Desenvolvimento e Validação Interna de Nomograma para Previsão da Trombose Venosa Muscular Precoce Após Fratura do Quadril

Resumo

Este estudo retrospectivo desenvolveu e validou internamente um nomograma de seis variáveis para estimar o risco de trombose precoce da veia muscular da panturrilha dentro de 48 horas após a fratura do quadril. O modelo leva em conta os efeitos não lineares dos triglicerídeos e pode apoiar a conscientização sobre riscos, até validação externa.

Resumo

Trombose precoce da veia muscular da panturrilha (MCVT) detectada em até 48 horas após a lesão pode afetar o manejo perioperatório em pacientes com fraturas do quadril. Este estudo teve como objetivo desenvolver e validar internamente um nomograma para estimar o risco precoce de MCVT nessa população. Este estudo fez triagem retrospectiva de pacientes com fratura do quadril internados entre 2021 e 2024. Os pacientes foram categorizados em grupos MCVT e não MCVT com base em um ultrassom de internação realizado em 48 horas após a lesão. A regressão do Operador de Menor Encolhimento Absoluto e Seleção (LASSO) foi usada para seleção de características, e splines cúbicos restritos (RCS) foram usados para avaliar associações não lineares. Um modelo de regressão logística multivariável foi construído e visualizado como um nomograma. O desempenho do modelo foi avaliado por discriminação (área sob a curva característica operacional do receptor, AUC), calibração (escore Brier) e utilidade clínica (análise da curva de decisão, DCA), com validação interna usando 1.000 reamostras bootstrap, seguindo a orientação Transparent Reporting of a Multivariable Prediction Model for Individual Prognosis ou Diagnosis Plus Artificial Intelligence (TRIPOD + IA). Entre os 665 pacientes incluídos, 44 (6,6%) apresentaram MCVT precoce. Seis variáveis foram mantidas no modelo final de previsão: tempo desde a lesão até a internação (TFIA), triglicerídeos (TG), colesterol total (CT), tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT), razão neutrófilos/linfócitos (NLR) e razão plaqueta-linfócitos (PLR). A análise RCS revelou uma associação não linear significativa entre o risco de TG e MCVT (valor p para não linearidade <0,001). O modelo mostrou boa discriminação (AUC: 0,894; IC 95%: 0,829–0,941) e calibração aceitável (pontuação Brier: 0,041). O índice C corrigido pelo otimismo foi 0,884. O DCA sugeriu potencial benefício líquido clínico entre probabilidades limiares relevantes. Em conclusão, o nomograma desenvolvido pode auxiliar na estratificação precoce do risco, mas validação externa em coortes independentes é necessária antes da aplicação clínica.

Introdução

Fraturas do quadril em idosos representam um desafio significativo de saúde pública global e frequentemente estão associadas a alta morbidade, mortalidade e despesas substanciais com^saúde. As diretrizes clínicas atuais recomendam fortemente a intervenção cirúrgica acelerada, idealmente dentro de 48 horas após a internação, para aliviar a dor, facilitar a mobilização precoce e mitigar complicações potencialmente^{fatais 2,3}. No entanto, a trombose venosa profunda (TVP) pré-operatória continua sendo uma barreira formidável para cirurgias oportunas. A trombose da veia muscular da panturrilha (MCVT), um subtipo específico de TVP distal, envolve a formação de trombo nos plexos venosos dos músculos da panturrilha, principalmente nos músculos sóleo e^{gastrocnêmio 4}. Embora frequentemente assintomático e historicamente percebido como menos clinicamente significativo do que a TVP proximal, evidências emergentes sugerem que a TVC pode propagar a cefalada para as veias proximais ou desencadear embolia pulmonar (EP), comprometendo assim a segurança do^{paciente 5,6}. Consequentemente, a MCVT detectada precocemente após a lesão pode exigir adiamento cirúrgico, prolongar internações hospitalares e complicar o manejo perioperatório ao exigir ponte anticoagulante ou colocação de filtros na veia cava inferior. Portanto, uma ferramenta robusta para identificar pacientes com fratura do quadril com alto risco de MCVT precoce, conforme detectado no ultrassom de admissão, é clinicamente importante para otimizar as vias cirúrgicas e melhorar os resultados dos pacientes.

Apesar da triagem por ultrassom de rotina, a estratificação precoce do risco para MCVT aguda em pacientes com fratura do quadril continua sendo clinicamente desafiadora. Investigações anteriores tentaram identificar fatores de risco para trombose perioperatória; No entanto, a maioria tem focado em características demográficas isoladas ou parâmetros tradicionais de^{coagulação 4,7}. Esses estudos frequentemente são limitados pelas limitações inerentes dos modelos de regressão linear, que podem não capturar a dinâmica intrincada e não linear e a interação complexa da resposta trombo-inflamatória induzida pelo trauma. Do ponto de vista fisiopatológico, fraturas agudas desencadeiam uma liberação massiva de citocinas inflamatórias, que subsequentemente ativam a cascata de^{coagulação 8,9}. Embora novos índices inflamatórios compostos — como a razão neutrófilo-linfócitos (NLR) e a razão plaqueta-linfócito-linfócitos (PLR) — tenham demonstrado valor prognóstico significativo nos domínios cardiovascular e cirúrgico, sua utilidade na previsão da MCVT em fase inicial permanece largamente^{subexplorada 10,11}.

Para preencher essa lacuna de pesquisa, é necessária uma ferramenta preditiva multidimensional e individualizada. Este estudo teve como objetivo investigar preditores de MCVT precoce em uma coorte bem definida de pacientes com fratura do quadril admitidos dentro de 48 horas após a lesão. Ao empregar regressão do Operador de Menor Encolhimento Absoluto e Seleção (LASSO) para seleção de características e splines cúbicos restritos (RCS) para caracterizar associações complexas não lineares, este estudo buscou desenvolver e validar internamente um nomograma clinicamente interpretável. Este estudo hipotetizou que integrar marcadores inflamatórios sistêmicos e perfis metabólicos melhoraria a estratificação precoce do risco e apoiaria o planejamento de vigilância durante a fase aguda do cuidado para fraturas do quadril.

Protocolo

O protocolo do estudo foi aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional (IRB) do hospital ([2025B], Aprovação de Ética do IIT nº 0407).

Desenho do estudo e participantes

Este estudo retrospectivo de coorte de centro único foi realizado no Primeiro Hospital Afiliado, Faculdade de Medicina da Universidade de Zhejiang. Este estudo fez triagem consecutiva dos prontuários clínicos de pacientes admitidos com fraturas do quadril entre janeiro de 2021 e dezembro de 2024. Como este foi um estudo retrospectivo, foi solicitada e concedida a renúncia do consentimento informado dos participantes. Com base nos achados do ultrassom Doppler colorido de rotina realizado na admissão de emergência, os pacientes foram categorizados nos grupos MCVT ou não MCVT.

Fraturas do quadril foram definidas como fraturas do fêmur proximal, incluindo o pescoço femoral, regiões intertrocantérica e subtrocantérica, excluindo as fraturas pélvicas. Para garantir a pureza da população estudada, os critérios de inclusão foram estritamente definidos da seguinte forma: (1) fratura primária fechada do quadril confirmada por raio-X ou tomografia computadorizada; (2) tempo desde a lesão até a internação (TFIA) dentro de 48 horas; (3) conclusão do ultrassom Doppler bilateral de cor venosa profunda nas extremidades inferiores na admissão (geralmente dentro de 2 horas após a confirmação radiográfica da fratura do quadril e antes do início da terapia anticoagulante); e (4) planejada intervenção cirúrgica. Os pacientes foram excluídos com base nos seguintes critérios: (1) múltiplos traumas (por exemplo, lesões craniocerebrales, torácicas ou abdominais concomitantes); (2) fraturas patológicas (por exemplo, metástase óssea); (3) histórico de TVP ou EP, ou terapia anticoagulante/antiplaquetária ≥ 30 dias antes da admissão; (4) disfunção hepática ou renal grave que prejudica significativamente a síntese ou metabolismo dos fatores de coagulação; (5) tumores malignos concomitantes; (6) dados substanciais ausentes sobre variáveis clínicas ou laboratoriais primárias; e (7) TVP proximal detectada no ultrassom de admissão (por exemplo, trombose envolvendo as veias poplíteas, femorais, femores comuns ou ilíacas).

Coleta de dados e preditores candidatos

Todos os preditores candidatos foram extraídos retrospectivamente do sistema institucional de prontuário eletrônico (EMR). Para garantir a precisão e integridade dos dados, o processo de extração foi realizado de forma independente por dois pesquisadores, com quaisquer discrepâncias resolvidas por consenso ou consulta com um médico sênior. Os dados coletados foram categorizados nos seguintes domínios: (1) Características Demográficas: Incluindo idade, gênero e índice de massa corporal (IMC). (2) Variáveis Clínicas e Relacionadas a Lesões: O TFIA (medido em horas) foi documentado com precisão. Além disso, as comorbidades basais foram quantificadas usando o Índice de Comorbidade de Charlson (CCI). (3) Biomarcadores de Laboratório: Parâmetros laboratoriais foram obtidos a partir das amostras iniciais de sangue venoso coletadas dentro de 24 horas após a admissão. Esses incluíam o hemograma completo (hemograma), exames de função hepática e renal, e perfis de coagulação. Além disso, índices inflamatórios sistêmicos compostos, especificamente o NLR e o PLR, foram calculados a partir dos resultados do hemograma completo.

Definição de desfechos e critérios diagnósticos

O principal objetivo deste estudo foi a ocorrência precoce de MCVT, definida como trombose detectada durante a avaliação inicial após a internação. Todos os pacientes incluídos passaram por ultrassom Doppler bilateral dos membros inferiores na admissão, antes do início de qualquer terapia anticoagulante. O exame foi realizado usando EPIQ-5 com eL18-4. Os pacientes foram examinados na posição supina e/ou lateral, conforme tolerado. O diagnóstico foi estabelecido por meio de ultrassom Doppler bidual de rotina das extremidades inferiores. De acordo com critérios ultrassonográficos estabelecidos para a fase aguda, um diagnóstico positivo de MCVT foi confirmado com base nas seguintes^{manifestações: 12}: (1) dilatação e tortuosidade significativas dos lúmens venosos musculares da panturrilha; (2) a presença de ecos floculentos ou hipoecoicos intraluminais uniformes, aparecendo como múltiplas massas circulares ou ovais em seções transversais; (3) completa não compressibilidade da veia sob pressão do transdutor; (4) ausência de sinais espontâneos ou fásicos de fluxo sanguíneo, sem fluxo detectável mesmo durante o aumento distal do membro (compressão manual); e (5) uma demarcação distinta entre o segmento trombosado e o tecido muscular adjacente. O ultrassom Doppler bilateral dos membros inferiores foi realizado na internação por médicos certificados em ultrassom utilizando o protocolo institucional padronizado. Casos ambíguos foram revisados por um médico sênior de ultrassom.

Análise estatística

Todas as análises estatísticas foram realizadas usando o software R (versão 4.5.2). A normalidade das variáveis contínuas foi avaliada usando o teste de Shapiro-Wilk. Dados contínuos foram apresentados como médias ± desvios padrão (DS) ou medianas com intervalos interquartis (IQR), conforme apropriado. Variáveis categóricas foram expressas como frequências e percentuais.

Variáveis com valor p < 0,01 na análise univariável e variáveis consideradas clinicamente importantes foram inseridas na regressão LASSO. Os preditores candidatos foram selecionados com base na relevância clínica e disponibilidade na admissão. Variáveis contínuas foram padronizadas antes da regressão do LASSO. Onze características candidatas foram avaliadas no procedimento LASSO, compreendendo nove variáveis contínuas e duas variáveis fictícias para o tipo de fratura. A regressão logística LASSO com validação cruzada de 10 vezes foi usada para reduzir a dimensionalidade e selecionar variáveis para o modelo multivariável final. Os valores lambda.min e lambda.1se foram examinados, e a retenção final de variáveis foi determinada por seleção penalizada, juntamente com relevância clínica e subsequente avaliação de RCS. As associações entre preditores e MCVT foram quantificadas usando razões de probabilidades (ORs) e intervalos de confiança (ICs) correspondentes de 95%.

Com base nos preditores identificados na regressão logística multivariável, foi construído um nomograma clínico para facilitar a estimativa individualizada do risco precoce de MCVT. O desempenho preditivo do nomograma foi avaliado de forma abrangente em três dimensões: discriminação, calibração e utilidade clínica. A discriminação foi quantificada usando a área sob a curva característica operacional do receptor (AUC). A calibração foi avaliada usando gráficos de calibração com 1.000 amostras bootstrap para avaliar concordância entre probabilidades previstas e resultados observados; a pontuação Brier também foi calculada para medir a precisão preditiva geral. Por fim, foi realizada a Análise da Curva de Decisão (DCA) para determinar o benefício líquido clínico do modelo em uma ampla gama de probabilidades limiar. Todas as análises estatísticas foram bilaterais, e os valores p < 0,05 foram considerados estatisticamente significativos.

De acordo com o desenho retrospectivo, o tamanho da amostra foi determinado pela disponibilidade de dados consecutivos dos pacientes ao longo do período de quatro anos do estudo, e não por um cálculo de potência a priori. Dada a incidência relativamente baixa de eventos positivos de MCVT (n = 44), todo o conjunto de dados foi utilizado para o desenvolvimento do modelo sem ser dividido em conjuntos separados de treinamento e validação para manter o poder estatístico. Para mitigar o risco de superajuste associado a essa taxa de evento, a regressão LASSO foi empregada para seleção de características e regularização por encolhimento. O modelo final incluiu seis preditores, mas sete parâmetros de regressão, excluindo o intercepto, porque TG era representado por dois termos spline; portanto, o EPV baseado em parâmetros era aproximadamente 6,3. O modelo não atendeu à heurística tradicional de eventos por candidato (EPV) ≥10, que hoje é considerada uma diretriz aproximada e não um critério absoluto. Portanto, este estudo também avaliou o sobreajuste usando estimativas de desempenho corrigidas por bootstrap e inclinação de calibração. A validação interna foi realizada usando 1.000 reamostras bootstrap para estimar e ajustar o viés otimista. Este estudo foi realizado de acordo com a orientação de reporte TRIPOD+^{AI 13}.

Para facilitar a validação e implementação independentes, a equação completa do modelo, incluindo o intercepto, coeficientes de regressão, coeficientes de triglicerídeos (TG) e localizações dos nós RCS, é fornecida na Tabela 1. A probabilidade prevista de MCVT inicial foi calculada como P = 1 / [1 + exp(-LP)], onde LP é o preditor linear.

Resultados

Dados demográficos

Um total de 665 pacientes com fraturas do quadril atendeu aos critérios de inclusão e foram incluídos neste estudo (Figura 1). Entre eles, 44 pacientes (6,6%) foram diagnosticados com MCVT precoce detectado no ultrassom de internação dentro de 48 horas após a lesão. Uma comparação detalhada das características demográficas e clínicas entre os grupos MCVT e não MCVT é resumida na Tabela 2.

Regressão LASSO e resultados do RCS

Variáveis candidatas identificadas como estatisticamente significativas (valor-p < 0,01) na análise univariada, juntamente com parâmetros clinicamente relevantes, foram posteriormente triadas usando regressão LASSO (Figura 2). Onze características candidatas foram avaliadas, incluindo nove variáveis contínuas e duas variáveis fictíceas do tipo fratura. O modelo final de predição manteve TFIA, colesterol total (TC), Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (APTT), NLR, PLR e TG. A PLR mostrou significância estatística borderline no modelo multivariável (valor p = 0,068), mas foi mantida com base no rastreamento LASSO e plausibilidade clínica. Para flexibilizar a suposição de linearidade, foi realizada uma análise RCS para os seis preditores contínuos, ajustando para as outras variáveis identificadas (Tabela 3). Foi observada uma relação não linear significativa dose-resposta entre TG e o risco de MCVT (valor p geral < 0,001). Como ilustrado na Figura 3, o risco de MCVT aumentou acentuadamente entre valores de TG mais baixos a médios e depois subiu de forma mais gradual, com maior incerteza em níveis de TG mais altos. A análise RCS foi realizada usando 3 nós. Para TG, os nós foram colocados em 0,62 mmol/L, 1,03 mmol/L e 1,64 mmol/L, correspondendo aos percentis 10, 50 e 90 da distribuição TG. O ponto de referência aparente em torno de 1,03-1,04 mmol/L deve ser considerado exploratório, e não um corte clínico validado.

Análise de regressão logística multivariável

Incorporando as variáveis identificadas por meio das análises LASSO e RCS, foi construído um modelo final de regressão logística multivariável. Neste modelo, TFIA, TC, APTT, NLR e PLR foram incluídos como termos lineares, enquanto TG foi incorporado como uma spline cúbica restrita para explicar seu efeito não linear (Tabela 4). Seis variáveis foram mantidas no modelo final de previsão: TFIA (OR = 1,026, IC 95%: 1,004–1,049, valor-p = 0,021), TC (OR = 0,244, IC 95%: 0,146–0,406, valor-p < 0,001), APTT (OR = 0,856, IC 95%: 0,764–0,959, valor-p = 0,007), NLR (OR = 1,189, IC 95%: 1,103–1,280, valor-p <0,001), PLR (OR = 1,004, IC 95%: 1.000–1.008, p-valor = 0.068), e TG modelado com RCS. O efeito geral da TG no modelo foi altamente significativo (valor p < 0,001). Com base nessas variáveis, foi desenvolvido um nomograma clínico para facilitar a estimativa individualizada do risco (Figura 4). Os coeficientes completos de regressão, o intercepto do modelo, os coeficientes do spline TG e as localizações dos nós são fornecidos na Tabela 1. Definições de preditores são resumidas na Tabela 5.

Desempenho do modelo

O desempenho discriminativo do modelo foi avaliado usando análise de características operacionais do receptor (ROC) (Figura 5), resultando em um AUC de 0,894 (IC 95%: 0,829–0,941). A curva de calibração mostrou concordância geral entre probabilidades previstas e resultados observados (Figura 6), apoiada por um escore Brier de 0,041 (IC bootstrap 95%: 0,031–0,053). A DCA sugeriu que o uso do modelo pode proporcionar um benefício líquido maior do que as estratégias "treat all" e "treat-none" em uma faixa de probabilidades limiar (Figura 7). Métricas adicionais de calibração foram calculadas. A interceptação aparente de calibração era aproximadamente 0, a inclinação aparente de calibração era 1,000 e a calibração em grande era aproximadamente 0. A inclinação de calibração corrigida por bootstrap foi 0,896, sugerindo otimismo modesto após validação interna. A validação interna com 1.000 reamostras bootstrap mostrou otimismo limitado, com um índice C corrigido de 0,884 (IC bootstrap 95%: 0,837-0,946) em comparação com o AUC aparente de 0,894. A curva de calibração corrigida por viés aproximava a linha ideal, com um erro absoluto médio de 0,013. Intervalos de confiança de 95% do Bootstrap para estimativas de benefício líquido do DCA são mostrados na Figura 7. O teste de ajuste de Hosmer-Lemeshow mostrou χ² = 21,77, df = 8, p-valor = 0,005, sugerindo alguma discrepância entre as probabilidades previstas e observadas entre os deciles de risco. Portanto, a calibração deve ser interpretada com cautela e reavaliada em coortes externas.

Disponibilidade de Dados:

O conjunto de dados individuais de participantes desidentificados, a lista de verificação completa do TRIPOD+AI e o código completo de análise estatística R usado para processamento de dados, desenvolvimento de modelos, validação e avaliação de desempenho são fornecidos como Arquivos Suplementares 1–3. Esses materiais contêm todos os dados e recursos analíticos necessários para reproduzir as conclusões relatadas neste estudo.

Figura 1: Diagrama de fluxo dos participantes. Este diagrama de fluxo resume critérios de triagem, inclusão e exclusão dos pacientes, e a coorte final do estudo utilizada para o desenvolvimento do modelo. Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.

Figura 2: Regressão LASSO para seleção de preditores. O gráfico mostra desvio binomial validado cruzadamente como função de log(lambda) na validação cruzada 10 vezes. Onze características candidatas foram avaliadas, compreendendo nove variáveis contínuas e duas variáveis fictícias do tipo fratura. Os números superiores indicam o número de coeficientes não nulos em cada valor lambda. Barras de erro indicam erros padrão. As linhas verticais tracejadas representam lambda.min (0,00526) e lambda.1se (0,02558). Abreviações: CCI = Índice de Comorbidade de Charlson; TFIA = Tempo desde a lesão até a admissão; WBC = glóbulos brancos; N = neutrófilo; L = Linfócito; M = Monócito; HB = Hemoglobina; HCT = Hematócrito; PLT = Plaqueta; NLR = Razão neutrófilo/linfócito; PLR = Razão plaqueta-linfócitos; TP = Proteína total; Alb = Albumina; Tbil = Bilirrubina total; Crea = Creatinina; TC = colesterol total; GFR = Taxa de filtração glomerular; IP = Fosfato inorgânico; INR = Razão internacional normalizada; Fbg = Fibrinogênio; APTT = Tempo de tromboplastina parcial ativada; TT = Tempo de Trombona; PT = Tempo da Protrombina. Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.

Figura 3: Análise RCS de TG e MCVT inicial. A curva mostra os ORs ajustados para MCVT inicial de acordo com o nível TG (mmol/L). O modelo foi ajustado para TC, NLR, TFIA, APTT e PLR e utilizava 3 nós localizados em 0,62 mmol/L, 1,03 mmol/L e 1,64 mmol/L. O valor de referência era o nível mediano de TG (1,03 mmol/L). A área sombreada representa 95% de IC. A TG foi modelada como um preditor contínuo não linear, e a curva não deve ser interpretada como definindo um cutoff clínico validado. Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.

Figura 4: Nomograma para prever MCVT precoce detectado dentro de 48 horas após a lesão. O nomograma estima a probabilidade prevista de MCVT precoce usando TFIA (h), TG (mmol/L), TC (mmol/L), APTT (segundos), NLR e PLR. Definições de preditores e unidades de medição são fornecidas na Tabela 5. Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.

Figura 5: Curva ROC do modelo final de previsão. A curva ROC mostra a capacidade de discriminação do modelo de predição para MCVT inicial. O AUC foi de 0,894 (IC 95%: 0,829-0,941). Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.

Figura 6: Curva de calibração do modelo final de previsão. O gráfico de calibração compara as probabilidades previstas e observadas do MCVT inicial. A linha ideal representa calibração perfeita; a curva aparente representa o desempenho do modelo no conjunto de dados de desenvolvimento; e a curva corrigida por viés representa a calibração corrigida por bootstrap após 1.000 reamostras. A pontuação Brier foi 0,041, a interceptação aparente de calibração foi aproximadamente 0, a inclinação aparente de calibração foi 1,000 e a inclinação de calibração corrigida por bootstrap foi 0,896. Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.

Figura 7: DCA do modelo final de previsão. O DCA mostra o benefício líquido do nomograma entre probabilidades limiar. A curva modelo representa o benefício líquido do uso do nomograma; a linha de tratamento integral assume que todos os pacientes desenvolvem TVCM; e a linha de tratamento não tratado assume que nenhum paciente desenvolve TCVM. A curva deve ser interpretada como evidência de utilidade clínica potencial apenas durante a validação interna, pois nenhum limiar de tratamento validado foi estabelecido. Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.

Preditor/termo	Transformação / definição	Coeficiente beta
Interceptação	Interceptação de modelos	-1.621145541
TFIA	Linear; horas desde a lesão até a internação	0.025977241
NLR	Linear; Razão neutrófilos/linfócitos	0.172703853
PLR	Linear; Razão plaqueta-linfócitos	0.004034446
TG_linear	Termo linear RCS; TG em mmol/L	6.24150855
TG_rcs1	Termo não linear RCS; nós em 0,62, 1,03, 1,64 mmol/L	-4.814103739
TC	Linear; colesterol total em mmol/L	-1.411933879
APTT	Linear; Segundos	-0.155260603
Nós TG RCS	0,62, 1,03, 1,64 mmol/L
Probabilidade prevista	P = 1 / (1 + exp(-LP))

TABELA 1: Especificação completa do modelo de previsão. Esta tabela apresenta o modelo completo de predição, incluindo o intercepto, coeficientes de regressão, coeficientes de spline cúbicos restritos para TG e localizações de nós necessárias para implementação do modelo e validação independente.

Variável	Grupo MCVT	Grupo não-MCVT	valor p
Média ± SD ou n (%)	(n = 44)	(n = 621)
Gênero (masculino/feminino)	15/29 (34.1/65.9)	224/397 (36.1/63.9)	0,872a
Idade	79,68 ± 12:03	75,66 ± 15:65	0.041b
IMC	22.05 ± 2.74	21.94 ± 3.12	0,796b
Hipertensão (sim/não)	15/29 (34.1/65.9)	196/425 (31.6/68.4)	0,739a
Diabetes (sim/não)	6/38 (13.6/86.4)	91/530 (14.7/85.3)	1.000a
Doença coronariana (sim/não)	1/43 (2.3/97.3)	29/592 (4.7/95.3)	0,713a
Tipo de fratura (pescoço femoral/intertrocantérico/subtrocantérico)	22/19/3 (50.0/43.2/6.8)	462/153/6 (74.4/24.6/1.0)	<0,001c
CCI	2,55 ± 2,12	2.31 ± 2.09	0.472b
TFIA (horas)	25h58 ± 18h89	16.22 ± 14.60	0,002b
Contagem de leucocitos (x 10⁹/L)	9.19 ± 2.92	8,90 ± 3,18	0,529b
Contagem de N (*10⁹/L)	7,48 ± 2,99	4.20 ± 3.11	<0.001b
Contagem de L (x 10⁹/L)	0.99 (0.78-1.21)	1.15 (0.92-1.52)	0,003d
Contagem de M (*10⁹/L)	0.57 (0.44-0.71)	0.59 (0.43-0.75)	0,941d
Contagem de HB (g/L)	105.13 ± 22.33	110.02 ± 21.16	0.165b
HCT	32.07 ± 6.46	33,62 ± 6,09	0.127b
Contagem de PLT (x 10⁹/L)	195.06 ± 69.21	165,82 ± 65,07	0,009b
NLR	6.16 (4.30-12.05)	3.21 (1.56-5.20)	<0,001d
PLR	181.51 (126.19-260.71)	131.76 (96.00-176.23)	<0,001d
TP (g/L)	61,79 ± 7,25	62,33 ± 7,31	0.637b
Alb (g/L)	35,77 ± 5,90	36,58 ± 4,91	0.381b
Tbil (μmol/L)	11.20 (9.23-14.38)	12.70 (9.00-16.70)	0,117d
Crea (μmol/L)	70.50 (58.80-89.50)	67.00 (57.47-82.00)	0,280d
Ureia (mmol/L)	6.57 (5.28-9.15)	6.18 (4.92-8.14)	0,121d
TG (mmol/L)	1.24 (1.03-1.62)	1.01 (0.77-1.27)	<0,001d
TC (mmol/L)	3.11 ± 0.76	3,84 ± 0,95	<0.001b
GFR (ml/min)	70,1 ± 25,32	78.04 ± 24.45	0,050b
IP (mmol/L)	1,04 ± 0,24	1,06 ± 0,24	0.787b
INR	1.04 (0.99-1.07)	1.05 (1.01-1.10)	0,094d
Fbg (g/L)	3.7 ± 1.01	4.04 ± 1.06	0.034b
APTT (segundo)	28.16 ± 3.23	29,48 ± 3,88	0.012b
TT (segundo)	15.95 (15.30-16.95)	16.10 (15.60-16.80)	0,533d
Fisioterapia (segunda)	11.90 (11.40-12.50)	12.27 (11.70-12.80)	0,064d
D-Dímero (μg/L)	7186.00 (4,447.25-17,346.75)	4780.90 (1,980.00-12,140.00)	0,017d
Os dados são apresentados como média ± DS, mediana (IQR) ou n (%), conforme apropriado. aTeste T de Welch; bTeste de soma de ranks de Wilcoxon; cteste do qui-quadrado; dO teste exato de Fiisher (o teste exato de Fisher-Freeman-Halton foi usado para variáveis multicategoria quando as contagens esperadas de células eram pequenas).

TABELA 2: Características basais dos pacientes com e sem MCVT. Variáveis contínuas são apresentadas como média ± desvio padrão ou mediana com intervalo interquartil, conforme apropriado. Variáveis categóricas são apresentadas como números e percentuais. A coorte analítica final não continha valores ausentes para preditores candidatos ou variáveis de resultado; 12 pacientes rastreados foram excluídos por falta de dados clínicos ou laboratoriais importantes.

Variável	Nós (percentis 10, 50, 90)	Valor p não linear	P-valor geral
TC	2.61, 3.77, 4.92	0.369	<0,001
NLR	0.708, 3.35, 8.68	0.058	<0,001
TG	0.62, 1.03, 1.64	<0,001	<0,001
TFIA	2, 12, 48	0.327	0.072
APTT	25.5, 28.9, 33.9	0.554	0.003
PLR	74, 134, 250	0.923	0.163

TABELA 3: Associações não lineares avaliadas por análise RCS. A tabela apresenta localizações de nós, valores p gerais e valores p não lineares para preditores selecionados. Modelos RCS usaram 3 nós colocados nos percentis 10, 50 e 90 de cada distribuição preditora. 

Variáveis	OU	CI-lower	CI-upper	valor-p
TFIA	1.026	1.004	1.049	0.021
TC	0.244	0.146	0.406	<0,001
APTT	0.856	0.764	0.959	0.007
NLR	1.189	1.103	1.28	<0,001
PLR	1.004	1	1.008	0.068
TG (modelado com RCS)	-	-	-	<0,001

TABELA 4: Modelo de regressão logística multivariável para MCVT inicial. ORs, ICs 95% e valores p são mostrados para termos lineares. Como a TG foi modelada usando RCS, um único OR e IC 95% não foram reportados. A relação dose-resposta ajustada é mostrada na Figura 3, e os coeficientes de spline e a localização dos nós são fornecidos na Tabela 1. 

Preditor	Definição	Unidade	Temporização
TFIA	Tempo desde a lesão até a internação	Horário	Exame de sangue de admissão
TG	Triglicerídeos	mmol/L	Exame de sangue de admissão
TC	Colesterol total	mmol/L	Exame de sangue de admissão
APTT	Tempo de tromboplastina parcial ativada	Segundos	Exame de sangue de admissão
NLR	Contagem de neutrófilos / contagem de linfócitos	Razão	Exame de sangue de admissão
PLR	Contagem de plaquetas / contagem de linfócitos	Razão	Exame de sangue de admissão

TABELA 5: Definições de variáveis do modelo de previsão. Esta tabela resume os preditores incluídos no modelo final, juntamente com suas definições, unidades de medida e, quando aplicável, interpretações clínicas. 

Arquivo Suplementar 1: Lista de verificação de relatórios TRIPOD+IA concluída. Este arquivo contém o relatório transparente completo de um Modelo de Previsão Multivariável para Prognóstico Individual ou Diagnóstico Plus Inteligência Artificial (TRIPOD+AI), documentando a conformidade com as recomendações de reporte para estudos de modelos de previsão. Por favor, clique aqui para baixar este arquivo.

Arquivo Suplementar 2: Resultados de análise estatística para desenvolvimento e validação de modelos de previsão. Este workbook contém os resultados da análise estatística gerados durante o desenvolvimento e validação do modelo, incluindo análises univariadas, resultados de regressão LASSO, análises de splines cúbicas restritas, coeficientes de regressão logística multivariável, métricas de desempenho do modelo, análises de calibração, resultados do teste de bondade de ajuste Hosmer-Lemeshow, análise da curva de decisão e tabelas resumidas relacionadas. Por favor, clique aqui para baixar este arquivo.

Arquivo Suplementar 3: script R para processamento de dados e análise estatística. Este arquivo contém o script R completo usado para pré-processamento de dados, seleção de variáveis, desenvolvimento de modelos, validação interna, calibração, análise de discriminação, análise de curva de decisão e geração dos resultados estatísticos reportados neste estudo. Por favor, clique aqui para baixar este arquivo.

Discussão

Após uma fratura do quadril, a mobilidade restrita dos membros inferiores pode reduzir a função da bomba de gastrocnemio e a velocidade do fluxo sanguíneo venoso. Devido aos seus diâmetros relativamente pequenos e à escassez de válvulas, as veias musculares da panturrilha são suscetíveis à estase sanguínea e podem se tornar um local precoce de detecção de trombo. Um estudo anterior de Zhao et al. relatou uma incidência pré-operatória de MCVT de 23,5% em pacientes com fratura do^{quadril 14}. Em contraste, a incidência de coorte foi menor, com 6,6%. Essa discrepância pode ser atribuída a critérios rigorosos de inclusão e exclusão, projetados para focar na janela pós-traumática aguda. Especificamente, este estudo excluiu pacientes com fatores pré-trauma de confusão, como tromboembolismo venoso prévio ou uso prolongado de medicamentos anticoagulantes e antiplaquetários, proporcionando assim uma avaliação mais focada do MCVT detectado precocemente após a lesão.

Este estudo identificou uma interação sinérgica significativa entre TFIA, índices inflamatórios sistêmicos (NLR, PLR) e metabolismo lipídico (TG, TC) na previsão precoce do MCVT. A TFIA prolongada não apenas agrava o risco físico de estase venosa devido à imobilização, mas também estende a janela de estresse agudo durante a fase pós-traumática^{crítica 15,16}. A análise univariada revelou uma alteração bidirecional caracterizada por elevados níveis de N e diminuição dos L no grupo MCVT, impulsionando coletivamente o aumento significativo no NLR. O recrutamento da contagem de N reflete a ativação da cascata inflamatória aguda após o trauma; especificamente, a liberação de armadilhas extracelulares de neutrófilos (NETs) demonstrou fornecer um andaime protrombótico que facilita diretamente a deposição de fibrina e a formação^{de coágulos 17}. Por outro lado, a linfopenia observada sob estresse traumático contínuo ressalta a complexa interação entre a síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS) e a síndrome da resposta anti-inflamatória compensatória (CARS). Esse fenômeno é impulsionado principalmente pela ativação induzida por trauma do eixo hipotálmico-hipófise-adrenal (HPA), na qual um aumento nos glicocorticoides endógenos acelera a apoptose das células L. Ao integrar tanto "intensidade inflamatória" quanto "disfunção imunológica", o NLR foi robustamente selecionado pela regressão LASSO como um potente preditor independente (OR = 1,189, valor p < 0,001). Além disso, a inclusão da PLR no modelo reflete o desequilíbrio sinérgico entre hiperreatividade plaquetária e linfopenia sob estresse. Embora a PLR não tenha alcançado significância estatística convencional no modelo multivariável, ela foi mantida como uma variável preditiva potencial porque foi selecionada pela regressão LASSO e reflete a atividade inflamatória relacionada às plaquetas. Portanto, a PLR deve ser interpretada como um componente do modelo de previsão, e não como um fator de risco independente e significativo.

Além disso, esse processo trombo-inflamatório é agravado pela desregulação do metabolismo lipídico induzida por traumas. A associação inversa entre TC e MCVT inicial merece uma interpretação cuidadosa. Embora o colesterol elevado seja tradicionalmente associado à doença aterosclerótica arterial, a trombose venosa após trauma agudo envolve mecanismos distintos, incluindo inflamação, estase venosa, lesão endotelial e ativação da coagulação induzida por trauma. Na coorte atual, o grupo MCVT apresentou TC mais baixos, mas níveis mais altos de TG, sugerindo uma resposta lipídica na fase aguda em vez de um padrão convencional de dislipidemia crônica. Evidências anteriores indicam que inflamação e infecção podem reduzir os níveis de TC, LDL-C e HDL-C enquanto aumentam os níveis de TG, e que a magnitude dessas alterações lipídicas pode estar correlacionada com a gravidade da doença¹⁸. Portanto, um TC mais baixo pode refletir maior estresse inflamatório sistêmico, estado catabólico ou fragilidade em pacientes idosos com fratura do quadril, em vez de causar trombose diretamente. Essa descoberta deve ser considerada geradora de hipóteses e requer validação externa. A elevação observada na TG e a redução concomitante do TC dentro do grupo MCVT caracterizam um perfil distinto de "remodelação metabólica". A hipertrigliceridemia não só desencadeia cascatas inflamatórias sistêmicas e estresse oxidativo, mas também estimula as células endoteliais a secretar fatores procoagulantes, induzindo assim uma disfunção endotelial profunda¹⁹. Por outro lado, a queda na TC é frequentemente correlacionada com um aumento das citocinas pró-inflamatórias como a Interleucina-6, sinalizando estabilidade celular prejudicada e exaustão metabólica acelerada. A interação intrincada entre inflamação sistêmica e perturbação metabólica impulsiona uma transição patológica crítica do endotélio vascular de um "fenótipo resistente ao trombo" para um "fenótipo procoagulante". Esse deslocamento fenotípico endotelial constitui o substrato biológico fundamental para a formação inicial de MCVT após fraturas do quadril²⁰. O ponto de referência TG aparente em torno de 1,03 mmol/L deve ser interpretado com cautela. Como esse valor foi derivado do conjunto de dados atual e pode ser influenciado pela especificação das splines, colocação dos nós e distribuição dos valores TG, não deve ser considerado um corte clínico definitivo. São necessárias análises de sensibilidade adicionais e validação externa antes que qualquer limiar de TG possa ser recomendado para a tomada de decisão clínica. Embora os níveis de Fibrinogênio (FBG) tenham sido menores em pacientes com MCVT na análise univariável, a Fbg não foi mantida no modelo preditivo final. Isso sugere que sua associação com o MCVT pode ser parcialmente explicada por outras variáveis inflamatórias, de coagulação e metabólicas incluídas no modelo. Embora a redução da FbG possa tradicionalmente ser interpretada como uma diátese hemorrágica, no contexto clínico de trauma ortopédico agudo, ela provavelmente indica o início de coagulopatia por consumo²¹. Durante a fase hiperaguda após uma fratura do quadril, a liberação sistêmica de fatores procoagulantes desencadeia a cascata exógena de coagulação. Como substrato fundamental para a reticulação de fibrina, a Fbg é consumida em grandes quantidades enquanto é convertida em polímeros insolúveis de fibrina que se depositam em lúmens venosos danificados ou estagnados^22,23. Esse fenômeno está alinhado com pesquisas anteriores sobre coagulopatia induzida por trauma (TIC), onde uma diminuição localizada na Gb circulante serve como marcador substituto para atividade trombótica focal extensa²¹. Além disso, o leve encurtamento do APTT observado no modelo corrobora a pré-ativação da via endógena de coagulação, refletindo uma transição sistêmica da estabilidade homeostática para um estado protrombótico. O encurtamento concomitante do APTT e a diminuição da Fbg estabelecem uma lógica coesa de hipercoagulação-consumo: a ativação das vias endógenas acelera a geração de fibrina, exigindo um declínio compensatório nas reservas circulantes de Fbg. Esses achados sugerem que monitorar a tendência dinâmica de queda dos parâmetros de coagulação pode fornecer um valor preditivo superior para MCVT do que confiar apenas nos limiares convencionais de hipercoagulabilidade durante a janela pós-traumática inicial.

Nos últimos anos, modelos preditivos para trombose venosa em pacientes com fraturas do quadril foram explorados. Jiang et al. desenvolveram um modelo de nomograma MCVT usando dados de 388 pacientes idosos, alcançando um AUC de 0,805²⁴. De forma semelhante, Pan et al. identificaram gênero, TFIA, grau ASA, proteína C-reativa e D-dímero como preditores em uma coorte de 419 pacientes, com um AUC modelo de^0,794-25. Outro nomograma recente buscou prever TVP pré-operatória, integrando cinco fatores de risco nos domínios estase venosa, coagulação e inflamação^{imunológica 26}. Embora esses modelos focassem em parâmetros de coagulação, demografia e estado nutricional, suas janelas preditivas eram frequentemente definidas de forma ampla como o período pré-operatório. Na prática clínica, entretanto, a cirurgia pode ocorrer dentro de 48 horas após o trauma ou ser significativamente atrasada devido a comorbibilidades. Este estudo focou especificamente no MCVT detectado dentro de 48 horas após a lesão, que pode ser mais relevante para a janela de decisão aguda. A escala de avaliação de risco Caprini é amplamente utilizada para o rastreamento^{VTE 27}, mas sua aplicação em emergências para pacientes idosos com fratura do quadril pode ser desafiadora porque incorpora diversos fatores que dependem de histórico médico detalhado. Em contraste, o nomograma atual utiliza variáveis de admissão rotineiramente disponíveis. No entanto, o modelo deve ser interpretado como uma ferramenta de estimativa de risco validada internamente, e não como um guia definitivo para o tratamento. A análise RCS sugeriu uma associação não linear entre o risco de TG e MCVT, com uma mudança de inclinação ao redor do nível mediano de TG. Esse padrão deve ser considerado exploratório porque pode depender da especificação da spline, da posição dos nós e da distribuição dos valores TG no presente conjunto de dados. Validação externa é necessária antes que qualquer limiar de TG possa ser recomendado para a tomada de decisão clínica.

O histórico de tabagismo foi excluído da coleta inicial de dados principalmente devido a considerações de confiabilidade dos dados e características específicas da população. Dado o perfil demográfico da coorte, que era predominantemente de mulheres idosas com uma prevalência extremamente baixa de tabagismo ativo, essa variável careceria de variância estatística suficiente para contribuir de forma significativa para o modelo preditivo. Consequentemente, para apoiar a objetividade e utilidade clínica do nomograma, este estudo priorizou biomarcadores laboratoriais padronizados obtidos na admissão. Esses indicadores objetivos podem refletir com maior precisão a mudança fisiopatológico aguda rumo a um estado protrombótico dentro da janela de 48 horas após a lesão, em comparação com fatores crônicos de estilo de vida auto-relatados. Algumas variáveis clinicamente importantes, incluindo idade, sexo, tipo de fratura, comorbibilidades, D-dímero e GbG, não foram mantidas no modelo final. Isso não indica necessariamente que esses fatores sejam clinicamente irrelevantes. Em vez disso, após a seleção penalizada, eles não adicionaram informações preditivas independentes suficientes além de TFIA, TG, TC, APTT, NLR e PLR neste conjunto de dados. Em particular, D-dímero e Fbg podem se sobrepor parcialmente com outras variáveis relacionadas à coagulação e inflamação. Dado o número limitado de eventos MCVT, um modelo parcimonioso foi preferido para reduzir o sobreajuste.

Quanto à construção do modelo, o número limitado de eventos (n = 44) resultou em um EPV convencional baseado em preditor de aproximadamente 7,3 e um EPV baseado em parâmetros de aproximadamente 6,3 quando os termos do spline TG foram contados separadamente. Embora o modelo final não tenha atendido à heurística tradicional do EPV ≥10, essa regra não é um critério absoluto. Portanto, este estudo utilizou validação interna bootstrap para avaliar otimismo e calibração. No entanto, o número limitado de eventos ainda pode aumentar o risco de sobreajuste, e validação externa é justificada. Primeiro, em vez de depender apenas da seleção tradicional em etapas, a regressão LASSO foi usada para suportar triagem variável e reduzir a complexidade do modelo. Segundo, trabalhos metodológicos anteriores sugerem que a regra dos dez pode, às vezes, ser flexibilizada na modelagem^{preditiva 28}, desde que o desempenho e a calibração do modelo sejam cuidadosamente avaliados. Terceiro, a validação interna bootstrap de 1.000 repetições mostrou otimismo limitado na discriminação e métricas de calibração aceitáveis no total, embora o teste significativo de Hosmer-Lemeshow indique que a calibração deve ser interpretada com cautela e reavaliada em coortes externas.

O modelo é destinado a médicos e profissionais de enfermagem envolvidos no cuidado de fraturas agudas do quadril. Os usuários devem inserir seis variáveis de admissão rotineiramente disponíveis com as unidades corretas; Não é necessária expertise estatística após a implementação do nomograma ou calculadora, mas a interpretação clínica deve ser feita por clínicos treinados. Para aplicar o modelo, os clínicos devem coletar TFIA, TG, TC, APTT, NLR e PLR na admissão. O preditor linear é calculado usando a equação de regressão completa, e a probabilidade prevista é obtida como P = 1/[1+exp(-LP)]. A especificação completa do modelo, incluindo o intercepto, coeficientes de regressão, coeficientes de spline TG e localizações dos nós RCS, está fornecida na Tabela 1. As definições detalhadas dos preditores são fornecidas na Tabela 5. A probabilidade prevista deve ser interpretada apenas como um risco estimado. Atualmente, nenhum limiar de intervenção validado está disponível. Para pacientes previstos como de alto risco, o nomograma pode ter um valor potencial em estimular uma vigilância clínica aumentada, em vez de ditar diretamente o tratamento. As estratégias potenciais de manejo incluem avaliação precoce ou repetida do ultrassom Doppler quando clinicamente indicado, reavaliação cuidadosa dos riscos trombóticos e de sangramento, evitação de atrasos desnecessários na cirurgia, mobilização precoce, hidratação adequada e início oportuno da profilaxia VTE baseada em diretrizes quando não contraindicado. Como não foram estabelecidas categorias de risco validadas ou limiares de tratamento neste estudo, o modelo deve ser considerado uma ferramenta de conscientização sobre riscos e planejamento de vigilância, e não apenas uma base independente para decisões sobre anticoagulação. Embora a curva de calibração e a pontuação Brier sugerissem calibração geral aceitável, o teste de Hosmer-Lemeshow foi estatisticamente significativo. Essa constatação pode refletir parcialmente a sensibilidade ao agrupamento do teste e a baixa taxa de eventos, mas também indica que a calibração deve ser interpretada com cautela e requer validação externa.

Várias limitações devem ser reconhecidas. Primeiro, este foi um estudo retrospectivo de centro único com validação interna bootstrap; Portanto, a generalização e aplicabilidade clínica do nomograma requerem validação externa multicêntrica prospectiva. O desempenho e a justiça específicos de subgrupos não puderam ser formalmente avaliados devido ao número limitado de eventos MCVT. Segundo, como os dados de ultrassom pré-lesão não estavam disponíveis, o desfecho deve ser interpretado como MCVT detectado dentro de 48 horas após a lesão, e não como trombose definitivamente de início recente. Terceiro, nenhuma categoria de risco validada ou limiar de intervenção foi estabelecido; Assim, o nomograma deve apoiar a conscientização sobre riscos, monitoramento mais próximo e avaliação rápida de ultrassom, em vez de servir como base independente para decisões sobre anticoagulação. Quarto, a confiabilidade entre observadores para o diagnóstico por ultrassom não foi formalmente avaliada, o que pode ter introduzido variabilidade diagnóstica. Por fim, o uso de triagem univariável antes do desenvolvimento do modelo pode ter excluído variáveis clinicamente relevantes, como idade, dímero D, GbG, tipo de fratura e comorbibilidades. Estudos futuros maiores e validados externamente devem abordar essas limitações.

Conclusão:

Este estudo desenvolveu e validou internamente um nomograma incorporando seis biomarcadores facilmente disponíveis para estimar o risco de MCVT precocemente em pacientes com fraturas de quadril. O modelo demonstrou bom desempenho discriminativo, calibração geral aceitável após validação interna e potencial benefício líquido clínico na validação interna bootstrap. Além disso, a associação não linear entre os níveis de TG e o risco de MCVT fornece insights adicionais sobre a modelagem de risco nessa população. Este modelo validado internamente pode auxiliar na estratificação precoce de risco de pacientes com fraturas do quadril. No entanto, dado o desenho retrospectivo de centro único e a ausência de validação externa, os achados devem ser considerados exploratórios. Estudos prospectivos multicêntricos adicionais são necessários para avaliar a generalizabilidade do modelo e determinar sua utilidade clínica potencial antes da implementação clínica.

Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo

Nome	Empresa	Número de catálogo	Comentários
Sistema de ultrassom Doppler color	Philips	EPIQ-5 com eL18-4	Detecção e diagnóstico de MCVT
Analisador de coagulação	Stago	STAR MAX (https://www.stago-cn.com)	Medição de APTT
Analisador de hematologia	Cobas	8000 (https://www.cobase.com/)	Contagem de células sanguíneas, NLR, PLR
Analisador bioquímico laboratorial	Sysmex	BC7500 (https://www.sysmex.com.cn/)	Medição de TG e TC
Microsoft Excel	Microsoft	2023 (https://www.microsoft.com)	Organização de dados
Software R	R Foundation	https://www.r-project.org/	Análise estatística
Pacote R glmnet	CRAN	https://cran.r-project.org/web/packages/glmnet/index.html	Regressão LASSO
Pacote R rms	CRAN	https://cran.r-project.org/web/packages/rms/index.html	RCS, nomograma, calibração
Pacote R pROC	CRAN	https://cran.r-project.org/web/packages/pROC/index.html	Análise ROC
Pacote R rmda / dcurves	CRAN	https://cran.r-project.org/web/packages/dcurves/index.html	Análise de curva de decisão