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Artigo de investigação

Associação entre a exposição à terapia com fator endotelial antivascular e os resultados visuais no edema macular diabético e na oclusão da veia retiniana

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DOI:

10.3791/72024

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7 de agosto de 2026

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1School of Ophthalmology and Optometry, Tianjin Medical University, 2School of Clinical Medicine, Hangzhou Normal University, 3Department of Retinal Diseases and Neuro-Ophthalmology, Tianjin Key Laboratory of Retinal Functions and Diseases, Tianjin Branch of National Clinical Research Center for Ocular Disease, Eye Institute and School of Optometry, Tianjin Medical University Eye Hospital

Neste artigo

Resumo

Nessa coorte retrospectiva, maior frequência de injeções, maior duração do tratamento e início precoce do tratamento foram associados independentemente a melhores desfechos visuais. Embora padrões de tratamento não padrão fossem comuns e associados a desfechos não ajustados mais baixos, a classificação composta por tratamento padrão não manteve valor prognóstico independente após considerar essas métricas específicas de exposição ao tratamento.

Resumo

A terapia com fator de crescimento endotelial antivascular (anti-VEGF) é o tratamento de primeira linha para edema macular diabético (DME) e oclusão da veia retiniana (RVO), mas a prática prática do mundo real frequentemente difere dos achados dos ensaios clínicos. Este estudo retrospectivo de coorte em um único centro utilizou prontuários eletrônicos médicos hospitalares para avaliar padrões de tratamento anti-VEGF e associações com desfechos visuais. Incluímos 332 adultos que receberam pelo menos uma injeção intravítrea de ranibizumabe, aflibercept ou conbercept entre janeiro de 2022 e janeiro de 2024 e tiveram pelo menos uma medição pós-base de melhor acuidade visual corrigida (BCVA). A coorte incluiu 180 pacientes com DME, 138 com RVO e 14 com outros diagnósticos vasculares retinianos. O tratamento padrão exigiu três doses mensais de carga, um regime de tratamento e extensão com intervalos de 4 a 16 semanas, nenhum intervalo >16 semanas e duração do tratamento ≥12 meses; todos os outros padrões foram classificados como não padronizados. O desfecho primário foi a alteração do LogMAR BCVA no último acompanhamento disponível. Os grupos padrão e não padrão incluíam, respectivamente, 132 e 200 pacientes. A interrupção do tratamento por ≥6 meses foi comum no grupo não padrão (68,50%). Os desfechos visuais não ajustados favoreceram o grupo padrão (mediana ΔBCVA, −0,23 vs. −0,07 LogMAR; taxa de melhora, 68,18% vs. 35,00%; P<0,001). Em análises ajustadas, o BCVA basal, o número total de injeções e a duração do tratamento foram preditores positivos de melhora, enquanto o tempo maior até a primeira injeção foi preditor negativo; O agrupamento padrão/não padrão não foi significativo (P=0,853). Eventos de segurança foram pouco frequentes, limitando a comparação de eventos raros. Padrões de tratamento não padrão foram comuns e associados a desfechos visuais não ajustados mais baixos; Otimizar a exposição à injeção e o momento do tratamento podem melhorar os resultados no mundo real.

Introdução

Doenças vasculares retinianas, particularmente edema macular diabético (DME) e oclusão da veia retiniana (RVO), são as principais causas de comprometimento visualglobal 1,2,3. A incidência deles está aumentando devido ao aumento da prevalência do diabetes e à populaçãocom 4 anos, o que coloca um grande peso sobre os sistemas de saúdepública 5. As FDI relatam ~500 milhões de adultos com diabetes, um terço dos quais têm retinopatiadiabética 6. Como sua principal causa de perda de visão, a DME afeta até 5% dospacientes 7. A RVO, a segunda doença vascular retiniana mais comum após a retinopatia diabética, tem uma incidência anual de ~0,5%, aumentando significativamente com os 8,9 anos. Uma recente revisão sistemática abrangente e meta-análise confirma ainda mais o peso global substancial da RVO, destacando a necessidade urgente de estratégias de gestão otimizadas para mitigar seu impactovisual 10. Portanto, explorar estratégias de tratamento eficazes tem tanto significado clínico quanto social.

Medicamentos anti-VEGF se ligam especificamente à isoforma VEGF-A, bloqueando a ligação do VEGF aos seus receptores, inibindo assim a neovascularização, reduzindo a permeabilidade vascular e aliviando o edema macular, melhorando e estabilizando a visão11,12. Medicamentos anti-VEGF comumente usados na prática clínica incluem ranibizumabe, aflibercept, conbercept e o recentemente aprovado faricimab. Meta-análises contemporâneas e comparações de redes forneceram um panorama comparativo abrangente desses agentes, confirmando a eficácia geral da terapia anti-VEGF e destacando diferenças sutis na carga do tratamento e nos regimes de dosagem, particularmente relevantes para a práticaprática do mundo real 13. Diversos ECRs mostraram que a terapia anti-VEGF é significativamente superior à fotocoagulação a laser convencional e aos corticosteroides na melhoria da acuidade visual em DME e RVO, tornando-se o tratamento recomendado de primeira linha segundo as principais diretrizes internacionais14,15. No entanto, existe uma diferença significativa entre os desfechos ideais do tratamento relatados em ECRs e aqueles observados na prática clínica do mundo real. ECRs tipicamente possuem critérios rigorosos de inclusão e exclusão, e as populações do estudo são frequentemente altamente selecionadas, excluindo pacientes com doenças sistêmicas graves, baixa adesão ou expectativa de vidalimitada 16. Ao mesmo tempo, os ECR utilizam protocolos padronizados de tratamento e monitoramento rigoroso de acompanhamento para garantir que os pacientes recebam cuidados padronizados. Em contraste, o ambiente real é mais complexo e variável, com maior heterogeneidade dos pacientes, escolhas de tratamento mais flexíveis, adesão variável ao acompanhamento e interrupções e descontinuações do tratamento mais frequentes. Isso destaca a necessidade de uma análise aprofundada dos padrões reais de tratamento e dos fatores que os influenciam para otimizar a prática clínica e melhorar os resultados dos pacientes.

O padrão de tratamento é um fator chave na eficácia anti-VEGF, com três regimentos principais: fixo, pro re nata (PRN) e treat-and-extend (T&E)17. O regime fixo exige que os pacientes recebam injeções regulares em intervalos pré-determinados. Embora isso garanta a continuidade do tratamento, pode levar ao excesso de tratamento, aumentando os custos de saúde e os riscos relacionados àinjeção 18. O regime PRN utiliza indicadores de atividade da doença, como alterações na espessura macular central na tomografia de coerência óptica, para determinar se é necessário injetar. Embora teoricamente permita o tratamento individualizado, na prática, ele frequentemente resulta em subtratamento e maiores flutuações na visão19. O regime T&E combina as vantagens das duas abordagens anteriores. Após completar a dose inicial de carga, ele ajusta dinamicamente o intervalo de acompanhamento com base na resposta do paciente ao tratamento, garantindo tanto a terapia individualizada quanto a continuidade do cuidado. Nos últimos anos, ela gradualmente se tornou o modelo de tratamento convencional20. No entanto, a forma como o regime de T&E é implementado no mundo real e se ele alcança os resultados terapêuticos esperados atualmente carece de suporte local suficiente. A terapia anti-VEGF requer injeções intravítreas repetidas e de longo prazo, e o processo de tratamento é oneroso, com custos financeiros substanciais, frequentemente levando a uma adesão subótima do paciente. A má adesão ao tratamento não afeta diretamente o controle do edema macular e a manutenção da visão, mas também pode levar à recorrência da doença e prejuízo visual irreversível. No entanto, atualmente não existe uma definição unificada de adesão ao tratamento, e os critérios de avaliação variam consideravelmente entre diferentes estudos, limitando a comparabilidade dos achados da pesquisa.

Nos últimos anos, com a adoção generalizada de sistemas eletrônicos de prontuário médico, estudos do mundo real têm recebido cada vez mais atenção e têm sido aplicados em oftalmologia. Com base em dados gerados na prática clínica rotineira, estudos do mundo real podem refletir condições e resultados de tratamento em populações de pacientes mais amplas, abordar as limitações dos ECRs em generalização e fornecer evidências mais relevantes para a prática que apoiem a tomada de decisões clínicas. No entanto, estudos reais sobre terapia anti-VEGF para doenças vasculares retinianas na China permanecem relativamente limitados, com uma particular falta de análises sistemáticas sobre a regularidade dos padrões de tratamento, adesão e sua relação com os resultados visuais. A maioria dos estudos existentes possui tamanhos de amostra pequenos, períodos curtos de acompanhamento e utiliza predominantemente análises univariadas, falhando em controlar adequadamente os fatores de confusão.

Nesse contexto, o presente estudo visa usar dados eletrônicos de prontuário médico de centro único para analisar retrospectivamente padrões reais de tratamento anti-VEGF em uma coorte de pacientes chineses com doenças vasculares retinianas, focando nas associações entre regularidade do tratamento, seleção de medicamentos, características de base e resultados visuais. A principal novidade deste estudo está em sua avaliação sistemática e quantitativa da regularidade do tratamento usando um conjunto local de critérios definidos e na identificação de comportamentos específicos de tratamento modificáveis — além da simples classificação de grupos — que estão independentemente associados ao prognóstico visual em um ambiente clínico chinês. Por meio deste estudo, esperamos identificar problemas e deficiências existentes na prática clínica local atual, determinar fatores-chave que influenciam a melhoria da visão e fornecer suporte baseado em evidências para otimizar estratégias de tratamento anti-VEGF, melhorar a regularidade do tratamento e aprimorar o prognóstico visual a longo prazo nos pacientes. Além disso, os achados podem servir como referência para estabelecer um sistema de avaliação de qualidade para a terapia anti-VEGF adaptado ao contexto chinês, contribuindo assim para a padronização do diagnóstico e tratamento da doença do fundo do olho.

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Protocolo

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da Universidade Médica de Tianjin (Número de aprovação: 2024-025). Este estudo seguiu os princípios da Declaração de Helsinque e das Medidas para Revisão Ética da Pesquisa Biomédica Envolvendo Humanos. Como se tratava de uma análise retrospectiva usando dados clínicos previamente desidentificados, o protocolo do estudo foi revisado e aprovado pelo comitê de ética hospitalar, e a exigência de consentimento informado foi dispensada.

Desenho do estudo
Este estudo de coorte retrospectivo e de centro único utilizou dados do mundo real dos prontuários eletrônicos e do sistema de arquivamento oftalmológico de imagens do nosso hospital para analisar padrões de tratamento anti-VEGF e resultados visuais em pacientes com doenças vasculares retinianas. O período de estudo foi de janeiro de 2022 a janeiro de 2024. Todos os dados clínicos foram extraídos por meio do sistema de informações hospitalares e do banco de dados oftalmológico especializado, incluindo características demográficas dos pacientes, informações diagnósticas, regimes de tratamento, registros de acompanhamento e resultados do exame de acuidade visual. O fluxo de trabalho detalhado do estudo é mostrado na Figura 1.

Definição de coorte e regras de acompanhamento
Data do índice: Data da primeira injeção intravítrea de anti-VEGF.

Acompanhamento mínimo: Para serem elegíveis à análise de desfecho primário, os pacientes deveriam ter pelo menos uma medição de BCVA pós-base após a data do indicador.

Ponto de tempo da avaliação do resultado primário: Para equilibrar a variabilidade inerente no acompanhamento no mundo real, o desfecho primário (mudança no BCVA em relação ao ponto inicial) foi avaliado na última visita de acompanhamento disponível dentro do período do estudo (até janeiro de 2024). Essa abordagem reflete práticas do mundo real, mas introduz variabilidade no tempo de observação.

Regras de censura: Os pacientes foram censurados no momento da última visita registrada à clínica, falecimento ou no final do período do estudo (janeiro de 2024), o que ocorresse primeiro. Pacientes que mudaram para uma terapia não anti-VEGF (por exemplo, um implante de corticosteroide) ou passaram por vitrectomia durante o acompanhamento foram censurados no momento da troca ou cirurgia e não foram incluídos na análise de desfecho primário.

Regra de classificação do Grupo de Tratamento Padrão: A classificação no Grupo de Tratamento Padrão exigia que o paciente atendesse a todos os critérios (conclusão de 3 doses de carga, regime de T&E, sem intervalo >16 semanas, duração ≥ 12 meses) durante todo o período observável de acompanhamento. Pacientes que ainda não haviam atingido 12 meses de acompanhamento no corte de dados foram classificados com base no padrão observado; se atendessem a todos os outros critérios, mas tivessem <12 meses de acompanhamento, não eram classificados como Padrão.

Justificativa para a definição padrão do tratamento: Os cortes selecionados foram baseados em uma combinação de protocolos de ensaios clínicos e padrões de prática do mundo real. O intervalo máximo de 16 semanas (4 meses) corresponde ao limite superior do esquema de dosagem aprovado para aflibercept e à fase de extensão de tratamento e extensão (T&E) recomendada nas principaisdiretrizes 21. A duração do tratamento de 12 meses foi escolhida porque representa o período mínimo necessário para completar a fase inicial de carga (3 injeções mensais) e alcançar controle estável da doença sob um regime de T&E, conforme apoiado por estudos anterioresdo mundo real 22,23,24. Esses limiares foram pré-definidos no protocolo do estudo e não foram derivados da exploração de dados orientada por resultados.

Nota metodológica crítica sobre a definição de grupo: A definição do Grupo de Tratamento Padrão exige inerentemente que os pacientes permaneçam sob tratamento ativo e observação por pelo menos 12 meses e mantenham intervalos regulares de injeção durante esse período. Consequentemente, esse agrupamento depende em parte da oportunidade de tratamento e da duração do acompanhamento. Pacientes com acompanhamento mais curto, aqueles que interromperam precocemente ou que apresentaram prolongamento intervalar antes de completar 12 meses foram automaticamente designados para o grupo não padrão. Esse condicionamento temporal pode introduzir uma forma de viés de tempo imortal ou condicionamento nas comparações entre grupos, já que a exposição (padrão vs. não padrão) não é puramente definida pela linha de base, mas é determinada ao longo do período de acompanhamento. Portanto, comparações de grupos devem ser interpretadas principalmente como associações descritivas, e a contribuição independente da variável de agrupamento além de seus componentes constituintes (por exemplo, número de injeções, duração do tratamento) deve ser avaliada com cautela no modelo multivariável.

Critérios de inclusão
Os pacientes eram elegíveis para inclusão se atendessem aos critérios diagnósticos para doença vascular retiniana, que foi confirmada por angiografia do fundo do fundo de carbono (FFA), tomografia de coerência óptica (OCT) e exame clínico, incluindo edema macular diabético (DME), oclusão da veia retiniana (RVO) (central ou ramificada) ou outras retinopatias isquêmicas (por exemplo, síndrome isquêmica ocular) diagnosticadas por um especialista em retina tratante. Todos os pacientes incluídos deveriam ter recebido pelo menos uma injeção intravítrea de um agente anti-VEGF, incluindo ranibizumabe, aflibercept ou conbercept. O estudo foi limitado a pacientes com 18 anos ou mais. Além disso, registros completos da melhor acuidade visual corrigida (BCVA) no início do início e pelo menos uma consulta de acompanhamento eram obrigatórios para a participação no estudo.

Critérios de exclusão
Os pacientes foram excluídos do estudo se apresentassem outras doenças oculares que pudessem afetar gravemente a visão, como degenerescência macular relacionada à idade (DMRI), catarata severa, glaucoma avançado ou atrofia óptica. Aqueles que já haviam passado por fotocoagulação panrretiniana (PRP) ou tratamento focal a laser macular, cujo período de tratamento coincidiu com o período de acompanhamento deste estudo, também foram excluídos. Um histórico de cirurgia intraocular, incluindo extração de catarata, vitrectomia ou trauma ocular que poderia afetar a precisão da avaliação de acuidade visual, foi outro motivo para exclusão. Pacientes com infecção ocular ativa ou inflamação, como endoftalmite infecciosa ou uveíte ativa, não foram incluídos. Indivíduos grávidos ou lactantes foram excluídos, assim como aqueles com doenças sistêmicas graves e expectativa de vida inferior a um ano, ou aqueles que não conseguiram cooperar com os exames de acuidade visual. Por fim, pacientes com dados de prontuário médico gravemente ausentes foram excluídos da análise.

Cálculo do tamanho da amostra
Com base na diferença nas taxas de melhora visual entre o grupo de tratamento padrão (definido como a conclusão de três doses de carga, adesão a um regime de tratamento e extensão com intervalos ≤16 semanas) e duração do tratamento ≥12 meses) e o grupo de tratamento não padrão (definido como qualquer desvio desses critérios) em estudos reais anteriores (taxas esperadas de melhora de 65% e 35%, respectivamente)25. Com α=0,05 e β=0,20 (80% de poder estatístico), foi utilizada a fórmula de cálculo do tamanho da amostra para comparar duas proporções. Estimava-se que pelo menos 52 pacientes fossem necessários em cada grupo. Dada uma taxa de falta de dados de 20%, foi estabelecida uma inscrição final planejada de pelo menos 130 pacientes. Um total de 332 pacientes foram incluídos neste estudo, atendendo aos requisitos estatísticos.

Regimes de tratamento e definições de grupos

Tipos de agentes anti-VEGF e atribuição de grupos de medicamentos
Os agentes anti-VEGF envolvidos neste estudo incluíram: Ranibizumabe: 0,5 mg/0,05 mL, administrado por injeção intravítrea; Aflibercepto: 2 mg/0,05 mL, administrado por injeção intravítrea; Conberceto: 0,5 mg/0,05 mL, administrado por injeção intravítrea. Nessa coorte, nenhum paciente trocou de agente anti-VEGF durante o período de acompanhamento; Cada paciente recebia exclusivamente um único agente. Portanto, a atribuição por grupo de medicamentos para análise de subgrupos foi baseada no agente recebido durante todo o tratamento do tratamento.

Critérios de agrupamento para padrões de tratamento
Com base na adesão ao tratamento e na regularidade do acompanhamento, os pacientes foram divididos em dois grupos. Os pacientes foram classificados no Grupo de Tratamento Padrão somente se todos os seguintes critérios fossem atendidos: conclusão das três injeções mensais iniciais consecutivas de dose carregada; adoção de um regime de T&E com intervalos ajustados dinamicamente com base na atividade de edema macular/isquemia retiniana (4–16 semanas); sem intervalo de injeção > 16 semanas (4 meses); e duração do tratamento ≥ 12 meses. Os pacientes foram classificados no Grupo de Tratamento Não Padrão se algum dos seguintes critérios fosse atendido: interrupção do tratamento (sem injeção por ≥6 meses consecutivos, com principais razões incluindo dificuldades financeiras, transtorno no transporte ou percepção subjetiva de melhora da doença); dose de carga incompleta; frequência insuficiente de injeção (intervalo médio de injeção >16 semanas); intervalo de acompanhamento excessivamente longo (dois intervalos consecutivos >4 meses sob o regime de T&E); ou auto-demissão iniciada pelo paciente sem avaliação médica.

Medidas de desfecho clínico

Medida de resultado primária
Alteração na acuidade visual melhor corrigida (ΔBCVA): A mudança no BCVA (após a transformação LogMAR) em relação ao início na última consulta de acompanhamento disponível. Para os 96 pacientes com doença bilateral (28,92%), a mudança média do LogMAR em ambos os olhos foi usada como resultado visual do paciente.

Medidas secundárias de resultado
Taxa de melhora da visão: Proporção de pacientes com melhora no LogMAR de ≥0,2 (equivalente a um ganho de ≥2 linhas no prontuário de Snellen). Taxa de estabilidade da visão: Proporção de pacientes com alteração absoluta no LogMAR de <0,1 (flutuação visual dentro de ±1 linha). Taxa de piora da visão: Proporção de pacientes com aumento do LogMAR de ≥0,1 (perda de visão de ≥1 linha). Melhora anatômica: Redução da espessura do subcampo central (CST) em relação ao início (aplicável apenas a pacientes com DME). Carga do tratamento: Número total de injeções, intervalo médio de injeção. Indicadores de segurança: Incidência de endoftalmite, incidência de descolamento de retina, incidência de pressão intraocular elevada (>21 mmHg ou aumento de >5 mmHg em relação ao ponto inicial) e incidência de outros eventos adversos graves (EAE).

Análise estatística
Variáveis contínuas são apresentadas como média ± SD; As variáveis categóricas são apresentadas como frequências (%). Comparações em grupo utilizaram o teste t ou teste Mann-Whitney U para variáveis contínuas e o teste qui-quadrado ou teste exato de Fisher para variáveis categóricas. A regressão logística multivariada identificou fatores associados à melhora da visão (melhora LogMAR ≥0,2). Análises exploratórias estratificadas por tipo de doença e agente anti-VEGF resumiram os desfechos dos subgrupos; nenhum teste formal de interação foi realizado. O P<0,05 de duas caudas foi considerado significativo. Reconhecemos que vários fatores de confusão clinicamente importantes — incluindo, mas não se limitando a, RVO isquêmica vs. não isquêmica, severidade da retinopatia diabética, controle glicêmico (HbA1c), função renal, biomarcadores OCT (por exemplo, presença de líquido intrarretiniano, líquido subretiniano, focos hiperrefletivos), status do cristalino/progressão da catarata, status de seguro/pagamento, distância de viagem e razões orientadas pelo médico para estender os intervalos de injeção — não estavam consistentemente disponíveis neste conjunto de dados retrospectivo e não pôde ser incluído no modelo. Dado o desenho observacional e retrospectivo e o potencial de confusão residual, todos os achados são relatados como associações, e não como efeitos causais.

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Resultados

Características básicas dos pacientes
Um total de 332 pacientes foi incluído. Entre eles, 180 (54,22%) apresentavam edema macular diabético (DME), 138 (41,57%) apresentavam oclusão da veia retiniana (RVO; compreendendo 72 com RVO central e 66 com RVO ramificada), e 14 (4,22%) tinham outros diagnósticos, incluindo vasculite retiniana e retinopatia isquêmica. As características basais medidas não foram estatisticamente diferentes entre os grupos de tratamento padrão e n...

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Discussão

Nessa coorte de centro único e do mundo real, caracterizamos sistematicamente padrões de tratamento anti-VEGF em pacientes com doenças vasculares retinianas e exploramos suas associações com desfechos visuais. As principais descobertas são três. Primeiro, a terapia não padrão foi comum, afetando 60,24% da coorte, sendo a interrupção do tratamento por ≥6 meses a manifestação mais frequente. Segundo, os pacientes do grupo de tratamento padrão apresentaram resultados visuais significativame...

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Divulgações

Os autores não têm conflitos de interesse a declarar.

Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo
NomeEmpresaNúmero de catálogoComentários
Aflibercept (Eylea)Bayer61755-005-02Agente anti-VEGF administrado por injeção intravítrea.
Sistema SD-OCT AlternativoCarl Zeiss Meditec AGCirrus HD-OCT 5000Sistema SD-OCT alternativo usado para análise de espessura da retina e imagem da retina.
Avaliação da Melhor Acuidade Visual Corrigida (BCVA)Precision Vision, La Salle, IL, EUAGráficos ETDRS Revisados 2000Gráficos ETDRS usados para avaliação padronizada da BCVA.
Conbercept (Langmu)Chengdu Kanghong BiotechS20130002Agente anti-VEGF administrado por injeção intravítrea.
Sistema de Angiografia de Fluorescein do Fundo do Olho (FFA)Heidelberg Engineering GmbH222611 / FDA 510(k): K101223Sistema usado para angiografia de fluoresceína e imagem da retina.
Ranibizumab (Lucentis)Novartis50242-080-03Agente anti-VEGF administrado por injeção intravítrea.
Biomicroscópio de Lâmpada de FendaHaag-Streit AG, Bern, SuíçaBQ 900Biomicroscópio de lâmpada de fenda usado para exame do segmento anterior e posterior.
Sistema de Tomografia de Coerência Ótica de Domínio Espectral (SD-OCT)Heidelberg Engineering, Alemanha222611Usado para medir a espessura do subcampo central (CST) e avaliar a morfologia do edema macular.
Software SPSS StatisticsIBM Corp.Versão 26.0Usado para análises estatísticas, incluindo testes t, testes de Mann-Whitney U, testes qui-quadrado, testes exatos de Fisher e regressão logística.

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