anatômica influencia fortemente os resultados funcionais.

Na microescala, a impressão 3D permite o controle do tamanho dos poros, porosidade, interconectividade dos poros e arquitetura interna. Esses parâmetros são fundamentais para a migração celular, invasão vascular, difusão de nutrientes, remoção de resíduos e deposição de novo osso88. Estruturas em gradiente podem imitar a arquitetura heterogênea do osso nativo, equilibrando regiões densas para suporte mecânico com regiões porosas para integração biológica89,90. Escafandros impressos biodegradáveis podem ainda reduzir complicações a longo prazo associadas a implantes metálicos permanentes, incluindo blindagem ao estresse, inflamação crônica e a necessidade de remoção secundária91,92. Assim, a impressão 3D fornece uma plataforma para integrar precisão estrutural com função biológica.

Outra vantagem importante da impressão 3D é o controle espacial sobre biomoléculas, células e composição de materiais. Fatores de crescimento, como proteínas morfogenéticas ósseas e fator de crescimento endotelial vascular, podem ser incorporados em regiões pré-definidas de um andamio para criar zonas funcionais que promovem a osteogênese e a angiogênese de maneira coordenada91,93. Essa estratégia é especialmente valiosa porque a regeneração óssea exige vascularização e mineralização simultâneas. A liberação organizada espacialmente pode direcionar diferentes comportamentos celulares em diferentes regiões do andamio, assemelhando-se à organização cortical-trabecular do osso nativo. Além disso, a impressão 3D permite a integração de múltiplos materiais com diferentes taxas de degradação, valores de rigidez ou funções bioativas, criando andamios que são ao mesmo tempo mecanicamente resistentes e biologicamente instrutivos94.

A impressão 4D baseia-se na impressão 3D ao introduzir mudanças dependentes do tempo na estrutura ou função. Utilizando polímeros com memória de forma ou materiais responsivos a estímulos, construtos impressos em 4D podem alterar sua configuração, rigidez, porosidade, comportamento de degradação ou cinética de liberação em resposta a estímulos ambientais, como temperatura, pH, íons, hidratação ou fluidos corporais83,86,95. Essa resposta dinâmica pode ser especialmente útil para defeitos irregulares, implantação minimamente invasiva e cicatrização óssea em estágios. Por exemplo, um suporte compacto poderia ser implantado por meio de uma janela cirúrgica menor e, em seguida, expandir-se ou adaptar-se à geometria do defeito in loco. Da mesma forma, um suporte impresso em 4D poderia ajustar seu comportamento de liberação à medida que o microambiente transita da fase inflamatória para a fase reparativa83,96. No entanto, a impressão 4D ainda é menos madura clinicamente do que a impressão 3D. A estabilidade de forma a longo prazo, o comportamento de resposta previsível, a fabricação em escala, a esterilização, a confiabilidade mecânica e a biossegurança devem ser rigorosamente avaliados antes de uma ampla translação clínica83,84,97.

Tecnologias emergentes e tradução clínica
O desenvolvimento futuro de biomateriais inteligentes está cada vez mais ligado à inteligência artificial, sistemas de organoides, modelos de osso-em-um-chip e tecnologias de monitoramento em tempo real. A inteligência artificial, especialmente o aprendizado de máquina e o aprendizado profundo, pode acelerar a descoberta de biomateriais ao analisar grandes conjuntos de dados que conectam composição do material, estrutura, propriedades mecânicas, comportamento de degradação e resultados biológicos98,99. Em vez de depender exclusivamente de experimentação baseada em tentativa e erro, modelos de aprendizado de máquina podem prever materiais candidatos com biocompatibilidade favorável, potencial osteogênico, capacidade de regulação imunológica e desempenho mecânico adequado. A inteligência artificial também pode auxiliar na otimização de scaffolds ao integrar variáveis clínicas, como tipo de defeito, idade do paciente, comorbidades, características de imagem e carga mecânica esperada100,101,102. Isso pode permitir que a área avance de um design generalizado de scaffolds para uma seleção individualizada de materiais (Figura 4).

As tecnologias de organoides e ossos-em-um-chip fornecem plataformas fisiologicamente mais relevantes para a avaliação de biomateriais inteligentes. Culturas tradicionais bidimensionais não conseguem reproduzir completamente as interações célula-célula, a arquitetura tridimensional, redes semelhantes a vasos sanguíneos, regulação imunológica ou gradientes mecânicos e bioquímicos dinâmicos. Organoides ósseos e sistemas microfluídicos de ossos-em-um-chip podem modelar melhor a osteogênese, a angiogênese, as interações com células imunológicas e as respostas entre materiais e tecidos sob condições controladas103,104. Esses sistemas podem ser particularmente úteis para triagem de formulações de biomateriais, testes de combinações de fármacos ou fatores de crescimento e para reduzir a dependência de experimentos iniciais em animais. Seu potencial de alto rendimento pode acelerar a otimização de sistemas complexos de biomateriais inteligentes102.

Apesar dos resultados pré-clínicos encorajadores, apenas uma pequena fração dos biomateriais inteligentes alcançou ensaios clínicos em estágios avançados ou a comercialização. Tabela 3 resume o cenário atual da translação, listando tecnologias representativas, seu nível mais alto de evidência pré-clínica, status em ensaios clínicos (se houver) e os principais desafios remanescentes. Surgem dois padrões: (i) a estimulação mecânica e elétrica são as únicas estratégias com aprovação regulatória (por exemplo, dispositivos de ultrassom pulsado de baixa intensidade (LIPUS) autorizados pela FDA, dispositivos PEMF autorizados pela FDA), enquanto as químicas responsivas (acionadas por pH, EROs ou enzimas) permanecem em grande parte no estágio de pequenos animais; (ii) produtos combinados multifuncionais (por exemplo, scaffolds impressos em 3D com liberação de BMP) enfrentam as barreiras regulatórias e de fabricação mais altas devido à complexidade das vias de aprovação para produtos combinados.

Em todas as sete estratégias baseadas em estímulos discutidas em "Biomateriais inteligentes sensíveis a estímulos para regeneração óssea", estimamos que >70% das publicações relatam apenas estudos in vitro (EL-1) ou em pequenos animais (EL-2, defeito crítico em roedor) <dados de 5 mm), menos de 15% incluem validação em grandes animais (EL-3, defeito em coelho/cão/ovelha/suíno ≥5 mm), e apenas alguns poucos avançaram para ensaios clínicos registrados (EL-4) ou aprovação regulatória (EL-5). Essa desproporção entre o potencial in vitro e a tradução clínica representa um desafio central para a área e motiva os frameworks padronizados de avaliação propostos nas 'Conclusões'.

A aplicação da IA ao design inteligente de biomateriais expandiu-se rapidamente além da simples triagem composicional. Seis capacidades específicas da IA são particularmente relevantes para a regeneração óssea. (i) IA generativa para descoberta de biomateriais: autoencoders variacionais e modelos de difusão podem propor novas químicas poliméricas, sequências peptídicas ou formulações compostas com propriedades desejadas de mecânica, degradação e bioatividade, complementando o tradicional design de experimentos. (ii) Gêmeos digitais da cicatrização de defeitos ósseos: modelos específicos do paciente baseados em elementos finitos e modelos baseados em agentes, calibrados por dados de imagem e biomarcadores, podem simular trajetórias de cicatrização e prever a geometria ideal do suporte e a cinética de liberação. (iii) Otimização de suportes orientada por aprendizado de máquina: modelos substitutos treinados com dados de impressão em alta produtividade aceleram o design da arquitetura de poros, topologia da rede e interfaces multimateriais. (iv) Modelagem preditiva do comportamento de degradação: redes neurais informadas pela física preveem taxas de degradação in vivo sob condições específicas do paciente, como carga mecânica, inflamação e pH, abordando um importante gargalo translacional. (v) IA explicável (XAI): SHAP, LIME e mecanismos de atenção estão começando a tornar as recomendações de design impulsionadas por IA interpretáveis, o que é essencial para a aceitação regulatória. (vi) Escassez de dados e aprendizado federado: o campo enfrenta uma carência crônica de grandes conjuntos de dados rotulados sobre desempenho de biomateriais; abordagens federadas e auto-supervisionadas, juntamente com a geração de dados sintéticos, estão surgindo como soluções.

As tecnologias de monitoramento em tempo real podem transformar ainda mais a reparação óssea, passando de um acompanhamento estático para uma gestão terapêutica dinâmica. Sensores implantáveis e implantes inteligentes podem monitorar estresse local, deformação, temperatura, pH, concentração de oxigênio ou sinais relacionados à cicatrização após a implantação105,106,107. A transmissão de dados sem fio e sistemas baseados na Internet das Coisas poderiam permitir que clínicos detectassem precocemente atraso na cicatrização, sobrecarga anormal, risco de infecção ou falha do implante, antes do que seria possível com o acompanhamento convencional baseado em imagens. Quando combinados com biomateriais responsivos, esses sistemas de monitoramento podem eventualmente criar plataformas terapêuticas em circuito fechado que detectam condições locais e ajustam o tratamento de acordo.

Limitações atuais e desafios não resolvidos
Apesar dos avanços substanciais, a área enfrenta diversos desafios não resolvidos. (i) Desproporção entre evidências in vitro e clínicas: conforme observado na seção "Tecnologias emergentes e tradução clínica", >70% dos estudos com biomateriais inteligentes permanecem nos níveis EL-1/EL-2, e o avanço para a tradução clínica é dificultado pela escassez de dados de segurança em animais de grande porte conforme boas práticas de laboratório (GLP). (ii) Modelos imunológicos excessivamente simplificados: a dicotomia M1/M2, embora útil do ponto de vista pedagógico, já não representa o espectro de fenótipos de macrófagos revelado pela transcriptômica de célula única. (iii) Integração limitada de variáveis específicas do paciente: a maioria dos projetos assume uma trajetória genérica de cicatrização e não leva em conta idade, sexo, comorbidades ou background genético. (iv) Ausência de avaliação padronizada: a comparação entre estudos é prejudicada pela falta de protocolos harmonizados para biossegurança, imunogenicidade, cinética de degradação e confiabilidade mecânica. (v) Ambiguidade regulatória para produtos combinados: biomateriais inteligentes que combinam dispositivo, fármaco e componente biológico enquadram-se em categorias regulatórias complexas, cujos caminhos de aprovação permanecem mal definidos em muitas jurisdições. A superação dessas limitações exigirá ação coordenada de cientistas de materiais, imunologistas, clínicos, reguladores e parceiros da indústria.

Limitações metodológicas e padrões de relato na pesquisa de biomateriais inteligentes
Embora os biomateriais inteligentes apresentem grande potencial, a lacuna entre a demonstração em laboratório e o benefício clínico permanece o problema não resolvido mais importante. Um viés em publicar resultados positivos in vitro, combinado com replicação limitada e poucos estudos pré-clínicos registrados, inflaciona a maturidade percebida do campo. A comunidade se beneficiaria com uma mudança em direção a desenhos de estudos registrados e relatos padronizados.

Conclusões

Biomateriais inteligentes estão transformando a regeneração óssea ao ir além do suporte estrutural passivo, regulando ativamente o microambiente local de reparo. Plataformas responsivas a estímulos respondem a estímulos externos (luz, sinais elétricos, campos magnéticos, carregamento mecânico) e sinais patológicos internos (ESP, pH ácido, atividade enzimática), permitindo controle espacial e temporal preciso da liberação de terapias e do comportamento celular. Paralelamente, biomateriais imunoengenheirizados orientam a polarização de macrófagos e o recrutamento de células imunes para promover um microambiente regenerativo. A integração de impressão 3D/4D, design impulsionado por IA, modelos de organoides e sistemas de osso-em-um-chip amplia ainda mais o potencial para reparo ósseo personalizado.

No entanto, a base de evidências atual permanece predominantemente pré-clínica. A maioria dos estudos depende de sistemas in vitro ou modelos em pequenos animais, e dados clínicos robustos são escassos; essas lacunas devem ser reconhecidas ao interpretar os resultados promissores relatados na literatura. A translação clínica é ainda limitada por preocupações com biossegurança, toxicidade dos produtos de degradação, reprodutibilidade na fabricação e complexidade regulatória.

Estudos complementares recentes enriquecem ainda mais este quadro: Vignolo et al.108 discutiram estratégias para engenharia de tecidos craniofaciais e regeneração óssea em larga escala; Cai et al.109 resumiram os avanços no desenvolvimento de scaffolds ósseos biomiméticos; Patel et al.110 revisaram terapias relacionadas à proteína morfogenética óssea para osteonecrose medicamentosa da mandíbula; e Viraji et al.111 relataram uma estratégia de estimulação bioelétrica sem fio para regeneração óssea.

Os avanços futuros devem focar em seis prioridades estratégicas: (1) desenvolver sistemas multifuncionais programáveis no tempo que recapitulem a cascata inflamação–reparo–remodelamento; (2) criar plataformas de circuito fechado que integrem biossensores em tempo real com atuadores responsivos; (3) utilizar modelos clínicos relevantes de animais de grande porte e construtos de doenças derivados de pacientes; (4) estabelecer protocolos padronizados de avaliação alinhados com diretrizes de relato semelhantes às ARRIVE; (5) aprimorar designs específicos para o paciente por meio da sinergia entre inteligência artificial e dados individuais de imagem e genômica; e (6) superar a lacuna translacional por meio de avaliações de segurança compatíveis com a Boa Prática de Laboratório (GLP), produção conforme a Boa Prática de Fabricação (GMP) e engajamento regulatório proativo. Em última análise, biomateriais inteligentes de nova geração, capazes de resposta ao microambiente, modulação imunológica e personalização individualizada, apresentam grande potencial para fornecer intervenções terapêuticas precisas em defeitos ósseos complexos, fraturas sem consolidação e reconstruções pós-oncológicas.

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Figura 1: Demandas clínicas, limitações das estratégias convencionais e soluções baseadas em biomateriais inteligentes na regeneração óssea. O envelhecimento populacional, a crescente incidência de defeitos ósseos, a desregulação imunológica e as necessidades terapêuticas personalizadas destacam a necessidade de melhorar a reparação óssea. Os tratamentos tradicionais—como autoenxertos/alogenos, implantes metálicos e biocerâmicas convencionais—apresentam limitações como escassez de doadores, rejeição imunológica, blindagem ao estresse, baixa bioatividade e degradação não controlada. Os biomateriais inteligentes superam essas deficiências ao responderem a estímulos endógenos (pH, ERO, enzimas) e externos (luz, sinais elétricos e mecânicos), além de integrarem tecnologias avançadas de impressão 3D/4D para permitir regeneração óssea precisa e personalizada. Figura criada pelo BioRender. https://BioRender.com Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.

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Figura 2: Progressão temporal da cicatrização óssea e os papéis específicos a cada fase da regulação imunológica. A cicatrização óssea ocorre nas fases inflamatória, de reparo e de remodelamento, acompanhada por mudanças dinâmicas nas atividades celulares e nos níveis de citocinas (por exemplo, IL-1, IL-6, TNF-α). A inflamação inicial é dominada por macrófagos M1, que estabelecem um microambiente pró-inflamatório. À medida que a cicatrização avança, os macrófagos transicionam para o fenótipo M2, promovendo osteogênese e reparo tecidual. Linfócitos T—especialmente linfócitos T reguladores (Tregs)—modulam ainda mais a polarização M2, mantêm a homeostase imunológica e facilitam a regeneração óssea coordenada. Figura criada pelo BioRender. https://BioRender.com Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.

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Figura 3: Ilustração esquemática de biomateriais inteligentes sensíveis a estímulos externos e internos para regeneração óssea. O painel esquerdo mostra materiais sensíveis a estímulos físicos externos — incluindo luz, sinais elétricos, campos magnéticos, ultrassom e sinais mecânicos/piezoeletricos — enquanto o painel direito apresenta biomateriais sensíveis a sinais microambientais internos, tais como ERO, pH, atividade enzimática, concentrações iônicas, campos elétricos endógenos e alterações no microambiente imunológico. Juntas, essas classes distintas de materiais sensíveis a estímulos promovem a regeneração óssea por meio de múltiplos mecanismos coordenados. Figura criada pelo BioRender. https://BioRender.com. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.

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Figura 4: Principais barreiras e direções futuras para a translação clínica de biomateriais inteligentes na regeneração óssea. O painel esquerdo resume os principais gargalos que dificultam a translação clínica, incluindo preocupações com biossegurança e imunogenicidade, incertezas na cinética de degradação, estabilidade mecânica e funcional insuficiente a longo prazo e a complexidade regulatória associada a sistemas compostos multifuncionais. O painel direito destaca direções futuras emergentes, como projetos de materiais sinérgicos com múltiplos alvos, terapias personalizadas específicas para o paciente, otimização de materiais orientada por inteligência artificial e estruturas impressas em 4D capazes de se adaptar dinamicamente ao ambiente in vivo. Figura criada pelo BioRender. https://BioRender.com. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.

Tipo de EstímuloMateriais RepresentativosEfeitos Biológicos PrincipaisVantagens / LimitaçõesReferências
Luz (IVP)Nanolâminas de BP, AuNRs, revestimentos de PDA, hidrogéis carregados com ICGAblação tumoral (PTT); atividade antibacteriana; liberação controlada de fármacos/FG; osteogênese de MSCsVantagens: Alta precisão espaciotemporal; ativação sob demanda; dupla ação antibacteriana e osteogênica38,39,40,41
(Externo)Desvantagens: Penetração limitada em tecidos profundos; controle da dose térmica; adequado principalmente para defeitos superficiais
Elétrico & PiezoelétricoPolímeros condutores (PPy, PEDOT), CNTs, piezocerâmicos (BaTiO₃, PVDF)Diferenciação osteogênica aprimorada de MSCs; aumento da atividade de ALP; deposição mineral; angiogêneseVantagens: Imita a eletromecânica óssea nativa; não requer GF exógenos; adequado para defeitos sob carga43,44,45,46,47
(Externo)Desvantagens: Otimização dos parâmetros de estimulação pouco clara; biossegurança a longo prazo; adesão do paciente
MagnéticoIONPs (Fe₃O₄, γ-Fe₂O₃), hidrogéis magnéticos, compósitos magnetoeletricosEntrega direcionada de fármacos; recrutamento celular aprimorado; angiogênese; estímulo osteogênicoVantagens: Penetração em tecidos profundos; controle remoto não invasivo; direcionamento espacial; ausência de radiação ionizante43,44,45,46,47,48
(Externo)Desvantagens: Preocupações com a dose e retenção prolongada das partículas; risco de sobrecarga de ferro; falta de padronização
MecânicoHidrogéis com rigidez ajustável, scaffolds elastoméricos, polímeros adaptativos ao estresseComprometimento da linhagem de MSCs; deposição da matriz; osteogênese impulsionada mecanicamenteVantagens: Imita diretamente o nicho mecânico ósseo; passivo (sem energia externa); integra-se com a carga fisiológica45,46,47,48,49
(Externo)Desvantagens: Complexidade entre carga estática e dinâmica; requisitos mecânicos específicos por paciente; fadiga ao longo do tempo
UltrassomDispositivos LIPUS, microbolhas sensíveis ao ultrassomCicatrização acelerada de fraturas; angiogênese aprimorada; aumento da formação de caloVantagens: Aprovado clinicamente (Exogen®); não invasivo; segurança comprovada; boa adesão do paciente15
(Externo)Desvantagens: Mecanismo incompletamente compreendido; eficácia varia conforme o tipo de defeito; parâmetros ótimos não padronizados
Responsivo a EROPolímeros baseados em PPS, hidrogéis com ligação TK, NPs de ceria, scaffolds revestidos com PDALiberação localizada de antioxidantes; redução da inflamação; restauração da sinalização osteogênica; transição M1→M2Vantagens: Sistema em malha fechada (ativado pela patologia); direciona inflamação crônica e defeitos ricos em ERO; degradação seletiva50,51,52,53,54
(Interno)Desvantagens: Heterogeneidade de ERO entre pacientes; intensidade insuficiente do estímulo em alguns defeitos; risco de liberação rápida versus liberação sustentada
Responsivo a pHNanopartículas de CaP, hidrogéis baseados em quitosana, redes reticuladas por base de SchiffLiberação específica no local de fármacos/FG em sítios ácidos de defeitos; entrega antibacteriana; liberação de fármacos antitumoraisVantagens: Aproveita a acidose endógena (inflamação, infecção, tumor); entrega localizada; toxicidade sistêmica reduzida55,56,57,58
(Interno)Desvantagens: Variabilidade no gradiente de pH; risco de liberação rápida; especificidade limitada (sobreposição entre pH inflamatório e tumoral)
Responsivo a Enzimas (MMP)Hidrogéis de PEG sensíveis a MMP, scaffolds funcionalizados com peptídeosLiberação sob demanda de FG/citocinas durante a remodelação tecidual; remodelação do scaffold mediada por células; recrutamento de MSCsVantagens: Cinética de liberação mediada por células; coincide com a cronologia da remodelação tecidual; mantém suporte estrutural inicial59,60,61
(Interno)Desvantagens: Variabilidade nos níveis de enzimas; diferenças entre pacientes; estabilidade a longo prazo dos ligadores peptídicos; complexidade na fabricação

Tabela 1: Tabela comparativa de materiais sensíveis a estímulos. Esta tabela compara biomateriais inteligentes sensíveis a estímulos internos e externos nas categorias de estímulo, mecanismos desencadeadores, plataformas de materiais representativas, principais efeitos biológicos, vantagens e limitações translacionais. As estratégias sensíveis a estímulos externos (luz/infravermelho próximo, elétrica/piezoeletricidade, magnética, mecânica e ultrassom) proporcionam alto controle espaciotemporal por meio de estímulos físicos aplicados, mas exigem integração de dispositivos e adesão do paciente. As estratégias sensíveis a estímulos internos (espécies reativas de oxigênio, pH e enzima/metaloproteinase da matriz) funcionam como plataformas de circuito fechado ativadas por sinais patológicos ou regenerativos no microambiente local, oferecendo regulação específica da patologia, mas enfrentando desafios impostos pela heterogeneidade do microambiente e pela variabilidade entre pacientes. Clique aqui para baixar esta tabela.

Dimensão ImunomodulatóriaCélulas Imunes / Fatores-ChaveEstratégias Inteligentes de Modulação Baseadas em BiomateriaisEfeitos Biológicos Primários na Cicatrização ÓsseaPrincípios-Chave de ProjetoRiscos Potenciais e Desafios de TranslacionalidadeReferências
Ativação Imune na Fase InflamatóriaMacrófagos M1; TNF-α, IL-1, IL-6Funcionalização química da superfície; modulação micro-/nano-topográficaRemoção de tecido necrótico; iniciação da angiogênese e reparo tecidualPermitir sinalização pró-inflamatória transitória e controladaA inflamação prolongada pode comprometer a cicatrização óssea64,65,66, 68,69,70,71,72,73
Transição Imune durante a Fase ReparadoraMacrófagos M2, IL-10, TGF-βFuncionalização da superfície; liberação de IL-4/miRNASupressão da inflamação; promoção da osteogênese e angiogênesePromover a polarização M2 após a eliminação inflamatóriaA polarização excessiva M2 pode comprometer a vigilância imunológica63, 67, 68, 74
Acoplamento Osteogênico–AngiogênicoVEGF, BMPsEscafóldos biodegradáveis; revestimentos multicamadas; liberação sequencialOsteogênese; angiogênese; remodelação da matrizÉ necessária sinalização osteogênica–angiogênica coordenadaA sinalização osteogênica–angiogênica exige coordenação22, 23, 75, 76
Programação Imune TemporalIL-4/IL-13 → TGF-β/VEGF → BMPsMateriais programáveis e degradáveis; liberação em etapasCoordenar inflamação–reparo–remodelaçãoEvitar liberação única; permitir controle em estágiosAlta complexidade; fabricação e estabilidade69,70,71,72,73,74,75,76
Recrutamento de Células ImunesMCP-1/CCR2, CXCL12Gradientes de quimiocinas; ligação de fatoresRecrutar macrófagos e MSCsCoordenar recrutamento e polarizaçãoHeterogeneidade da fonte celular; variabilidade individual77,78,80
Remodelação Imune MultialvoMacrófagos + células-tronco + osteoblastosCombinações de fatores; controle espacial da liberaçãoMelhorar o microambiente imune–regenerativo localIntegrar heterogeneidade temporal e espacialEquilibrar padronização e personalização63, 77,78,79,80,81,82

Tabela 2: Estratégias de imunoengenharia para regeneração óssea. Esta tabela resume as principais estratégias de imunoengenharia utilizadas na regeneração óssea assistida por biomateriais inteligentes, incluindo a regulação da ativação inflamatória, transição do fenótipo de macrófagos, acoplamento osteogênico-angiogênico, programação imune temporal, recrutamento de células imunes e remodelação imune multialvo. São listadas as principais células imunes, fatores reguladores, abordagens de modulação baseadas em biomateriais, efeitos biológicos, princípios de design e desafios translacionais potenciais. Clique aqui para baixar esta tabela.

Critérios de decisãoEnxertos ósseos impressos em 3DEnxertos ósseos impressos em 4DReferências
Princípios fundamentais de projetoImplantes baseados em imagens e estaticamente ajustadosIntrodução de dinâmicas temporais para regulação adaptativa83,84,85,86,95
Base tecnológica principalReconstrução guiada por TC/RM; fabricação camada por camadaMateriais responsivos a estímulos e estruturas programáveis83,84,85,86,87, 95
Grau de personalizaçãoAnatomia e mecânica personalizadas; fixas após implantaçãoAjuste dinâmico in vivo de forma e função85,86,87, 92, 95,96,97
Capacidade de imitar a microarquitetura ósseaPorosidade controlada para imitar o osso cortical–trabecularAdaptação dinâmica durante a reparação óssea88,89,90, 95, 96
Controle espacial de fatores bioativosGradientes espaciais de BMPs e VEGFLiberação temporal responsiva ao ambiente91, 93, 94, 96
Sinergia funcional mecânico-biológicaEquilíbrio entre suporte mecânico e infiltração celularAdaptação mecânica dinâmica durante a cicatrização88,90,91, 93,94,95
Adaptabilidade a defeitos complexosPara defeitos ósseos definidos e sujeitos a cargaPara defeitos irregulares ou dinâmicos85,86,87, 92, 95,96,97
Vantagens cirúrgicas e de implantaçãoProjeto pré-operatório maduro; implantação claraA adaptação in situ reduz a complexidade cirúrgica83, 85,86,87, 92, 96, 97
Estágio principal de aplicação clínicaTecnologia mais madura, próxima da clínicaExploratória, tradução em estágio inicial83, 84, 95,96,97
Possíveis limitaçõesResposta dinâmica limitadaEstabilidade, controlabilidade e segurança a longo prazo precisam ser avaliadas83, 84, 95, 97
Recomendações de decisãoDefeitos grandes e sujeitos a carga que necessitam mecânica precisaDefeitos irregulares que necessitam controle adaptativo85,86,87, 89, 90, 92, 95,96,97

Tabela 3: Comparação das estratégias de impressão 3D e 4D para regeneração óssea personalizada. Esta tabela compara os suportes ósseos impressos em 3D e 4D quanto aos princípios de design, base tecnológica, capacidade de personalização, simulação da microarquitetura óssea, controle espacial ou temporal de fatores bioativos, sinergia mecânico-biológica, adaptabilidade a defeitos complexos, vantagens cirúrgicas, maturidade clínica, limitações e cenários recomendados de aplicação. Clique aqui para baixar esta tabela.

Divulgações

Os autores não têm conflitos de interesse a declarar.

Agradecimentos

Este trabalho não recebeu financiamento específico de qualquer agência pública, comercial ou sem fins lucrativos.

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