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Artigo de investigação

Análise de Coorte Clínica de miR-215-5p como Biomarcador Diagnóstico para Osteoartrite e seu Mecanismo via EREG no Modelo de Condrócitos Induzidos por IL-1β

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DOI:

10.3791/72124

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31 de julho de 2026

 ,  ,  , 
1Fujian University of Traditional Chinese Medicine, 2Department of Orthopedics, Xianyou County General Hospital, 3Department of Rehabilitation, Xianyou County General Hospital, 4Department of Orthopedics, Putian 95th Hospital

* These authors contributed equally

Neste artigo

Resumo

Este estudo tem como objetivo avaliar o soro miR-215-5p como biomarcador diagnóstico para osteoartrite e investigar seu mecanismo regulador em condrócitos induzidos por IL-1β.

Resumo

A osteoartrite (OA) é uma doença degenerativa das articulações marcada pela degradação da cartilagem articular e infiltração inflamatória sinovial. Este estudo tem como objetivo avaliar o miR-215-5p sérico como biomarcador diagnóstico para a artrosis e investigar seu mecanismo regulador em condrócitos induzidos por IL-1β. Foram recrutados 110 pacientes com AO e 105 controles saudáveis. A expressão sérica de miR-215-5p e EREG foram determinadas por reação em cadeia da polimerase por transcrição reversa quantitativa. O valor diagnóstico do miR-215-5p para OA foi avaliado usando uma curva característica de operação do receptor. Os condrócitos C28/I2 foram estimulados com IL-1β para construir um modelo de células OA. Viabilidade celular, capacidade de migração e níveis de citocinas inflamatórias foram avaliados por meio do Kit de Contagem Celular-8, ensaio Transwell e um ensaio imunosorvente ligado a enzimas (ELISA). A associação entre miR-215-5p e EREG foi validada usando um ensaio de repórter duplo-luciferase e um ensaio de imunoprecipitação de RNA (RIP). Em pacientes com OA, o miR-215-5p no soro foi regulado para cima, enquanto o EREG foi reduzido. O MiR-215-5p apresentou bom desempenho diagnóstico para OA (área sob a curva, AUC = 0,883). Em células C28/I2 tratadas com interleucina-1β (IL-1β), a inibição do miR-215-5p aumentou a viabilidade e migração celular, além de níveis atenuados de IL-1β, IL-6 e fator de necrose tumoral α (TNF-α). O EREG foi confirmado como alvo direto do miR-215-5p. A redução do EREG reverteu parcialmente o efeito promotor da regulação negativa do miR-215-5p sobre a viabilidade e capacidade de migração das células C28/I2 tratadas com IL-1β e atenuou seu efeito inibitório sobre fatores inflamatórios. o miR-215-5p contribui para a patogênese da artrosis ao regular o EREG e representa um biomarcador diagnóstico promissor e potencial alvo terapêutico para a artrite artérica.

Introdução

A osteoartrite (OA) é uma doença degenerativa das articulações, e sua patologia é caracterizada por degeneração da cartilagem com inflamaçãosinovial 1,2. Globalmente, a incidência de OA permanece alta, e estudos relevantes relataram uma tendência de aumento da incidência anoapós ano 3,4. Foi estabelecido que fatores como obesidade, envelhecimento, suscetibilidade genética e densidade óssea estão associados ao desenvolvimento daAO5. Em termos de sintomas clínicos, pacientes com OA frequentemente apresentam dor nas articulações, inchaço, mobilidade limitada e rigidez, o que reduz severamente a qualidade de vida dospacientes 6,7. É notável que existem diferentes fenótipos de OA, e esses fenótipos refletem adequadamente a diversidade da patogênese dadoença 8. Atualmente, o tratamento da artrite artrosiosa ainda está focado na melhoria dos sintomas, e medicamentos clínicos comumente usados incluem analgésicos e anti-inflamatórios não esteroides, que só são capazes de aliviar a dor e não conseguem reverter efetivamente a progressão dadoença 9. Por isso, explorar novos biomarcadores de AA tornou-se uma necessidade urgente para pesquisas atuais.

MicroRNAs (miRNAs) são uma categoria de moléculas de RNA de fita curta que não estão envolvidas na codificação de proteínas10. Eles atuam como importantes moléculas reguladoras de genes em organismos multicelulares e podem influenciar a saída de expressão de diversos genes codificadoresde proteínas 11. Numerosos estudos confirmaram que os miRNAs exercem uma influência notável no desenvolvimento daOA 12. Um estudo anterior mostrou que miR-215-5p foi superexpresso na pré-eclâmpsia e reduziu a migração e capacidade invasiva dos trofoblastos ao regular a expressão13 do CDC6. A superexpressão de miR-215-5p atenuou lesão inflamatória em células H9c2 nasepse 14. O miR-215-5p pode exercer um efeito protetor na patogênese da osteoporose ao inibir a expressão do XIAP e promover a diferenciação dos hBMSCs15. Notavelmente, foi constatado que o miR-215-5p estava regulado em alta quando os perfis de expressão de miRNA dos tecidos sinoviais de pacientes com OA foramanalisados 16. No entanto, a expressão sérica de miR-215-5p e seu potencial como biomarcador diagnóstico para a OA ainda não foram explorados. O papel do miR-215-5p nos condrócitos da OA, especialmente seus efeitos na viabilidade celular, migração e resposta inflamatória, permanece incerto. Nenhum estudo relatou se o miR-215-5p exerce sua função regulatória na OA por meio de alvos específicos a jusante. Preencher essas lacunas fornecerá novos insights sobre os mecanismos moleculares da OA e identificará novos candidatos a alvos terapêuticos.

O EREG pertence à família dos fatores de crescimento epidérmico e tem sido comprovadamente envolvido na reparação de tecidos e respostasinflamatórias 17,18. O estudo de Chen et al. relatou que a expressão do EREG foi significativamente reduzida em cartilagem e tecido sinovial de pacientes com OA em comparação com o grupocontrole 19. No entanto, se o EREG serve como alvo a jusante do miR-215-5p nos condrócitos da OA e o papel desse eixo regulatório na patogênese da OA permanecem incertos no momento.

Com base no contexto acima, hipotetizamos que a expressão sérica de miR-215-5p é aumentada em pacientes com OA e impulsiona a disfunção inflamatória dos condrócitos ao direcionar diretamente o EREG, enquanto a inibição de miR-215-5p alivia a lesão dos condrócitos induzida por interleucina-1β (IL-1β). Este estudo adotou desfechos unificados mensuráveis e critérios de julgamento para validação clínica e celular: clinicamente, 110 pacientes com OA e 105 controles saudáveis foram incluídos; Os níveis séricos de miR-215-5p e EREG foram quantificados via qRT-PCR, e curvas ROC foram aplicadas para avaliar o desempenho diagnóstico (válido se AUC ≥ 0,7, P < 0,05). Correlações foram analisadas por meio de testes de Qui-quadrado entre miR-215-5p e características clínicas da OA, e a regressão logística multivariada identificou fatores de risco independentes para OA (ajustado P < 0,05). In vitro, os condrócitos C28/I2 foram tratados com 10 ng/mL de IL-1β por 24 horas para estabelecer um modelo de OA, seguido pela transfecção com inibidor/mimetismo de miR-215-5p e si-EREG. Os ensaios CCK-8, Transwell e ELISA foram usados para avaliar a viabilidade celular, migração e níveis de citocinas inflamatórias. Critérios do experimento de resgate: o inibidor do miR-215-5p restaurou a viabilidade e migração dos condrócitos (P < 0,05), e o silenciamento do EREG anulou parcialmente esse efeito protetor (P < 0,05). A previsão bioinformática TargetScan, os ensaios com repórter duplo de luciferase e os ensaios RIP validaram ainda mais sua ligação direta: redução significativa na atividade da luciferase WT-EREG após transfecção miR-215-5p e enriquecimento marcadamente elevado com miR-215-5p/EREG em precipitados Ago2 versus controle IgG (ambos P < 0,05) foram definidos como critérios para interação com o alvo. Coletivamente, esse trabalho esclareceu sistematicamente o valor diagnóstico e o mecanismo molecular do miR-215-5p na OA, identificando assim novos candidatos terapêuticos.

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Protocolo

O estudo foi realizado de acordo com os princípios da Declaração de Helsinque. O Comitê de Ética do Hospital Geral do Condado de Xianyou aprovou o estudo antes de seu início (Aprovação nº 202514, em 18 de junho de 2025).

Um resumo do protocolo é fornecido na Figura Suplementar 1.

Espécime

Um total de 110 pacientes com OA tratados neste hospital e 105 controles saudáveis foram recrutados para esta pesquisa. Os critérios de inclusão para o grupo de OA foram os seguintes: diagnóstico de OA confirmado de acordo com os critérios de classificação estabelecidos pelo American College ofRheumatology 20. Todos os pacientes passaram por exame de imagem por raio-X e graduação de imagem Kellgren-Lawrence (K-L); Nenhum tratamento antibiótico nos 3 meses anteriores à admissão; dados clínicos completos; e consentimento informado por escrito foi obtido de todos os pacientes. Os critérios de exclusão para o grupo OA incluíam pacientes que haviam recebido tratamento relevante ou que estavam nos estágios terminais da doença; aqueles que sofrem de outros tipos de doenças articulares, como gota, artrite reumatoide, etc.; aqueles com combinação de tumores, insuficiência hepática e renal grave, doenças autoimunes, doenças infecciosas, doenças neurológicas ou cardiorrespiratórias graves; e aqueles com condições de deficiência física que os impediam de cuidar de si mesmos. No momento da inscrição, foram registrados dados de base de todos os participantes, incluindo idade, sexo, índice de massa corporal (IMC), tabagismo, consumo de álcool, histórico familiar, curso da doença, nota K-L, pontuação Visual Analog Scale (VAS), pontuação do Índice de Osteoartrite (WOMAC) das Universidades Oeste de Ontário e McMaster, e local lesional. Os dados relevantes foram analisados e resumidos na Tabela 1. Todos os participantes receberam 8 mL de sangue venoso em jejum, deixados em pé por 3 horas a 4 °C, sendo centrifugados a 3000 × g por 15 minutos a 4 °C para isolar o soro. O soro foi cuidadosamente colhido e mantido a −80 °C até testes adicionais.

Sangue/soro humano (material biológico infeccioso da Categoria B) contém fluidos corporais humanos que podem conter patógenos infecciosos desconhecidos e podem causar infecções percutâneas ou mucosas por meio de respingos, furadas de agulha ou contato com pele danificada. Deve usar luvas descartáveis de nitrilo, jalecos de isolamento médico descartáveis, óculos de proteção ou máscaras faciais, e máscaras cirúrgicas. Após ser submetida à esterilização de alta pressão, é coletada centralmente e incinerada por instituições certificadas para descarte de resíduos médicos.

Cultura celular e construção de modelos de células OA

Os condrócitos humanos C28/I2 foram mantidos em meio DMEM/F12 contendo 10% de soro fetal bovino (FBS) a 37 °C dentro de uma incubadora umidificada cheia de 5% de CO₂. Todos os experimentos foram realizados usando células nas passagens 3–6 para manter um fenótipo celular estável. Manipulações experimentais subsequentes foram realizadas assim que a confluência celular atingiu 80%. As células do grupo experimental foram tratadas com 10 ng/mL de IL-1β a 37 °C por 24 horas para estabelecer um modelo21 de OA in vitro, enquanto as células do grupo controle não foram tratadas.

Transfecção celular

Inibidor controle negativo (inibidor-NC), inibidor miR-215-5p, mimic-NC, miR-215-5p mimic, controle negativo de RNA interferente pequeno (si-NC) e si-EREG foram sintetizados comercialmente. Ensaios de transfecção foram realizados em placas de 6 poços usando um reagente de transfecção durante a fase de crescimento logarítmico das células. Especificamente, 50 nM do inibidor/controle mimetizante ou negativo foram diluídos em 125 μL de meio Opti-MEM por poço, combinados com 5 μL de reagente de transfecção dissolvido em 125 μL de Opti-MEM, e mantidos em temperatura ambiente por 15 minutos para formar um complexo. A mistura era então adicionada às células. As células foram colhidas 48 horas após a transfecção para experimentos subsequentes.

Reação em cadeia quantitativa da polimerase por transcrição reversa (ensaio qRT-PCR)

O RNA total foi isolado usando reagente TRIzol seguindo os protocolos do fabricante, e as amostras incluíram soro e células. Para transcrição reversa, 1 μg de RNA total foi usado em cada reação, de acordo com o protocolo do fabricante PrimeScript Reverse Transcriptase. Após a conclusão da transcrição reversa, as reações de amplificação foram realizadas em um instrumento de PCR em tempo real usando a mistura SYBR-Green Real Master como reagente de reação. Os parâmetros do ciclo térmico foram os seguintes: uma desnaturação inicial a 95 °C por 30 s, depois 40 ciclos de 95 °C por 5 s e 60 °C por 30 s. A qRT-PCR foi realizada em triplicado técnico para todas as amostras. Para a detecção quantitativa dos níveis de miRNA e mRNA, os valores do limiar de ciclo (Ct) foram normalizados usando U6 e β-actina como referências endógenas, e a análise final dos dados foi quantificada com o método 2-ΔΔCT . As sequências de primer utilizadas para qRT-PCR são apresentadas na Tabela Suplementar 1.

O reagente de Trizol é um produto químico perigoso. É altamente corrosivo; O contato direto pode causar queimaduras graves na pele e nos olhos, e seus vapores voláteis podem irritar o trato respiratório. É necessário usar luvas de nitrilo resistentes a produtos químicos, jalecos de laboratório e óculos à prova de respingos químicos; Só pode ser usado em uma exaustão. O líquido residual é armazenado em recipientes plásticos selados com rótulos e é devidamente descartado de acordo com as regulamentações locais.

Ensaio de viabilidade celular

A viabilidade celular foi avaliada pelo Kit de Contagem Celular-8 (CCK-8). As células foram placadas em placas de 96 poços a 5 × 103 células/poço. Em 0, 24, 48 e 72 horas de incubação, 10 μL de solução de CCK-8 foram adicionados a cada poço. Após incubar as células a 37 °C por 1 hora, a densidade óptica de cada poço foi medida em 450 nm.

Ensaio Transwell

A capacidade de migração celular foi avaliada usando uma câmara Transwell com membranas do tamanho de 8 μm dos poros. Brevemente, 5 × 104 células/poço foram introduzidas nos insertos superiores contendo um meio livre de soro, enquanto os inserts inferiores foram então complementados com meio completo. As câmaras foram incubadas a 37 °C por 24 horas. As células que não migravam, permanecendo na superfície superior da membrana, eram suavemente limpas com um cotonete. As células que migraram para a superfície inferior foram fixadas com formaldeído a 4% por 10 minutos e tingidas com violeta cristalino a 0,1% por 20 minutos. Por fim, as células que penetraram a membrana foram observadas e contadas usando um microscópio óptico (×200). Para cada modelo, cinco campos de visão não sobrepostos foram selecionados aleatoriamente para contagem. O número médio de células migratórias em cada grupo experimental foi calculado e registrado.

Formaldeído (carcinógeno, irritante da pele/respiratório, composto orgânico tóxico volátil). Seu gás volátil pode causar irritação na mucosa, dermatite e reações alérgicas. Todas as operações devem ser realizadas em uma exaustão bem ventilada. Use luvas resistentes a produtos químicos, jaleco, óculos antiembaça e um respirador de carvão ativado. Resíduos contendo PFA devem ser tratados de acordo com as regulamentações de resíduos perigosos. O lixo deve ser descartado de acordo com as regulamentações locais.

Violeta cristalino é uma mancha biológica. É tóxico quando absorvido pela pele; Tem efeitos nocivos de longo prazo para o meio ambiente. Evite contato direto com a pele e corrimento aleatório. Use luvas descartáveis de nitrilo e jaleco de laboratório.

Ensaio imunossorvente ligado a enzimas (ELISA)

Os níveis de IL-1β, IL-6 e fator de necrose tumoral α (TNF-α) foram medidos por kits ELISA humanos, seguindo as diretrizes operacionais especificadas no manual do produto.

Ensaio genético repórter de luciferase dual

O banco de dados TargetScan foi utilizado para prever os genes-alvo candidatos do miR-215-5p. A interação do miR-215-5p com o gene-alvo EREG foi analisada via o kit de ensaio dual de luciferase: as sequências do tipo selvagem e mutante do EREG foram amplificadas e clonadas no vetor pGL3. Posteriormente, plasmídeos recombinantes construídos foram co-transfectados em células C28/I2 com mimic-NC ou miR-215-5p, respectivamente. A atividade de luciferase foi detectada após 48 horas de incubação.

Imunoprecipitação de RNA (RIP)

A interação entre o miR-215-5p e o EREG foi validada via EZ-Magna RIP Kit. Os passos foram os seguintes: as células foram primeiro lisadas com lisado RIP. Posteriormente, lisados celulares foram co-incubados com esferas magnéticas conjugadas a anticorpos anti-argonauta 2 (Ago2) ou anti-imunoglobulina G (IgG) (humanos) em tampão RIP. Depois, o RNA era tratado com a proteinase K e purificado. Por fim, os níveis de miR-215-5p e EREG foram medidos usando qRT-PCR.

Estatísticas

A análise de dados e a plotagem de imagens foram realizadas usando SPSS e GraphPad Prism. O teste de Shapiro-Wilk foi aplicado para avaliar a normalidade da distribuição antes da análise estatística. Medições seguindo uma distribuição normal foram expressas como média ± desvio padrão (DS). O teste t de Student foi usado para comparações em dois grupos, enquanto a análise de variância (ANOVA) seguida pelo teste pós-hoc de Tukey foi usada para análises em múltiplos grupos. Variáveis contínuas não normalmente distribuídas foram relatadas como medianas e intervalos interquartís (IQR) e comparadas usando o teste U de Mann-Whitney. Variáveis categóricas foram expressas como porcentagens (n (%)), e as diferenças entre grupos foram examinadas pelo teste qui-quadrado. A eficácia diagnóstica do miR-215-5p para OA foi avaliada usando curvas de características operacionais do receptor (ROC). A associação entre miR-215-5p e características clínicas dos pacientes com OA foi avaliada por meio do teste qui-quadrado. Os fatores de risco para o desenvolvimento da artrite foram explorados usando regressão logística multivariável. A associação entre miR-215-5p e EREG foi avaliada por meio da análise de correlação de Spearman. P < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

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Resultados

Características básicas

105 pacientes foram incluídos no grupo controle, incluindo 58 (55,24%) homens e 47 (44,76%) mulheres, com idade média de 52,81 ± 12,57 anos e IMC de 24,25 ± 2,71 kg/m 2. O grupo de OA incluía 110 pacientes, 69 (62,73%) homens e 41 (37,27%) mulheres, com idade média de 54,42 ± 12,33 anos e IMC de 24,88 ± 3,51 kg/m 2. Informações adicionais de referência para o grupo de AO foram apresentadas na

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Discussão

A OA, um distúrbio articular prevalente em ambientes clínicos, tornou-se a terceira causa mais importante de incapacidade orgânica, depois de diabetes e demência22,23. No entanto, a patogênese da artrosis é complexa, e seu diagnóstico frequentemente requer uma combinação de sintomas clínicos, exames de imagem e outros meios, e o longo ciclo diagnóstico atrasa seriamente o tratamento oportuno dospacientes 24

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Divulgações

Os autores não têm interesses financeiros ou proprietários em nenhum material discutido neste artigo.

Agradecimentos

Os autores não receberam financiamento específico para esse trabalho.

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Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo
NomeEmpresaNúmero de catálogoComentários
96-well platesCorning/USA3903
Anti-Ago2Abcam/USAAB_867543
RRID: ab186733
Anti-IgGAbcam/USAAB_10673832
RRID: ab133470
C28/I2 chondrocytesMerck Millipore/USASCC043
CCK-8 KitBeyotime/ChinaC0038Kit de ensaio de viabilidade celular
Crystal violetSigma-Aldrich/USAV5265
DMEM/F12 mediumGibco/USA11320033
Dual-Luciferase Reporter Assay KitPromega/USAE1910
EZ-Magna RIP KitMerck Millipore/USA17701
FBSThermo Fisher Scientific/USA26010074
FormaldehydeSigma-Aldrich/USAF8775
Graphpad Prism 9.0GraphPad Software Inc. /USAhttps://www.graphpad.com/features
IL-1βSigma-Aldrich/USASRP3083
IL-1β  ELISA kitNanjing Jiancheng/ChinaH002-1-2
IL-6  ELISA kitNanjing Jiancheng/ChinaH007-1-2
IncubatorThermo Fisher Scientific/USABB150-2TCS-L
Inhibitor-NCGenePharma (custom synthesis) /Chinahttps://www.genepharma.com/
Light Cycler 480Roche/Switzerlandhttps://lifescience.roche.com/global/en/article-listing/article/lightcycler-480-system-technology.htmlInstrumento de PCR em tempo real
Lipofectamine 3000Invitrogen/USAL3000015O reagente de transfecção usado na transfecção celular
Microplate readerThermo Fisher Scientific/USAVA000010C
MicroscopyNikon/Japanhttps://www.nikon.com.cn/sc_CN/
Mimic-NCGenePharma (custom synthesis) /Chinahttps://www.genepharma.com/
MiR-215-5p inhibitorGenePharma (custom synthesis) /Chinahttps://www.genepharma.com/
MiR-215-5p mimicGenePharma (custom synthesis) /Chinahttps://www.genepharma.com/
Opti-MEMGibco/USA31985070
pGL3 vectorPromega/USAE1751
PrimeScript Reverse TranscriptaseTakara/Japan2680Kit de transcrição reversa
Si-EREGGenePharma (custom synthesis) /Chinahttps://www.genepharma.com/
Si-NCGenePharma (custom synthesis) /Chinahttps://www.genepharma.com/
SPSS 24.0IBM Corp/USAhttps://spssau.com/index.html
SYBR Green SupermixBio-Rad/USA1725121
TNF-α  ELISA kitNanjing Jiancheng/ChinaH052-1-2
Transwell chamberCorning/USA3422
TRIzol reagentThermo Fisher Scientific/USA15596026Reagente de isolamento de RNA

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