Nessa coorte retrospectiva, maior frequência de injeções, maior duração do tratamento e início precoce do tratamento foram associados independentemente a melhores desfechos visuais. Embora padrões de tratamento não padrão fossem comuns e associados a desfechos não ajustados mais baixos, a classificação composta por tratamento padrão não manteve valor prognóstico independente após considerar essas métricas específicas de exposição ao tratamento.
Artigo de investigação
Associação entre a exposição à terapia com fator endotelial antivascular e os resultados visuais no edema macular diabético e na oclusão da veia retiniana
Neste artigo
Resumo
Resumo
A terapia com fator de crescimento endotelial antivascular (anti-VEGF) é o tratamento de primeira linha para edema macular diabético (DME) e oclusão da veia retiniana (RVO), mas a prática prática do mundo real frequentemente difere dos achados dos ensaios clínicos. Este estudo retrospectivo de coorte em um único centro utilizou prontuários eletrônicos médicos hospitalares para avaliar padrões de tratamento anti-VEGF e associações com desfechos visuais. Incluímos 332 adultos que receberam pelo menos uma injeção intravítrea de ranibizumabe, aflibercept ou conbercept entre janeiro de 2022 e janeiro de 2024 e tiveram pelo menos uma medição pós-base de melhor acuidade visual corrigida (BCVA). A coorte incluiu 180 pacientes com DME, 138 com RVO e 14 com outros diagnósticos vasculares retinianos. O tratamento padrão exigiu três doses mensais de carga, um regime de tratamento e extensão com intervalos de 4 a 16 semanas, nenhum intervalo >16 semanas e duração do tratamento ≥12 meses; todos os outros padrões foram classificados como não padronizados. O desfecho primário foi a alteração do LogMAR BCVA no último acompanhamento disponível. Os grupos padrão e não padrão incluíam, respectivamente, 132 e 200 pacientes. A interrupção do tratamento por ≥6 meses foi comum no grupo não padrão (68,50%). Os desfechos visuais não ajustados favoreceram o grupo padrão (mediana ΔBCVA, −0,23 vs. −0,07 LogMAR; taxa de melhora, 68,18% vs. 35,00%; P<0,001). Em análises ajustadas, o BCVA basal, o número total de injeções e a duração do tratamento foram preditores positivos de melhora, enquanto o tempo maior até a primeira injeção foi preditor negativo; O agrupamento padrão/não padrão não foi significativo (P=0,853). Eventos de segurança foram pouco frequentes, limitando a comparação de eventos raros. Padrões de tratamento não padrão foram comuns e associados a desfechos visuais não ajustados mais baixos; Otimizar a exposição à injeção e o momento do tratamento podem melhorar os resultados no mundo real.
Introdução
Doenças vasculares retinianas, particularmente edema macular diabético (DME) e oclusão da veia retiniana (RVO), são as principais causas de comprometimento visualglobal 1,2,3. A incidência deles está aumentando devido ao aumento da prevalência do diabetes e à populaçãocom 4 anos, o que coloca um grande peso sobre os sistemas de saúdepública 5. As FDI relatam ~500 milhões de adultos com diabetes, um terço dos quais têm retinopatiadiabética 6. Como sua principal causa de perda de visão, a DME afeta até 5% dospacientes 7. A RVO, a segunda doença vascular retiniana mais comum após a retinopatia diabética, tem uma incidência anual de ~0,5%, aumentando significativamente com os 8,9 anos. Uma recente revisão sistemática abrangente e meta-análise confirma ainda mais o peso global substancial da RVO, destacando a necessidade urgente de estratégias de gestão otimizadas para mitigar seu impactovisual 10. Portanto, explorar estratégias de tratamento eficazes tem tanto significado clínico quanto social.
Medicamentos anti-VEGF se ligam especificamente à isoforma VEGF-A, bloqueando a ligação do VEGF aos seus receptores, inibindo assim a neovascularização, reduzindo a permeabilidade vascular e aliviando o edema macular, melhorando e estabilizando a visão11,12. Medicamentos anti-VEGF comumente usados na prática clínica incluem ranibizumabe, aflibercept, conbercept e o recentemente aprovado faricimab. Meta-análises contemporâneas e comparações de redes forneceram um panorama comparativo abrangente desses agentes, confirmando a eficácia geral da terapia anti-VEGF e destacando diferenças sutis na carga do tratamento e nos regimes de dosagem, particularmente relevantes para a práticaprática do mundo real 13. Diversos ECRs mostraram que a terapia anti-VEGF é significativamente superior à fotocoagulação a laser convencional e aos corticosteroides na melhoria da acuidade visual em DME e RVO, tornando-se o tratamento recomendado de primeira linha segundo as principais diretrizes internacionais14,15. No entanto, existe uma diferença significativa entre os desfechos ideais do tratamento relatados em ECRs e aqueles observados na prática clínica do mundo real. ECRs tipicamente possuem critérios rigorosos de inclusão e exclusão, e as populações do estudo são frequentemente altamente selecionadas, excluindo pacientes com doenças sistêmicas graves, baixa adesão ou expectativa de vidalimitada 16. Ao mesmo tempo, os ECR utilizam protocolos padronizados de tratamento e monitoramento rigoroso de acompanhamento para garantir que os pacientes recebam cuidados padronizados. Em contraste, o ambiente real é mais complexo e variável, com maior heterogeneidade dos pacientes, escolhas de tratamento mais flexíveis, adesão variável ao acompanhamento e interrupções e descontinuações do tratamento mais frequentes. Isso destaca a necessidade de uma análise aprofundada dos padrões reais de tratamento e dos fatores que os influenciam para otimizar a prática clínica e melhorar os resultados dos pacientes.
O padrão de tratamento é um fator chave na eficácia anti-VEGF, com três regimentos principais: fixo, pro re nata (PRN) e treat-and-extend (T&E)17. O regime fixo exige que os pacientes recebam injeções regulares em intervalos pré-determinados. Embora isso garanta a continuidade do tratamento, pode levar ao excesso de tratamento, aumentando os custos de saúde e os riscos relacionados àinjeção 18. O regime PRN utiliza indicadores de atividade da doença, como alterações na espessura macular central na tomografia de coerência óptica, para determinar se é necessário injetar. Embora teoricamente permita o tratamento individualizado, na prática, ele frequentemente resulta em subtratamento e maiores flutuações na visão19. O regime T&E combina as vantagens das duas abordagens anteriores. Após completar a dose inicial de carga, ele ajusta dinamicamente o intervalo de acompanhamento com base na resposta do paciente ao tratamento, garantindo tanto a terapia individualizada quanto a continuidade do cuidado. Nos últimos anos, ela gradualmente se tornou o modelo de tratamento convencional20. No entanto, a forma como o regime de T&E é implementado no mundo real e se ele alcança os resultados terapêuticos esperados atualmente carece de suporte local suficiente. A terapia anti-VEGF requer injeções intravítreas repetidas e de longo prazo, e o processo de tratamento é oneroso, com custos financeiros substanciais, frequentemente levando a uma adesão subótima do paciente. A má adesão ao tratamento não afeta diretamente o controle do edema macular e a manutenção da visão, mas também pode levar à recorrência da doença e prejuízo visual irreversível. No entanto, atualmente não existe uma definição unificada de adesão ao tratamento, e os critérios de avaliação variam consideravelmente entre diferentes estudos, limitando a comparabilidade dos achados da pesquisa.
Nos últimos anos, com a adoção generalizada de sistemas eletrônicos de prontuário médico, estudos do mundo real têm recebido cada vez mais atenção e têm sido aplicados em oftalmologia. Com base em dados gerados na prática clínica rotineira, estudos do mundo real podem refletir condições e resultados de tratamento em populações de pacientes mais amplas, abordar as limitações dos ECRs em generalização e fornecer evidências mais relevantes para a prática que apoiem a tomada de decisões clínicas. No entanto, estudos reais sobre terapia anti-VEGF para doenças vasculares retinianas na China permanecem relativamente limitados, com uma particular falta de análises sistemáticas sobre a regularidade dos padrões de tratamento, adesão e sua relação com os resultados visuais. A maioria dos estudos existentes possui tamanhos de amostra pequenos, períodos curtos de acompanhamento e utiliza predominantemente análises univariadas, falhando em controlar adequadamente os fatores de confusão.
Nesse contexto, o presente estudo visa usar dados eletrônicos de prontuário médico de centro único para analisar retrospectivamente padrões reais de tratamento anti-VEGF em uma coorte de pacientes chineses com doenças vasculares retinianas, focando nas associações entre regularidade do tratamento, seleção de medicamentos, características de base e resultados visuais. A principal novidade deste estudo está em sua avaliação sistemática e quantitativa da regularidade do tratamento usando um conjunto local de critérios definidos e na identificação de comportamentos específicos de tratamento modificáveis — além da simples classificação de grupos — que estão independentemente associados ao prognóstico visual em um ambiente clínico chinês. Por meio deste estudo, esperamos identificar problemas e deficiências existentes na prática clínica local atual, determinar fatores-chave que influenciam a melhoria da visão e fornecer suporte baseado em evidências para otimizar estratégias de tratamento anti-VEGF, melhorar a regularidade do tratamento e aprimorar o prognóstico visual a longo prazo nos pacientes. Além disso, os achados podem servir como referência para estabelecer um sistema de avaliação de qualidade para a terapia anti-VEGF adaptado ao contexto chinês, contribuindo assim para a padronização do diagnóstico e tratamento da doença do fundo do olho.
Protocolo
Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da Universidade Médica de Tianjin (Número de aprovação: 2024-025). Este estudo seguiu os princípios da Declaração de Helsinque e das Medidas para Revisão Ética da Pesquisa Biomédica Envolvendo Humanos. Como se tratava de uma análise retrospectiva usando dados clínicos previamente desidentificados, o protocolo do estudo foi revisado e aprovado pelo comitê de ética hospitalar, e a exigência de consentimento informado foi dispensada.
Desenho do estudo
Este estudo de coorte retrospectivo e de centro único utilizou dados do mundo real dos prontuários eletrônicos e do sistema de arquivamento oftalmológico de imagens do nosso hospital para analisar padrões de tratamento anti-VEGF e resultados visuais em pacientes com doenças vasculares retinianas. O período de estudo foi de janeiro de 2022 a janeiro de 2024. Todos os dados clínicos foram extraídos por meio do sistema de informações hospitalares e do banco de dados oftalmológico especializado, incluindo características demográficas dos pacientes, informações diagnósticas, regimes de tratamento, registros de acompanhamento e resultados do exame de acuidade visual. O fluxo de trabalho detalhado do estudo é mostrado na Figura 1.
Definição de coorte e regras de acompanhamento
Data do índice: Data da primeira injeção intravítrea de anti-VEGF.
Acompanhamento mínimo: Para serem elegíveis à análise de desfecho primário, os pacientes deveriam ter pelo menos uma medição de BCVA pós-base após a data do indicador.
Ponto de tempo da avaliação do resultado primário: Para equilibrar a variabilidade inerente no acompanhamento no mundo real, o desfecho primário (mudança no BCVA em relação ao ponto inicial) foi avaliado na última visita de acompanhamento disponível dentro do período do estudo (até janeiro de 2024). Essa abordagem reflete práticas do mundo real, mas introduz variabilidade no tempo de observação.
Regras de censura: Os pacientes foram censurados no momento da última visita registrada à clínica, falecimento ou no final do período do estudo (janeiro de 2024), o que ocorresse primeiro. Pacientes que mudaram para uma terapia não anti-VEGF (por exemplo, um implante de corticosteroide) ou passaram por vitrectomia durante o acompanhamento foram censurados no momento da troca ou cirurgia e não foram incluídos na análise de desfecho primário.
Regra de classificação do Grupo de Tratamento Padrão: A classificação no Grupo de Tratamento Padrão exigia que o paciente atendesse a todos os critérios (conclusão de 3 doses de carga, regime de T&E, sem intervalo >16 semanas, duração ≥ 12 meses) durante todo o período observável de acompanhamento. Pacientes que ainda não haviam atingido 12 meses de acompanhamento no corte de dados foram classificados com base no padrão observado; se atendessem a todos os outros critérios, mas tivessem <12 meses de acompanhamento, não eram classificados como Padrão.
Justificativa para a definição padrão do tratamento: Os cortes selecionados foram baseados em uma combinação de protocolos de ensaios clínicos e padrões de prática do mundo real. O intervalo máximo de 16 semanas (4 meses) corresponde ao limite superior do esquema de dosagem aprovado para aflibercept e à fase de extensão de tratamento e extensão (T&E) recomendada nas principaisdiretrizes 21. A duração do tratamento de 12 meses foi escolhida porque representa o período mínimo necessário para completar a fase inicial de carga (3 injeções mensais) e alcançar controle estável da doença sob um regime de T&E, conforme apoiado por estudos anterioresdo mundo real 22,23,24. Esses limiares foram pré-definidos no protocolo do estudo e não foram derivados da exploração de dados orientada por resultados.
Nota metodológica crítica sobre a definição de grupo: A definição do Grupo de Tratamento Padrão exige inerentemente que os pacientes permaneçam sob tratamento ativo e observação por pelo menos 12 meses e mantenham intervalos regulares de injeção durante esse período. Consequentemente, esse agrupamento depende em parte da oportunidade de tratamento e da duração do acompanhamento. Pacientes com acompanhamento mais curto, aqueles que interromperam precocemente ou que apresentaram prolongamento intervalar antes de completar 12 meses foram automaticamente designados para o grupo não padrão. Esse condicionamento temporal pode introduzir uma forma de viés de tempo imortal ou condicionamento nas comparações entre grupos, já que a exposição (padrão vs. não padrão) não é puramente definida pela linha de base, mas é determinada ao longo do período de acompanhamento. Portanto, comparações de grupos devem ser interpretadas principalmente como associações descritivas, e a contribuição independente da variável de agrupamento além de seus componentes constituintes (por exemplo, número de injeções, duração do tratamento) deve ser avaliada com cautela no modelo multivariável.
Critérios de inclusão
Os pacientes eram elegíveis para inclusão se atendessem aos critérios diagnósticos para doença vascular retiniana, que foi confirmada por angiografia do fundo do fundo de carbono (FFA), tomografia de coerência óptica (OCT) e exame clínico, incluindo edema macular diabético (DME), oclusão da veia retiniana (RVO) (central ou ramificada) ou outras retinopatias isquêmicas (por exemplo, síndrome isquêmica ocular) diagnosticadas por um especialista em retina tratante. Todos os pacientes incluídos deveriam ter recebido pelo menos uma injeção intravítrea de um agente anti-VEGF, incluindo ranibizumabe, aflibercept ou conbercept. O estudo foi limitado a pacientes com 18 anos ou mais. Além disso, registros completos da melhor acuidade visual corrigida (BCVA) no início do início e pelo menos uma consulta de acompanhamento eram obrigatórios para a participação no estudo.
Critérios de exclusão
Os pacientes foram excluídos do estudo se apresentassem outras doenças oculares que pudessem afetar gravemente a visão, como degenerescência macular relacionada à idade (DMRI), catarata severa, glaucoma avançado ou atrofia óptica. Aqueles que já haviam passado por fotocoagulação panrretiniana (PRP) ou tratamento focal a laser macular, cujo período de tratamento coincidiu com o período de acompanhamento deste estudo, também foram excluídos. Um histórico de cirurgia intraocular, incluindo extração de catarata, vitrectomia ou trauma ocular que poderia afetar a precisão da avaliação de acuidade visual, foi outro motivo para exclusão. Pacientes com infecção ocular ativa ou inflamação, como endoftalmite infecciosa ou uveíte ativa, não foram incluídos. Indivíduos grávidos ou lactantes foram excluídos, assim como aqueles com doenças sistêmicas graves e expectativa de vida inferior a um ano, ou aqueles que não conseguiram cooperar com os exames de acuidade visual. Por fim, pacientes com dados de prontuário médico gravemente ausentes foram excluídos da análise.
Cálculo do tamanho da amostra
Com base na diferença nas taxas de melhora visual entre o grupo de tratamento padrão (definido como a conclusão de três doses de carga, adesão a um regime de tratamento e extensão com intervalos ≤16 semanas) e duração do tratamento ≥12 meses) e o grupo de tratamento não padrão (definido como qualquer desvio desses critérios) em estudos reais anteriores (taxas esperadas de melhora de 65% e 35%, respectivamente)25. Com α=0,05 e β=0,20 (80% de poder estatístico), foi utilizada a fórmula de cálculo do tamanho da amostra para comparar duas proporções. Estimava-se que pelo menos 52 pacientes fossem necessários em cada grupo. Dada uma taxa de falta de dados de 20%, foi estabelecida uma inscrição final planejada de pelo menos 130 pacientes. Um total de 332 pacientes foram incluídos neste estudo, atendendo aos requisitos estatísticos.
Regimes de tratamento e definições de grupos
Tipos de agentes anti-VEGF e atribuição de grupos de medicamentos
Os agentes anti-VEGF envolvidos neste estudo incluíram: Ranibizumabe: 0,5 mg/0,05 mL, administrado por injeção intravítrea; Aflibercepto: 2 mg/0,05 mL, administrado por injeção intravítrea; Conberceto: 0,5 mg/0,05 mL, administrado por injeção intravítrea. Nessa coorte, nenhum paciente trocou de agente anti-VEGF durante o período de acompanhamento; Cada paciente recebia exclusivamente um único agente. Portanto, a atribuição por grupo de medicamentos para análise de subgrupos foi baseada no agente recebido durante todo o tratamento do tratamento.
Critérios de agrupamento para padrões de tratamento
Com base na adesão ao tratamento e na regularidade do acompanhamento, os pacientes foram divididos em dois grupos. Os pacientes foram classificados no Grupo de Tratamento Padrão somente se todos os seguintes critérios fossem atendidos: conclusão das três injeções mensais iniciais consecutivas de dose carregada; adoção de um regime de T&E com intervalos ajustados dinamicamente com base na atividade de edema macular/isquemia retiniana (4–16 semanas); sem intervalo de injeção > 16 semanas (4 meses); e duração do tratamento ≥ 12 meses. Os pacientes foram classificados no Grupo de Tratamento Não Padrão se algum dos seguintes critérios fosse atendido: interrupção do tratamento (sem injeção por ≥6 meses consecutivos, com principais razões incluindo dificuldades financeiras, transtorno no transporte ou percepção subjetiva de melhora da doença); dose de carga incompleta; frequência insuficiente de injeção (intervalo médio de injeção >16 semanas); intervalo de acompanhamento excessivamente longo (dois intervalos consecutivos >4 meses sob o regime de T&E); ou auto-demissão iniciada pelo paciente sem avaliação médica.
Medidas de desfecho clínico
Medida de resultado primária
Alteração na acuidade visual melhor corrigida (ΔBCVA): A mudança no BCVA (após a transformação LogMAR) em relação ao início na última consulta de acompanhamento disponível. Para os 96 pacientes com doença bilateral (28,92%), a mudança média do LogMAR em ambos os olhos foi usada como resultado visual do paciente.
Medidas secundárias de resultado
Taxa de melhora da visão: Proporção de pacientes com melhora no LogMAR de ≥0,2 (equivalente a um ganho de ≥2 linhas no prontuário de Snellen). Taxa de estabilidade da visão: Proporção de pacientes com alteração absoluta no LogMAR de <0,1 (flutuação visual dentro de ±1 linha). Taxa de piora da visão: Proporção de pacientes com aumento do LogMAR de ≥0,1 (perda de visão de ≥1 linha). Melhora anatômica: Redução da espessura do subcampo central (CST) em relação ao início (aplicável apenas a pacientes com DME). Carga do tratamento: Número total de injeções, intervalo médio de injeção. Indicadores de segurança: Incidência de endoftalmite, incidência de descolamento de retina, incidência de pressão intraocular elevada (>21 mmHg ou aumento de >5 mmHg em relação ao ponto inicial) e incidência de outros eventos adversos graves (EAE).
Análise estatística
Variáveis contínuas são apresentadas como média ± SD; As variáveis categóricas são apresentadas como frequências (%). Comparações em grupo utilizaram o teste t ou teste Mann-Whitney U para variáveis contínuas e o teste qui-quadrado ou teste exato de Fisher para variáveis categóricas. A regressão logística multivariada identificou fatores associados à melhora da visão (melhora LogMAR ≥0,2). Análises exploratórias estratificadas por tipo de doença e agente anti-VEGF resumiram os desfechos dos subgrupos; nenhum teste formal de interação foi realizado. O P<0,05 de duas caudas foi considerado significativo. Reconhecemos que vários fatores de confusão clinicamente importantes — incluindo, mas não se limitando a, RVO isquêmica vs. não isquêmica, severidade da retinopatia diabética, controle glicêmico (HbA1c), função renal, biomarcadores OCT (por exemplo, presença de líquido intrarretiniano, líquido subretiniano, focos hiperrefletivos), status do cristalino/progressão da catarata, status de seguro/pagamento, distância de viagem e razões orientadas pelo médico para estender os intervalos de injeção — não estavam consistentemente disponíveis neste conjunto de dados retrospectivo e não pôde ser incluído no modelo. Dado o desenho observacional e retrospectivo e o potencial de confusão residual, todos os achados são relatados como associações, e não como efeitos causais.
Resultados
Características básicas dos pacientes
Um total de 332 pacientes foi incluído. Entre eles, 180 (54,22%) apresentavam edema macular diabético (DME), 138 (41,57%) apresentavam oclusão da veia retiniana (RVO; compreendendo 72 com RVO central e 66 com RVO ramificada), e 14 (4,22%) tinham outros diagnósticos, incluindo vasculite retiniana e retinopatia isquêmica. As características basais medidas não foram estatisticamente diferentes entre os grupos de tratamento padrão e não padrão, incluindo idade, sexo, lado afetado, distribuição por tipos de doença, duração do diabetes, BCVA basal, CST basal, comorbidades e seleção de medicamentos anti-VEGF (todos P>0,05). As diferenças médias padronizadas (SMDs) para todas as variáveis de referência estavam abaixo de 0,20, sugerindo equilíbrio aceitável nas covariáveis observadas. No entanto, não podem ser excluídos confundimentos residuais de fatores não medidos ou imprecisos (por exemplo, status isquêmico, controle glicêmico, biomarcadores OCT, fatores socioeconômicos). Veja a Tabela 1.
Análise dos padrões de tratamento
Distribuição dos tipos de tratamento não padrão
A Tabela 2 apresenta a distribuição de vários comportamentos de tratamento não padrão no grupo de tratamento não padrão. Entre os 200 pacientes com tratamento não padrão, a interrupção do tratamento por ≥6 meses foi a mais comum (137 casos, 68,50%), sendo as principais razões dificuldades financeiras (39,00%), inconveniente no transporte (16,00%) e pacientes percebendo subjetivamente melhora da doença e, posteriormente, interrompendo o tratamento por conta própria (13,50%). Além disso, a dose de carga incompleta (26,50%), a frequência insuficiente de injeção (19,50%) e o intervalo de acompanhamento excessivamente longo (12,50%) também representaram proporções consideráveis. Além disso, 15,50% dos pacientes apresentaram múltiplos comportamentos não padronizados simultaneamente.
Comparação da carga do tratamento
A Tabela 3 resume os indicadores de carga de tratamento. Por design, o grupo de tratamento padrão tinha, em média, mais injeções (mediana 8,00 vs. 5,00, P<0,001), duração observada de tratamento mais longa (19,00 vs. 11,00 meses, P<0,001), intervalos de injeção mais curtos (10,00 vs. 18,00 semanas, P<0,001) e um tempo mais curto desde o diagnóstico até a primeira injeção (15,50 vs. 26,00 dias, P<0,001) em comparação com o grupo não padrão. Essas diferenças refletem em grande parte os critérios definicionais usados para atribuir pacientes a cada grupo, em vez de representarem evidências independentes de superioridade terapêutica.
Análise dos resultados visuais
A Tabela 4 resume as medidas visuais primárias e secundárias para os dois grupos. O grupo de tratamento padrão apresentou melhora mediana maior na BCVA do que o grupo de tratamento não padrão (−0,23 vs. −0,07 LogMAR, P<0,001). Para desfechos secundários, o grupo de tratamento padrão teve uma taxa maior de melhora visual (68,18% vs. 35,00%) e uma taxa menor de piora da visão (8,33% vs. 27,00%) do que o grupo de tratamento não padrão (ambos P<0,001). A taxa de estabilidade visual foi menor no grupo de tratamento padrão (23,48% vs. 38,00%, P=0,006), consistente com mais pacientes atingindo o limiar de melhoria. A proporção de pacientes que alcançaram um BCVA decimal final de 0,3 ou melhor foi maior no grupo de tratamento padrão (59,09%) do que no grupo de tratamento não padrão (41,00%, P=0,001).
Análises de subgrupos
Análise de subgrupos por tipo de doença
A Tabela 5 apresenta análises exploratórias de subgrupos estratificadas por tipo de doença. Essas análises não foram pré-especificadas para incluir testes formais de interação; portanto, os achados devem ser interpretados como geradores de hipóteses. Devido ao tamanho limitado das amostras dentro dos subgrupos, especialmente para a oclusão da veia retiniana central (CRVO), a ausência de uma diferença estatisticamente significativa no ΔBCVA não deve ser superinterpretada como evidência de falta de efeito. Nenhum teste formal de interação foi realizado para avaliar se a associação entre regularidade do tratamento e resultados variava conforme o tipo de doença ou agente medicamentoso. Entre os pacientes com DME, o grupo de tratamento padrão teve uma ΔBCVA mediana de -0,24 LogMAR e uma taxa de melhora visual de 70,27%, ambos significativamente melhores do que os do grupo de tratamento não padrão (-0,06 LogMAR, 33,02%; ambos P<0,001). Tendências semelhantes foram observadas em pacientes com RVO, onde o grupo de tratamento padrão teve uma ΔBCVA mediana de -0,21 LogMAR e uma taxa de melhora de 65,38%, significativamente melhor do que aqueles do grupo de tratamento não padrão (-0,08 LogMAR, 37,21%; P<0,001). Após estratificar ainda mais a RVO em subgrupos CRVO e oclusão da veia retiniana ramificada (BRVO), embora a diferença no ΔBCVA entre os grupos de tratamento padrão e não padrão no subgrupo CRVO não tenha alcançado significância estatística (P=0,133), a taxa de melhora visual permaneceu significativamente melhor com o tratamento padrão (60,71% vs. 31,82%, P=0,016). No subgrupo BRVO, o tratamento padrão demonstrou vantagens significativas tanto no ΔBCVA quanto na taxa de melhora (ambos P<0,05). Testes formais de interação para efeito do tratamento por tipo de doença não foram realizados devido ao tamanho limitado das amostras nos subgrupos.
Análise de subgrupos por diferentes agentes anti-VEGF
A Tabela 6 apresenta análises exploratórias de subgrupos por agente anti-VEGF. Entre os pacientes que receberam ranibizumabe, aflibercept ou conbercept, o grupo de tratamento padrão apresentou consistentemente uma ΔBCVA mediana maior e taxas mais altas de melhora visual em comparação ao grupo de tratamento não padrão (todos P<0,05 para taxas de melhora). Esses achados de subgrupos são descritivos e exploratórios; Não foi realizado nenhum teste formal de interação para avaliar se a associação entre regularidade do tratamento e desfechos diferia conforme o tipo de medicamento.
Desfechos anatômicos (em pacientes com DME)
A Tabela 7 compara os desfechos anatômicos entre pacientes com DME nos grupos de tratamento padrão e não padrão. O grupo de tratamento padrão apresentou maior redução mediana de CST (−135,00 vs. −92,00 μm, P<0,001), uma taxa maior de CST <300 μm (56,76% vs. 28,30%, P<0,001) e uma taxa maior de redução de CST ≥100 μm (70,27% vs. 39,62%, P<0,001).
Análise dos fatores influentes
Análise univariada
A Tabela 8 apresenta os resultados da análise de regressão logística univariada para fatores que influenciam a melhoria da visão (melhora LogMAR ≥ 0,2). Valores mais altos de LogMAR no início de BCVA (indicando pior acuidade visual basal), tratamento padrão, maior número total de injeções e duração mais longa do tratamento estiveram significativamente associados a maiores chances de melhora visual (todos P<0,001). Em contraste, intervalo médio de injeção mais longo e tempo mais longo desde o diagnóstico até a primeira injeção estiveram significativamente associados a menores chances de melhora visual (ambos P<0,001). Idade, sexo, tipo de doença, TSC basal e escolha de medicamento não mostraram associações significativas nesta análise univariada.
Análise multivariada
A Tabela 9 apresenta os fatores independentes que influenciam a melhoria da visão identificados pela análise de regressão logística multivariada. Após controlar outras variáveis no modelo, valores mais altos de LogMAR no BCVA (OR=1,057, IC 95%: 1,043–1,074, P<0,001), número total de injeções (OR=1,331, IC 95%: 1,179–1,514, P<0,001) e duração do tratamento (OR=1,104, IC 95%: 1,042–1,173, P=0,001) permaneceram preditores positivos da melhora da visão, enquanto o tempo desde o diagnóstico até a primeira injeção (OR=0,957, IC 95%: 0,924–0,991, P=0,015) foi um preditor negativo. A variável de agrupamento do tratamento padrão não atingiu significância estatística no modelo multivariado (P=0,853). O teste de ajuste Hosmer-Lemeshow resultou em χ2=6,452 (P=0,597), indicando que o modelo tinha calibração aceitável.
Análise de segurança
A Tabela 10 compara indicadores de segurança em nível de paciente durante a terapia anti-VEGF. Nos grupos de tratamento padrão versus não padrão, a incidência de endoftalmite foi de 0,76% (1 caso) contra 0,50% (1 caso) (P=1,000); Não ocorreu descolamento de retina nem hipertensão ocular persistente. A hemorragia vítrea ocorreu apenas no grupo não padrão (1,00%, 2 casos, P=0,520). A progressão da catarata foi semelhante (2,27% vs. 2,50%, P=1,000). As taxas gerais de eventos adversos graves foram de 0,76% contra 1,50% (P=0,926). Eventos de segurança foram infrequentes, e comparações de eventos adversos raros devem ser interpretadas com cautela.
Declaração de Disponibilidade de Dados:
Os conjuntos de dados desidentificados gerados e analisados durante o estudo atual estão disponíveis como material suplementar acompanhando este artigo.
Figura 1. Processo de pesquisa. Diagrama de fluxo que resume triagem de pacientes, exclusões, elegibilidade, agrupamento e análise. Abreviações: DMRI = Degenerescência macular relacionada à idade; PRP = Fotocoagulação panretiniana; CST = Espessura central do subcampo; BCVA = Melhor acuidade visual corrigida; VEGF = fator de crescimento endotelial vascular. Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.
| Variável | Total (n=332) | Grupo de Tratamento Padrão (n=132) | Grupo de Tratamento Não Padronizado (n=200) | Estatísticas | P | SMD |
| Características Demográficas | ||||||
| Idade (anos), média ±SD | 62,89±11,21 | 61,80±10,84 | 63,62±11,42 | t=-1.450 | 0.148 | 0.164 |
| Sexo, n (%) | χ2=0,645 | 0.422 | 0.090 | |||
| Masculino | 190 (57.23) | 72 (54.55) | 118 (59.00) | |||
| Feminino | 142 (42.77) | 60 (45.45) | 82 (41.00) | |||
| Lado afetado, n (%) | χ2=0,205 | 0.651 | 0.051 | |||
| Unilateral | 236 (71.08) | 92 (69.70) | 144 (72.00) | |||
| Bilaterais | 96 (28.92) | 40 (30.30) | 56 (28.00) | |||
| Características da Enfermidade | ||||||
| DME, n (%) | 180 (54.22) | 74 (56.06) | 106 (53.00) | χ2=0,300 | 0.584 | 0.061 |
| RVO, n (%) | 138 (41.57) | 52 (39.39) | 86 (43.00) | χ2=0,426 | 0.514 | 0.073 |
| CRVO, n (%) | 72 (21.69) | 28 (21.21) | 44 (22.00) | χ2=0,029 | 0.865 | 0.019 |
| BRVO, n (%) | 66 (19.88) | 24 (18.18) | 42 (21.00) | χ2=0,397 | 0.529 | 0.071 |
| Outros, n (%) | 14 (4.22) | 6 (4.55) | 8 (4.00) | χ2=0,059 | 0.809 | 0.027 |
| Duração do Diabetes (anos), M (Q1, Q3)* | 12.00 (9.00, 16.00) | 12.00 (10.00, 14.00) | 12.00 (9.00, 17.00) | Z=-0,460 | 0.645 | 0.101 |
| BCVA de base (LogMAR), M (Q1, Q3) | 0.71 (0.52, 0.88) | 0.70 (0.50, 0.86) | 0.72 (0.54, 0.90) | Z=-1,209 | 0.227 | 0.134 |
| CST de base (μm), média±SD | 422.14±102.99 | 412,55±98,34 | 428,47±105,71 | t=-1,381 | 0.168 | 0.156 |
| Comorbididades | ||||||
| Hipertensão, n (%) | 213 (64.16) | 77 (58.33) | 136 (68.00) | χ2=3,231 | 0.072 | 0.199 |
| Doença Renal Diabética, n (%)* | 92 (51.11) | 34 (45.95) | 58 (54.72) | χ2=1,342 | 0.247 | 0.176 |
| Doença Cardiovascular, n (%) | 76 (22.89) | 28 (21.21) | 48 (24.00) | χ2=0,350 | 0.554 | 0.067 |
| Seleção de Medicamentos | ||||||
| Ranibizumab, n (%) | 118 (35.54) | 48 (36.36) | 70 (35.00) | χ2=0,065 | 0.799 | 0.028 |
| Aflibercepto, n (%) | 100 (30.12) | 38 (28.79) | 62 (31.00) | χ2=0,185 | 0.667 | 0.048 |
| Conbercept, n (%) | 114 (34.34) | 46 (34.85) | 68 (34.00) | χ2=0,025 | 0.873 | 0.018 |
Tabela 1: Comparação das características de referência. Variáveis demográficas e clínicas de referência são apresentadas para a coorte total e por grupo de tratamento. Nota: *Somente em pacientes com DME
| Tipos Não Padronizados | n | Razão de constituintes (%) |
| Interrupção do tratamento ≥6 meses | 137 | 68.50 |
| Dificuldades financeiras | 78 | 39.00 |
| Transtorno no transporte | 32 | 16.00 |
| Percepção subjetiva da melhoria da doença | 27 | 13.50 |
| Dose de carga incompleta | 53 | 26.50 |
| Frequência insuficiente de injeção | 39 | 19.50 |
| Intervalo excessivo de acompanhamento | 25 | 12.50 |
| Coexistência de múltiplos comportamentos não padronizados | 31 | 15.50 |
Tabela 2: Distribuição dos tipos de tratamento não padrão no grupo de tratamento não padrão (n = 200). Contagens e razões de constituintes são apresentadas para interrupção de tratamento e outros comportamentos não padronizados de tratamento.
| Variável | Grupo de Tratamento Padrão (n=132) | Grupo de Tratamento Não Padronizado (n=200) | Estatísticas | P |
| Número total de injeções (vezes) | 8.00 (6.00, 10.00) | 5.00 (3.00, 6.00) | Z=9.712 | <0,001 |
| Duração do tratamento (meses) | 19.00 (16.00, 21.25) | 11.00 (8.00, 16.25) | Z=9.364 | <0,001 |
| Intervalo médio de injeção (semanas) | 10.00 (8.75, 12.00) | 18.00 (13.00, 23.00) | Z=-12.102 | <0,001 |
| Tempo desde o diagnóstico até a primeira injeção (dias) | 15.50 (11.00, 20.00) | 26.00 (19.00, 33.00) | Z=-9,966 | <0,001 |
Tabela 3: Comparação dos indicadores de carga de tratamento, M (Q1, Q3). Número de injeções, duração do tratamento, intervalo de injeção e tempo até a primeira injeção são comparados entre os grupos.
| Variável | Grupo de Tratamento Padrão (n=132) | Grupo de Tratamento Não Padronizado (n=200) | Estatísticas | P |
| Desfecho Primário | ||||
| ΔBCVA (LogMAR) | -0.23 (-0.31, -0.07) | -0.07 (-0.23, 0.11) | Z=-5,253 | <0,001 |
| Desfechos Secundários | ||||
| Taxa de melhora da visão | 90 (68.18) | 70 (35.00) | χ2=35,067 | <0,001 |
| Taxa de estabilidade visual | 31 (23.48) | 76 (38.00) | χ2=7,670 | 0.006 |
| Taxa de piora da visão | 11 (8.33) | 54 (27.00) | χ2=17,597 | <0,001 |
| BCVA Final ≥ 0,3 | 78 (59.09) | 82 (41.00) | χ2=10,424 | 0.001 |
Tabela 4: Comparação de indicadores visuais de desfechos. Os resultados primários e secundários do BCVA são comparados entre os grupos. Abreviação: BCVA = Melhor acuidade visual corrigida.
| Tipo de doença | Grupo | n | ΔBCVA (LogMAR) | Estatísticas | Taxa de melhora visual, n (%) | Estatísticas |
| DME | Grupo de Tratamento Padrão | 74 | -0.24 (-0.31, -0.08) | Z=-4,633; P<0.001 | 52 (70.27) | χ²=24.215; P<0.001 |
| Grupo de Tratamento Não Padrão | 106 | -0.06 (-0.23, 0.11) | 35 (33.02) | |||
| RVO | Grupo de Tratamento Padrão | 52 | -0.21 (-0.28, -0.04) | Z=-2,393; P=0,017 | 34 (65.38) | χ²=10.310; P<0.001 |
| Grupo de Tratamento Não Padrão | 86 | -0.08 (-0.23, 0.09) | 32 (37.21) | |||
| CRVO | Grupo de Tratamento Padrão | 28 | -0.21 (-0.23, -0.04) | Z=-1,503; P=0,133 | 17 (60.71) | χ²=5.827; P=0,016 |
| Grupo de Tratamento Não Padrão | 44 | -0.07 (-0.22, 0.09) | 14 (31.82) | |||
| BRVO | Grupo de Tratamento Padrão | 24 | -0.25 (-0.32, -0.04) | Z=-2.176; P=0,030 | 17 (70.83) | χ²=4.799; P=0,028 |
| Grupo de Tratamento Não Padrão | 42 | -0.08 (-0.26, 0.08) | 18 (42.86) |
Tabela 5: Comparação dos desfechos visuais em subgrupos específicos de doenças. Resultados exploratórios de subgrupos são mostrados para DME, RVO, CRVO e BRVO. Abreviações: BRVO = Oclusão ramificada da veia retiniana; CRVO = Oclusão da veia retiniana central; DME = Edema macular diabético; RVO = Oclusão da veia retiniana.
| Tipo de droga | Grupo | n | ΔBCVA (LogMAR) | Estatísticas | Taxa de melhora visual, n (%) | Estatísticas |
| Ranibizumab | Grupo de Tratamento Padrão | 48 | -0.23 (-0.31, -0.09) | Z=-4.134; P<0.001 | 34 (70.83) | χ²=15.218; P<0.001 |
| Grupo de Tratamento Não Padrão | 70 | 0.00 (-0.24, 0.11) | 24 (34.29) | |||
| Aflibercept | Grupo de Tratamento Padrão | 38 | -0.23 (-0.28, -0.06) | Z=-2,285; P=0,022 | 26 (68.42) | χ²=10.240; P<0.001 |
| Grupo de Tratamento Não Padrão | 62 | -0.07 (-0.23, 0.09) | 22 (35.48) | |||
| Conbercept | Grupo de Tratamento Padrão | 46 | -0.21 (-0.31, 0.05) | Z=-2.521; P=0,012 | 30 (65.22) | χ²=9.855; P=0,002 |
| Grupo de Tratamento Não Padrão | 68 | -0.08 (-0.24, 0.09) | 24 (35.29) |
Tabela 6: Comparação dos desfechos visuais em subgrupos específicos de medicamentos. Os resultados exploratórios dos subgrupos são mostrados pelo agente anti-VEGF. Abreviação: VEGF = fator de crescimento endotelial vascular.
| Variável | Grupo de Tratamento Padrão (pacientes com DME, n=74) | Grupo de Tratamento Não Padrão (pacientes com DME, n=106) | Estatísticas | P |
| ΔCST (μm) | -135.00 (-168.00, -92.75) | -92.00 (-116.00, -50.50) | Z=-4,847 | <0,001 |
| CST <300 μm | 42 (56.76) | 30 (28.30) | χ2=14.702 | <0,001 |
| Redução de CST ≥100 μm | 52 (70.27) | 42 (39.62) | χ2=16.405 | <0,001 |
Tabela 7: Comparação dos desfechos anatômicos em pacientes com DME. A redução e os limiares de resposta ao CST são comparados entre os grupos de tratamento entre pacientes com DME. Abreviações: CST = Espessura central do subcampo; DME = Edema macular diabético.
| Variável | β | S.E | OU(IC 95%) | P |
| Idade | -0.012 | 0.01 | 0.988 (0.969, 1.007) | 0.215 |
| Sexo (Masculino vs. Feminino) | -0.077 | 0.222 | 0.926 (0.599, 1.431) | 0.728 |
| Tipo de Doença (DME vs. Outros) | 0.256 | 0.221 | 1.291 (0.838, 1.995) | 0.247 |
| BCVA Base (LogMAR) | 0.04 | 0.005 | 1.041 (1.030, 1.053) | <0,001 |
| CST de referência (μm) | -0.001 | 0.001 | 0.999 (0.997, 1.001) | 0.395 |
| Aflibercept vs. Ranibizumab | -0.228 | 0.272 | 0.796 (0.466, 1.357) | 0.402 |
| Conbercept vs. Ranibizumab | -0.208 | 0.263 | 0.812 (0.484, 1.359) | 0.428 |
| Tratamento Padrão | 1.381 | 0.238 | 3.980 (2.508, 6.398) | <0,001 |
| Número Total de Injeções (vezes) | 0.286 | 0.044 | 1.331 (1.226, 1.455) | <0,001 |
| Duração do tratamento (meses) | 0.144 | 0.022 | 1.155 (1.108, 1.208) | <0,001 |
| Intervalo Médio de Injeção (semanas) | -0.071 | 0.018 | 0.932 (0.899, 0.964) | <0,001 |
| Tempo desde o diagnóstico até a primeira injeção (dias) | -0.059 | 0.012 | 0.943 (0.920, 0.964) | <0,001 |
Tabela 8: Análise de regressão logística univariada dos fatores que influenciam a melhoria da visão. Razões de chances são apresentadas para variáveis de base, seleção de medicamentos, padrão de tratamento e métricas de exposição ao tratamento.
| Variável | β | S.E | OU(IC 95%) | P |
| Interceptação | -4.637 | 1.396 | 0.001 | |
| Idade | -0.019 | 0.014 | 0.981 (0.954, 1.009) | 0.191 |
| Sexo (Masculino vs. Feminino) | -0.033 | 0.305 | 0.967 (0.531, 1.760) | 0.913 |
| Tipo de Doença (DME vs. Outros) | 0.336 | 0.317 | 1.399 (0.754, 2.622) | 0.289 |
| BCVA Base (LogMAR) | 0.056 | 0.007 | 1.057 (1.043, 1.074) | <0,001 |
| CST de referência (μm) | -0.001 | 0.002 | 1.000 (0.997, 1.002) | 0.745 |
| Aflibercept vs. Ranibizumab | -0.579 | 0.372 | 0.560 (0.267, 1.155) | 0.119 |
| Conbercept vs. Ranibizumab | -0.369 | 0.370 | 0.692 (0.332, 1.422) | 0.318 |
| Tratamento Padrão | 0.091 | 0.491 | 1.095 (0.415, 2.861) | 0.853 |
| Número Total de Injeções (vezes) | 0.285 | 0.064 | 1.331 (1.179, 1.514) | <0,001 |
| Duração do tratamento (meses) | 0.099 | 0.030 | 1.104 (1.042, 1.173) | 0.001 |
| Intervalo Médio de Injeção (semanas) | -0.009 | 0.031 | 0.991 (0.932, 1.051) | 0.760 |
| Tempo desde o diagnóstico até a primeira injeção (dias) | -0.044 | 0.018 | 0.957 (0.924, 0.991) | 0.015 |
Tabela 9: Análise de regressão logística multivariada dos fatores que influenciam a melhoria da visão. Razões de odds ajustadas são mostradas para variáveis incluídas no modelo final de regressão logística.
| Eventos adversos | Grupo de Tratamento Padrão (n=132) | Grupo de Tratamento Não Padronizado (n=200) | Estatísticas | P |
| Endoftalmite | 1 (0.76) | 1 (0.50) | - | 1.000 |
| Descolamento de retina | 0 (0.00) | 0 (0.00) | - | - |
| Hipertensão Ocular Persistente | 0 (0.00) | 0 (0.00) | - | - |
| Hemorragia vítrea | 0 (0.00) | 2 (1.00) | - | 0.520 |
| Progressão da Catarata | 3 (2.27) | 5 (2.50) | χ2=0,000 | 1.000 |
| Qualquer Evento Adverso Grave | 1 (0.76) | 3 (1.50) | χ2=0,009 | 0.926 |
Tabela 10: Comparação de indicadores de segurança [n (%)]. A contagem de eventos adversos em nível de paciente e as porcentagens são mostradas por grupo de tratamento.
Discussão
Nessa coorte de centro único e do mundo real, caracterizamos sistematicamente padrões de tratamento anti-VEGF em pacientes com doenças vasculares retinianas e exploramos suas associações com desfechos visuais. As principais descobertas são três. Primeiro, a terapia não padrão foi comum, afetando 60,24% da coorte, sendo a interrupção do tratamento por ≥6 meses a manifestação mais frequente. Segundo, os pacientes do grupo de tratamento padrão apresentaram resultados visuais significativamente melhores e não ajustados do que aqueles do grupo não padrão. Terceiro, na análise multivariável, a variável composta de agrupamento em si não esteve associada independentemente à melhoria da visão; em vez disso, as métricas específicas de exposição ao tratamento — número total de injeções, duração do tratamento e início precoce — foram os principais preditores independentes. Esses resultados destacam que o benefício aparente de ser classificado como "padrão" é amplamente mediado por comportamentos de tratamento modificáveis, e não pelo rótulo em si.
O manejo da retinopatia diabética e suas complicações, incluindo DME, evoluiu para um cenário terapêutico complexo onde os padrões de tratamento impactam significativamente os desfechos visuaisa longo prazo 26. A alta frequência de terapias não padrão observada aqui (60,24%) é comparável às taxas relatadas em outros estudos do mundo real em diferentes ambientes de saúde. Por exemplo, Licht et al. encontraram uma taxa de perda para acompanhamento de 52,8% entre pacientes que receberam injeções intravítreas na Alemanha, com percepção subjetiva de melhora e dificuldades de transporte como principaisrazões 25. Da mesma forma, Abualhasan et al. relataram uma taxa de não adesão de 59,8% em uma coorte palestina, impulsionada por restrições financeiras e problemas de mobilidade27. A concordância entre essas populações geográfica e economicamente diversas sugere que a interrupção do tratamento e o acompanhamento irregular podem representar um desafio real mais amplo na entrega anti-VEGF, embora comparações diretas entre estudos sejam limitadas por diferenças nas definições e nos sistemas de saúde.
A associação negativa entre irregularidade do tratamento e desfechos visuais foi evidente em nossas comparações não ajustadas. O grupo não padrão teve um ΔBCVA mediano de apenas −0,07 LogMAR e uma taxa de piora de 27,00%, contra −0,23 LogMAR e 8,33% no grupo padrão. Esses números estão alinhados com trabalhos anteriores, como o de Shellvarajah et al., que encontraram uma diferença de 17 letras entre pacientes aderentes e não aderentes com DMD aos 12 mesese 28 anos. No entanto, é fundamental interpretar essas diferenças em nível de grupo com cautela. Como a definição de grupo padrão exigia inerentemente que os pacientes permanecessem em tratamento por pelo menos 12 meses com intervalos regulares, essa classificação é parcialmente estabelecida após o início do acompanhamento. Consequentemente, a comparação não ajustada entre grupos é suscetível a condicionamento ou viés de tempo imortal, e não deve ser tomada como evidência de que o rótulo composto "padrão" causa diretamente melhores resultados.
A análise multivariável oferece uma visão mais refinada. Após ajustar para o BCVA inicial, número de injeções, duração do tratamento e tempo até a primeira injeção, a variável de agrupamento padrão/não padrão deixou de ser significativa (P=0,853). Em contraste, cada injeção adicional (OR=1,331), duração do tratamento mais longa (OR=1,104) e atraso menor entre o diagnóstico e o tratamento (OR=0,957 por dia) permaneceram preditores independentes da melhora da visão. Do ponto de vista mecanicista, injeções mais frequentes sustentam a supressão do VEGF, estabilizando assim a estrutura macular e prevenindo edemarecorrente 29; Duração mais longa do tratamento garante controle duradouro da doença e reduz o risco de danos irreversíveis naretina 30; e a intervenção precoce limita a duração do edema macular, que é conhecido por causar lesão dosfotorreceptores 31,32. Nossos achados estão alinhados com estratégias terapêuticas mais amplas para edema macular, onde a supressão consistente do VEGF é crucial para alcançar melhorias funcionais eanatômicas 33. Esses achados sugerem que os esforços clínicos devem focar em otimizar esses parâmetros específicos e acionáveis do tratamento, em vez de alcançar uma categorização composta propriamente dita.
Análises exploratórias específicas de subgrupos da doença mostraram associações entre tratamento padrão e melhores desfechos visuais em DME e RVO, embora o efeito tenha sido menos pronunciado no subgrupo CRVO, onde a diferença ΔBCVA não atingiu significância estatística. Isso pode refletir a isquemia mais severa e o componente inflamatório do CRVO, que podem atenuar a resposta à monoterapiaanti-VEGF 34,35, ou simplesmente o poder estatístico limitado devido ao tamanho reduzido das amostras. Da mesma forma, análises específicas de subgrupos de medicamentos mostraram maior melhora visual no grupo de tratamento padrão dentro de cada subgrupo de agentes anti-VEGF. Esses resultados não devem ser interpretados como evidência de efeitos uniformes do tratamento ou equivalência terapêutica, pois não foram realizados testes de interação ou comparações diretas diretamente. Os dados anatômicos em pacientes com DME apoiaram os resultados funcionais: o grupo de tratamento padrão apresentou maior redução de CST (−135 vs. −92 μm) e uma taxa maior de alcançar CST <300 μm (56,76% vs. 28,30%). Eventos de segurança foram infrequentes e semelhantes entre os grupos; No entanto, as baixas taxas de eventos e o relato em nível de paciente limitam qualquer comparação significativa de complicações raras.
Várias limitações devem ser reconhecidas. Primeiro, este foi um estudo retrospectivo de centro único, e os resultados podem não ser generalizáveis para outras populações, sistemas de saúde ou regiões geográficas. Segundo, apesar do ajuste para covariadas medidas, a confusão residual de fatores não medidos ou medidos de forma imprecisa — incluindo status isquêmico, controle glicêmico (HbA1c), função renal, biomarcadores OCT (por exemplo, líquido intrarretiniano, líquido subretiniano, focos hiperrrefletivos), status da lente, variáveis socioeconômicas (tipo de seguro, distância de viagem) e razões orientadas pelo médico para estender os intervalos — não podem ser excluídos. Vale ressaltar que o tratamento da doença bilateral merece consideração metodológica. Para os 96 pacientes (28,92%) com envolvimento bilateral, usamos a média dos valores de mudança do LogMAR em ambos os olhos como resultado no nível do paciente. Embora essa abordagem seja comumente empregada em estudos oftálmicos do mundo real para gerar uma única medida resumida por paciente, ela não leva em conta as correlações interoculares dentro do paciente e pode obscurecer a assimetria clinicamente significativa entre os olhos.
Terceiro, a definição do grupo de tratamento padrão era condicional à duração do tratamento e à regularidade do acompanhamento; Pacientes que interromperam precocemente ou tiveram intervalos prolongados antes de completar 12 meses foram automaticamente designados para o grupo não padrão. Isso introduz uma forma de condicionamento ou viés no tempo imortal, de modo que as comparações de grupos são parcialmente confundidas pela oportunidade de permanecer no estudo. Quarto, há uma circularidade inerente entre a definição de agrupamento e as variáveis de carga de tratamento (por exemplo, número de injeções, duração do tratamento) usadas no modelo multivariável, o que pode sobreajustar e obscurecer o efeito da variável de agrupamento; Por outro lado, a não significância da variável de grupo não deve ser interpretada como prova de que a regularidade do tratamento é irrelevante, mas sim como que seu efeito é mediado por essas métricas específicas de exposição. Quinto, a duração do acompanhamento foi variável, e o desfecho primário foi avaliado na última consulta disponível, em vez de um ponto de tempo fixo, introduzindo heterogeneidade nas janelas de observação. Sexto, nenhum paciente trocou agentes anti-VEGF nessa coorte, então o tratamento da troca de medicamentos não foi aplicável; no entanto, isso também limita a generalização para ambientes clínicos onde ocorrem trocas. Sétimo, as comparações de segurança são subdimensionadas devido a eventos raros, e nenhuma estatística inferencial deve ser superinterpretada. Por fim, o estudo não pode estabelecer efeitos causais; Todos os achados são associações, e qualquer linguagem causal foi explicitamente evitada.
Em conclusão, nessa coorte de centro único, padrões de tratamento não padrão foram frequentes, e menor frequência de injeção, menor duração do tratamento e início tardio no tratamento estiveram associados, de forma independente, a desfechos visuais mais baixos. A classificação composta de "tratamento padrão" não mostrou valor prognóstico independente após considerar essas métricas específicas de exposição. Esses achados ressaltam que otimizar comportamentos de tratamento modificáveis — especialmente garantir frequência adequada de injeção, manter a duração do tratamento e minimizar o tempo até a primeira injeção — pode ser mais relevante clinicamente do que buscar um rótulo categórico. Os resultados não estabelecem que o tratamento padrão em si leva a uma melhor visão, nem avaliam diretamente a eficácia das intervenções em políticas de saúde. Pesquisas futuras devem empregar projetos prospectivos multicêntricos com definições padronizadas e acompanhamento mais longo para validar essas associações. Além disso, investigações sobre a eficácia de programas direcionados de apoio à adesão, educação do paciente e esquemas de assistência financeira — bem como o impacto real de agentes mais recentes com intervalos de dosagem estendidos — são necessárias para traduzir esses achados observacionais em melhorias na prática.
Divulgações
Os autores não têm conflitos de interesse a declarar.
Materiais
| Nome | Empresa | Número de catálogo | Comentários |
|---|---|---|---|
| Aflibercept (Eylea) | Bayer | 61755-005-02 | Agente anti-VEGF administrado por injeção intravítrea. |
| Sistema SD-OCT Alternativo | Carl Zeiss Meditec AG | Cirrus HD-OCT 5000 | Sistema SD-OCT alternativo usado para análise de espessura da retina e imagem da retina. |
| Avaliação da Melhor Acuidade Visual Corrigida (BCVA) | Precision Vision, La Salle, IL, EUA | Gráficos ETDRS Revisados 2000 | Gráficos ETDRS usados para avaliação padronizada da BCVA. |
| Conbercept (Langmu) | Chengdu Kanghong Biotech | S20130002 | Agente anti-VEGF administrado por injeção intravítrea. |
| Sistema de Angiografia de Fluorescein do Fundo do Olho (FFA) | Heidelberg Engineering GmbH | 222611 / FDA 510(k): K101223 | Sistema usado para angiografia de fluoresceína e imagem da retina. |
| Ranibizumab (Lucentis) | Novartis | 50242-080-03 | Agente anti-VEGF administrado por injeção intravítrea. |
| Biomicroscópio de Lâmpada de Fenda | Haag-Streit AG, Bern, Suíça | BQ 900 | Biomicroscópio de lâmpada de fenda usado para exame do segmento anterior e posterior. |
| Sistema de Tomografia de Coerência Ótica de Domínio Espectral (SD-OCT) | Heidelberg Engineering, Alemanha | 222611 | Usado para medir a espessura do subcampo central (CST) e avaliar a morfologia do edema macular. |
| Software SPSS Statistics | IBM Corp. | Versão 26.0 | Usado para análises estatísticas, incluindo testes t, testes de Mann-Whitney U, testes qui-quadrado, testes exatos de Fisher e regressão logística. |
Referências
- Aldokhail LS et al. Outcomes of anti-VEGF therapy in eyes with diabetic macular edema, vein occlusion-related macular edema, and neovascular age-related macular degeneration: a systematic review. Clin Ophthalmol. 2024;18:3837-51.
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