Este estudo retrospectivo analisou 150 pacientes com gravidez tubária para identificar preditores de ruptura tubária. Antecedentes de doença inflamatória pélvica (DIP), concentração sérica de gonadotrofina coriônica humana (β-hCG) > 3.000 UI/L, razão neutrófilo-linfócito (RNL) ≥ 4 e detecção ultrassonográfica de saco vitelino foram fatores de risco independentes.
Artigo de investigação
Preditores de Ruptura Tubária em Gravidez Ectópica: Uma Análise Retrospectiva de Fatores Clínicos e Laboratoriais
Neste artigo
Resumo
Resumo
A ruptura tubária é uma causa importante de hemorragia intra-abdominal e mortalidade materna no início da gravidez. A identificação precoce de pacientes de alto risco é clinicamente relevante; no entanto, ferramentas preditivas padronizadas que integram indicadores multidimensionais ainda são limitadas, especialmente em populações chinesas. O objetivo deste estudo foi investigar preditores clínicos, laboratoriais e ultrassonográficos da ruptura tubária na gravidez ectópica e fornecer evidências para avaliação precoce de risco. Este estudo retrospectivo incluiu 150 pacientes com gravidez tubária tratadas cirurgicamente ou clinicamente em nosso hospital entre janeiro de 2023 e dezembro de 2025. Com base em achados intraoperatórios ou diagnóstico ultrassonográfico, os pacientes foram classificados em um grupo com ruptura (n = 51) e um grupo sem ruptura (n = 99). Foram analisadas características clínicas, indicadores laboratoriais [gonadotrofina coriônica humana sérica (β-hCG), progesterona, hemoglobina e razão neutrófilo-linfócito (NLR)] e características ultrassonográficas. Realizaram-se análises de regressão logística univariada e multivariada para identificar fatores de risco independentes para ruptura tubária. Os pacientes do grupo com ruptura apresentaram taxas significativamente mais altas de histórico de doença inflamatória pélvica (DIP) e dor abdominal moderada a grave (P < 0,05). Os níveis séricos de β-hCG e NLR foram significativamente elevados no grupo com ruptura (P < 0,05). Os achados ultrassonográficos mostraram maior diâmetro da massa anexial, maior profundidade de líquido pélvico e maior proporção de atividade cardíaca fetal nos casos com ruptura (P < 0,05). A regressão logística multivariada identificou histórico de DIP (razão de chances [OR] = 2,983, intervalo de confiança [IC] 95%: 1,306–6,811, P = 0,009), β-hCG sérico > 3.000 UI/L (OR = 4,119, IC 95%: 1,661–10,214, P = 0,002), NLR ≥ 4 (OR = 3,597, IC 95%: 1,613–8,023, P = 0,002) e detecção ultrassonográfica de saco vitelino (OR = 2,506, IC 95%: 1,015–6,190, P = 0,046) como fatores de risco independentes para ruptura tubária. Esses fatores podem auxiliar na estratificação precoce de risco clínico e na tomada de decisões.
Introdução
A gravidez ectópica refere-se à implantação e desenvolvimento de um óvulo fertilizado fora da cavidade uterina, ocorrendo aproximadamente 95% dos casos nas tubas uterinas1. A gravidez ectópica é uma causa comum de emergências abdominais agudas em obstetrícia e ginecologia, com uma incidência de cerca de 1%–2% entre mulheres em idade reprodutiva2. Apesar do uso generalizado de ultrassonografia transvaginal de alta resolução (TVUS) e do monitoramento dinâmico da gonadotrofina coriônica humana sérica (β-hCG) nos últimos anos, que permitiram o diagnóstico precoce e o tratamento conservador (como metotrexato ou tratamento expectante) na maioria dos casos de gravidez ectópica, a ruptura tubária permanece a complicação mais grave e fatal da gravidez ectópica3,4,5.
Quando a parede da tuba uterina rompe devido à invasão dos trofoblastos e ao crescimento dos embriões, pode ocorrer sangramento intra-abdominal grave, choque hemorrágico e até morte materna. De acordo com estatísticas, as mortes causadas pela ruptura de gravidez ectópica representam de 6% a 13% de todas as mortes maternas no início da gestação6. Portanto, no manejo clínico da gravidez ectópica, identificar com precisão e rapidez pacientes com alto risco de ruptura antes que ela ocorra é um grande desafio enfrentado pelos departamentos de emergência em obstetrícia e ginecologia. A predição precisa pode ajudar os médicos a determinar se é necessária intervenção cirúrgica de emergência, ao mesmo tempo que evita o tratamento excessivo de pacientes de baixo risco e preserva a fertilidade7. Estudos anteriores demonstraram que a ocorrência da ruptura da gravidez ectópica é um processo fisiopatológico complexo que envolve múltiplos fatores, incluindo as características anatômicas do local de implantação do óvulo fertilizado, a capacidade invasiva dos trofoblastos, o microambiente local do organismo do paciente e a resposta imunoinflamatória sistêmica8,9.
Os fatores de risco tradicionais para ruptura incluem principalmente amenorreia prolongada, histórico de gravidez ectópica, níveis elevados de β-hCG sérico e achados ultrassonográficos de grandes massas anexiais ou presença de polo embrionário e batimentos cardíacos. No entanto, a sensibilidade e a especificidade de um único indicador na predição da ruptura tubária são frequentemente limitadas. Atualmente, muitos estudos examinaram os fatores preditivos para ruptura tubária, mas os resultados não são totalmente consistentes. Alguns estudos sugerem que os níveis séricos de β-hCG estão associados ao risco de ruptura10, enquanto outros não encontraram tal associação. Além disso, características clínicas e ultrassonográficas, como dor abdominal, acúmulo de líquido pélvico e tamanho da massa, são consideradas fatores preditivos potenciais11. Nos últimos anos, alguns indicadores inflamatórios, como a razão neutrófilo-linfócito (NLR) e a razão plaqueta-linfócito, também foram associados à ruptura tubária12.
Nos últimos anos, o uso de indicadores da resposta inflamatória sistêmica para prever condições abdominais agudas e complicações obstétricas tem atraído ampla atenção. Entre eles, a RNL, como marcador imune-inflamatório sistêmico inespecífico, tem sido confirmada por múltiplos estudos como estreitamente associada à progressão patológica da gravidez ectópica, devido à sua facilidade de obtenção, baixo custo e capacidade de refletir com sensibilidade o estado inflamatório do organismo13. A invasão dos trofoblastos na camada muscular da tuba uterina pode provocar reações inflamatórias locais e necrose tecidual. A liberação de citocinas decorrente desse dano local pode aumentar os neutrófilos circulantes e reduzir os linfócitos. No entanto, ainda são escassos os estudos amplos e sistemáticos sobre o valor abrangente de indicadores laboratoriais, como a RNL combinada com ultrassonografia tradicional e características clínicas, na predição da ruptura da gravidez ectópica, especialmente em populações chinesas, e as conclusões dos estudos existentes permanecem controversas14,15,16.
Embora diversos estudos tenham investigado fatores de risco para a ruptura tubária, muitos foram limitados por pequenos tamanhos amostrais, avaliação de um único biomarcador ou evidências limitadas de populações chinesas. A razão neutrófilo-linfócito (NLR) é um biomarcador inflamatório facilmente disponível que ainda não foi avaliado sistematicamente juntamente com sintomas clínicos e parâmetros de ultrassonografia em coortes chinesas. Assim, este estudo analisou retrospectivamente dados clínicos, laboratoriais e de ultrassonografia de 150 pacientes com gravidez tubária tratadas em nosso hospital entre janeiro de 2023 e dezembro de 2025. O objetivo foi identificar fatores associados à ruptura tubária por meio de regressão logística multivariável e fornecer evidências para apoiar a avaliação precoce de risco e a tomada de decisões clínicas.
Protocolo
O protocolo do estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital Central Municipal de Jinhua (2026, número de aprovação ética 277). Devido ao desenho retrospectivo do estudo, a exigência de consentimento informado foi dispensada. A coleta de dados e a análise retrospectiva foram conduzidas de acordo com a Declaração de Helsinque17. O estudo utilizou prontuários médicos desidentificados e não envolveu contato direto com os participantes.
Assuntos da pesquisa
Identificação e triagem de pacientes
Este estudo retrospectivo analisou o sistema eletrônico de prontuários hospitalares em busca de registros codificados como gravidez tubária (Classificação Internacional de Doenças, 10ª Revisão [CID-10] código O00.1) de janeiro de 2023 a dezembro de 2025. A busca inicial identificou 187 registros potencialmente elegíveis. Dois revisores treinados triaram independentemente todos os registros com base nos critérios de inclusão e exclusão, e as discordâncias foram resolvidas por um médico sênior. No total, 150 pacientes atenderam a todos os critérios e foram incluídos (Figura 1).
Classificação em grupos de rompido e não rompido
Os pacientes foram classificados com base na visualização intraoperatória direta como padrão de referência principal para os casos tratados cirurgicamente. Para pacientes submetidos a tratamento cirúrgico, considerou-se rompimento a presença de defeito visível de espessura total na parede tubária com sangramento ativo ou hemoperitônio estimado em ≥500 mL que exigisse hemostasia. Uma tuba não rompida foi definida como uma tuba íntegra, sem defeito de parede, independentemente de dilatação ou congestão. Para pacientes inicialmente tratados de forma conservadora, o diagnóstico de rompimento foi atribuído apenas quando o ultrassom revelou massa mal definida com grande volume de líquido livre (profundidade >3 cm), instabilidade hemodinâmica (índice de choque ≥ 1,0) e subsequente cirurgia de emergência. Os pacientes foram classificados como não rompidos quando a massa permaneceu íntegra, sem acúmulo progressivo de líquido, e foram submetidos a tratamento com metotrexato ou conduta expectante, seguido de queda do β-hCG para níveis não gestacionais sem necessidade de cirurgia. Quando os achados cirúrgicos e ultrassonográficos entraram em conflito, prevaleceram os achados intraoperatórios. Dois médicos assistentes seniores julgaram os casos ambíguos.
Critérios de inclusão
Os pacientes foram incluídos se a gravidez tubária fosse confirmada por exame patológico pós-operatório ou por uma combinação de achados clínicos, resultados séricos de β-hCG e ultrassonografia transvaginal (TVUS). Era obrigatória a presença de registros completos de histórico clínico e exame físico no momento da admissão. Era obrigatória a obtenção, nas 24 horas seguintes à admissão, de hemograma completo, função de coagulação, dosagens séricas de β-hCG e progesterona. Era obrigatório realizar um exame ultrassonográfico ginecológico transvaginal ou transabdominal nas 24 horas seguintes à admissão.
Para pacientes com manejo conservador, a gravidez tubária foi confirmada por todos os três critérios seguintes: β-hCG sérico acima da zona discriminatória institucional (>1.500 UI/L) com aumento subótimo (<66% em 48 h); USTV mostrando uma massa anexial distinta do ovário, sem saco gestacional intrauterino; e sintomas clínicos compatíveis com gravidez ectópica. Pacientes com β-hCG < 1.500 UI/L foram diagnosticadas mediante medições seriadas de β-hCG que evidenciaram cinética anormal, juntamente com achados ultrassonográficos sugestivos de gravidez ectópica, incluindo massa anexial, útero vazio e/ou líquido livre.
Critérios de exclusão
Foram excluídos pacientes com gravidez ectópica cervical, ovariana, abdominal, de cornu rudimentar, heterotópica ou de outro tipo não tubária. Foram excluídos pacientes que apresentassem condições concomitantes que pudessem afetar marcadores inflamatórios ou o risco de sangramento, incluindo disfunção hepática (alanina aminotransferase ou aspartato aminotransferase >3 vezes o limite superior do normal), disfunção renal (creatinina >2,0 mg/dL), insuficiência cardíaca classe III ou IV da Nova Iorque Heart Association, neoplasia ativa ou distúrbio hematológico (hemoglobina <7 g/dL ou contagem de plaquetas <50 × 109/L). Foram excluídos pacientes com doenças infecciosas agudas ou crônicas, como pneumonia ou gastroenterite aguda, ou doenças autoimunes que pudessem afetar a contagem periférica de leucócitos. Foram excluídos pacientes que tivessem recebido imunossupressores, glicocorticoides ou transfusão sanguínea nas duas semanas anteriores à admissão. Foram excluídos pacientes com alguma variável essencial ausente para análise, incluindo escore na escala visual analógica na admissão, β-hCG sérico, medidas do hemograma completo (contagem de leucócitos, contagem absoluta de neutrófilos e contagem absoluta de linfócitos) ou medidas ultrassonográficas (diâmetro da massa anexial e profundidade do líquido pélvico), antes da alocação em grupos.
Coleta de dados e definições dos indicadores
Características demográficas e histórico médico
As variáveis registradas foram idade, índice de massa corporal (IMC), duração da amenorreia, paridade, histórico de doença inflamatória pélvica (DIP), histórico de gravidez ectópica, histórico de cirurgia pélvica ou abdominal, uso de tecnologia reprodutiva assistida para concepção e tabagismo. O histórico de DIP foi definido como um diagnóstico clínico documentado no prontuário médico, e não apenas um relato espontâneo do paciente. Tabagismo foi definido como o uso de qualquer produto de tabaco nos 3 meses anteriores à admissão, independentemente da quantidade diária.
Manifestações clínicas
A gravidade da dor abdominal foi avaliada utilizando a escala visual analógica (EVA)18,19, na qual uma pontuação >5 indica dor moderada a grave20. A enfermeira responsável registrou a pontuação na EVA nas primeiras 2 h após a chegada, utilizando uma linha horizontal de 10 cm, onde 0 indicava ausência de dor e 10 indicava a pior dor imaginável. O sangramento vaginal foi registrado como presente ou ausente a partir do exame de admissão; sangramento presente foi definido como sangramento ativo observado durante o exame com espéculo ou perda sanguínea vaginal relatada pela paciente nas últimas 24 h precedentes, incluindo manchas mínimas. O índice de choque (IC) foi calculado como a frequência cardíaca dividida pela pressão arterial sistólica, utilizando os primeiros sinais vitais documentados na admissão. Como um IC ≥ 0,81 tem sido associado à ruptura21, o número de pacientes com IC > 0,8 foi registrado em cada grupo.
Testes laboratoriais
Foram extraídos os resultados dos exames sanguíneos venosos da visita de emergência ou da primeira internação. Amostras de sangue venoso periférico foram coletadas dentro de 30 minutos após a admissão. Os parâmetros do hemograma completo foram medidos em tubos anticoagulados com etilenodiaminotetraacetato de dipotássio (K₂-EDTA), utilizando um analisador hematológico automatizado. Amostras séricas para análise de β-hCG e progesterona foram obtidas em tubos com separador, mantidas à temperatura ambiente por 30 minutos para permitir a formação de coágulo e, em seguida, centrifugadas a 1500 × g durante 10 minutos em condições ambientes. Os níveis séricos de β-hCG e progesterona foram medidos utilizando um analisador de imunoensaio por eletroquimioluminescência. As variáveis registradas incluíram β-hCG sérico, progesterona sérica, hemoglobina (Hb), contagem total de leucócitos (WBC), contagem absoluta de neutrófilos (NEU), contagem absoluta de linfócitos (LYM) e razão neutrófilos/linfócitos (NLR), calculada como NEU/LYM. Calibração diária e controles internos de qualidade em três níveis foram realizados em cada lote para ambos os analisadores. Os coeficientes totais de variação foram ≤4,2% para β-hCG e ≤5,1% para progesterona durante o período do estudo. A faixa de medição do ensaio de β-hCG foi de 0,100–10.000 UI/L; amostras acima de 10.000 UI/L foram automaticamente diluídas e reensaiadas. As faixas de referência laboratoriais foram: Hb 110–150 g/L, WBC 3,5–9,5 × 109/L, NEU 1,8–6,3 × 109/L, LYM 1,1–3,2 × 109/L, β-hCG < 5 UI/L em pacientes não grávidas e progesterona 0,2–1,5 ng/mL na fase folicular. Estudos anteriores relataram aumento do risco de ruptura tubária com β-hCG sérico > 3.000 UI/L22 e NLR ≥ 423; portanto, esses limiares foram registrados para ambos os grupos.
Monitoramento do β-hCG sérico
O β-hCG sérico foi medido na admissão em todos os pacientes com suspeita de gravidez ectópica. Para pacientes tratados de forma expectante ou com metotrexato, foram realizadas medidas seriadas nos dias 4 e 7 e, posteriormente, semanalmente até que a concentração diminuísse para <5 UI/L, de acordo com o protocolo institucional. Uma diminuição < 15% entre os dias 4 e 7, ou um platô ou aumento, levou à reavaliação e consideração de cirurgia. Para pacientes submetidos à cirurgia imediata, apenas o valor basal de β-hCG foi utilizado na análise. Todas as medidas foram realizadas utilizando o mesmo analisador por imunoensaio com eletroquimioluminescência, com faixa de 0,100–10.000 UI/L; amostras acima de 10.000 UI/L foram automaticamente diluídas e reensaiadas.
Características da imagem de ultrassom
O primeiro laudo de ultrassom ginecológico obtido na admissão foi revisado. Os parâmetros registrados foram o diâmetro máximo da lesão anexial, a profundidade do líquido livre pélvico, a detecção de saco vitelino e a detecção de polo embrionário com atividade cardíaca. O diâmetro máximo da lesão anexial foi registrado como a maior dimensão linear entre três planos ortogonais. A profundidade do líquido pélvico foi medida como o maior diâmetro ântero-posterior de uma coleção líquida anecóica ou ecogênica no fundo de saco de Douglas em vista sagital. A detecção do saco vitelino e da atividade cardíaca fetal foi registrada como variáveis binárias. A atividade cardíaca fetal foi definida como pulsação visível > 100 batimentos/min confirmada por modo de movimento ou Doppler colorido. Todas as imagens foram armazenadas no sistema de arquivamento e comunicação de imagens. Uma amostra aleatória de 20% foi reavaliada offline por um segundo revisor cego; o coeficiente de correlação intraclasse foi >0,90.
Extração dos dados e controle de qualidade
Dois revisores treinados extraíram independentemente os dados utilizando um formulário padronizado de relato de caso e permaneceram cegos em relação ao grupo de desfecho durante a extração. Os revisores concluíram uma sessão de treinamento de 2 h que abrangeu o preenchimento do formulário, definições das variáveis e navegação nos documentos de origem. A concordância entre revisores foi avaliada em uma amostra aleatória de 10% (κ ≥ 0,90 para todas as variáveis categóricas). Entradas discordantes foram resolvidas mediante revisão dos registros de origem, com adjudicação por um médico assistente sênior quando a discordância persistia; menos de 5% das variáveis exigiram adjudicação.
Análise estatística
As suposições de distribuição para variáveis contínuas foram avaliadas com o teste de Kolmogorov-Smirnov. As variáveis que apresentaram distribuição normal foram resumidas como média ± desvio padrão e comparados entre grupos com uma amostra independente t-test. As variáveis que não apresentavam distribuição normal foram expressas como mediana (primeiro quartil [Q1], terceiro quartil [Q3]) e analisadas com o teste de Mann-Whitney U teste. As variáveis categóricas foram apresentadas como n (%) e avaliadas utilizando o teste qui-quadrado ou o teste exato de Fisher, conforme as frequências das células. Os preditores potenciais de ruptura tubária foram examinados por meio de regressão logística univariada e multivariável. A significância estatística foi definida como um valor P bicaudal inferior a 0,05. < 0.05.
Como os pacientes com variáveis-chave ausentes foram excluídos de acordo com os critérios de exclusão, nenhuma imputação foi necessária (análise de casos completos). Os preditores candidatos com P < 0,05 na análise univariada foram incluídos no modelo de regressão logística multivariável. O fator de inflação da variância (VIF) foi calculado para avaliar a multicolinearidade, e valores abaixo de 5 foram interpretados como indicando ausência de colinearidade significativa entre os preditores.
Resultados
Características basais
Este estudo incluiu 150 pacientes com gravidez tubária, sendo 51 (34,0%) no grupo com ruptura e 99 (66,0%) no grupo sem ruptura. Conforme mostrado na Tabela 1, não houve diferenças estatisticamente significativas entre os grupos quanto à idade, IMC, número de gestações, paridade, duração da amenorreia, histórico de gravidez ectópica, histórico de cirurgia pélvica ou abdominal, uso de tecnologia reprodutiva assistida ou tabagismo (P > 0,05). No entanto, a proporção de pacientes com histórico de DII foi significativamente maior no grupo com ruptura do que no grupo sem ruptura (P = 0,036).
Manifestações clínicas e sinais vitais
Conforme mostrado na Tabela 2, dor abdominal moderada a grave (escore VAS > 5) foi mais frequente no grupo com ruptura do que no grupo sem ruptura (58,8% vs. 40,4%, P = 0,032). A frequência de sangramento vaginal foi comparável entre os dois grupos (P = 0,919), enquanto o índice de choque na admissão foi significativamente elevado nos pacientes com ruptura tubária (P < 0,001).
Parâmetros laboratoriais
Conforme mostrado na Tabela 3, a concentração média sérica de β-hCG foi significativamente maior no grupo com ruptura do que no grupo sem ruptura (P < 0,001). A progesterona sérica foi ligeiramente menor no grupo com ruptura, mas a diferença não foi estatisticamente significativa (P = 0,065). A hemoglobina foi significativamente menor no grupo com ruptura (P = 0,029). O grupo com ruptura também apresentou maior contagem de neutrófilos, menor contagem de linfócitos e maior LNR do que o grupo sem ruptura (todos com P < 0,05).
Características da imagem de ultrassonografia
Tabela 4 compara os achados de ultrassonografia transvaginal e transabdominal. O diâmetro máximo da massa anexial foi maior no grupo com ruptura do que no grupo sem ruptura (P = 0.006). A profundidade do líquido livre na pelve também foi maior no grupo com ruptura (P = 0.002), e a detecção do saco vitelino e a atividade cardíaca fetal foram mais frequentes no grupo com ruptura (ambos P < 0,05).
Fatores preditivos de ruptura tubária
Análise de regressão logística univariada
A ruptura tubária foi inserida como variável dependente (ruptura = 1). A regressão logística univariada identificou 11 variáveis associadas à ruptura: histórico de DII, dor abdominal moderada a grave, IS > 0,8, β-hCG > 3.000 UI/L, VCM, LINF, RNL ≥ 4, diâmetro máximo da massa anexial, profundidade do líquido pélvico, detecção do saco vitelino e atividade cardíaca fetal (Tabela 5; todos P < 0,05).
Análise de regressão logística multivariável
Todas as variáveis com P < 0,05 obtidas a partir da análise de regressão logística de fator único foram incluídas no modelo de regressão logística de múltiplos fatores, e foi utilizado o método Backward: LR para obter os seguintes resultados (Tabela 6): histórico de DII (OR = 2,983, IC 95%: 1,306–6,811, P = 0,009), β-hCG > 3.000 UI/L (OR = 4,119, IC 95%: 1,661–10,214, P = 0,002), LNR ≥ 4 (OR = 3,597, IC 95%: 1,613–8,023, P = 0,002) e detecção ultrassonográfica de saco vitelino (OR = 2,506, IC 95%: 1,015–6,190, P = 0,046) foram fatores de risco independentes para ruptura tubária (Tabela 6).
Declaração sobre Disponibilidade de Dados
Os dados anonimizados que sustentam as descobertas deste estudo estão fornecidos no Arquivo Suplementar 1.
Figura 1. Fluxograma do estudo. Um total de 187 pacientes com gravidez tubária foi identificado no sistema de prontuário eletrônico entre janeiro de 2023 e dezembro de 2025. Após a exclusão de 37 pacientes, 150 pacientes foram incluídos e classificados nos grupos rompido (n = 51) e não rompido (n = 99). Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
| Variáveis | Grupo com ruptura (n=51) | Grupo sem ruptura (n=99) | χ²/t/Z | P |
| Idade (anos) | 29,4±3,2 | 28,7±4,8 | 1,126 | 0,262 |
| IMC (kg/m²) | 22,3±2,6 | 21,9±2,4 | 0,859 | 0,392 |
| Duração da amenorreia (dias) | 51,5±6,6 | 49,9±7,1 | 1,299 | 0,196 |
| Número de gestações (vezes) | 2 (1, 3) | 2 (1, 2) | 0,801 | 0,423 |
| Número de partos (vezes) | 1 (0, 1) | 0 (0, 1) | 0,833 | 0,405 |
| Histórico de DII | 22 (43,1) | 26 (26,3) | 4,405 | 0,036 |
| Histórico de gravidez ectópica | 8 (15,7) | 12 (12,1) | 0,37 | 0,543 |
| Histórico de cirurgia pélvica e abdominal | 10 (19,6) | 18 (18,2) | 0,045 | 0,832 |
| Concepção por FIV-TE | 5 (9,8) | 9 (9,1) | 0,024 | 0,878 |
| Histórico de tabagismo | 4 (7,8) | 6 (6,1) | 0,005 | 0,945 |
Tabela 1: Características basais [média ± DP, n (%), ou mediana (Q1, Q3)]. Dados contínuos são resumidos como média ± desvio padrão ou como mediana (primeiro quartil [Q1], terceiro quartil [Q3]), enquanto dados categóricos são apresentados como n (%). Comparações entre grupos foram realizadas utilizando o teste t para amostras independentes, teste de Mann-Whitney U, teste qui-quadrado ou teste exato de Fisher, conforme aplicável. Abreviações: DP = desvio padrão; Q1 = primeiro quartil; Q3 = terceiro quartil; IMC = índice de massa corporal; DIP = doença inflamatória pélvica; FIV-TE = fertilização in vitro e transferência de embrião.
| Variáveis | Grupo com ruptura (n=51) | Grupo sem ruptura (n=99) | χ²/t | P |
| Dor abdominal moderada a grave (VAS>5) | 30 (58,8) | 40 (40,4) | 4,588 | 0,032 |
| Sangramento vaginal | 38 (74,5) | 73 (73,7) | 0,01 | 0,919 |
| PAS (mmHg) | 105,1±7,8 | 108,6±6,8 | 2,766 | 0,006 |
| Batimentos por minuto (vezes) | 86,2±7,7 | 82,7±7,4 | 2,626 | 0,01 |
| IS | 0,824±0,095 | 0,765±0,083 | 3,916 | <0,001 |
| IS>0,8 | 29 (56,9) | 34 (34,3) | 7,007 | 0,008 |
Tabela 2: Sintomas clínicos e sinais vitais [média ± DP ou n (%)]. Os dados são apresentados como média ± DP ou n (%). Abreviações: DP = desvio padrão; VAS = escala visual analógica; PAS = pressão arterial sistólica; IS = índice de choque.
| Variáveis | Grupo com ruptura (n=51) | Grupo sem ruptura (n=99) | χ²/t | P |
| β-hCG (IU/L) | 3818.1±766.6 | 3167.5±999.5 | 4.07 | <0.001 |
| β-hCG>3000 IU/L | 43 (84,3) | 55 (55,6) | 12,291 | <0.001 |
| Progesterona (ng/mL) | 12,5±4,8 | 14,2±5,6 | 1,862 | 0,065 |
| Hb (g/L) | 105,4±15,6 | 110,5±12,2 | 2,22 | 0,029 |
| GB (×109/L) | 9,8±2,5 | 9,0±1,8 | 2,232 | 0,027 |
| NEU (×109/L) | 7,4±1,9 | 6,8±1,4 | 2,428 | 0,016 |
| LINF (×109/L) | 1,8±0,6 | 2,2±0,5 | 3,152 | 0,002 |
| RNL | 4,7±2,6 | 3,4±1,2 | 4,333 | <0,001 |
| RNL≥4 | 26 (51,0) | 22 (22,2) | 12,793 | <0,001 |
Tabela 3: Indicadores laboratoriais [média ± DP ou n (%)]. Os dados são apresentados como média ± DP ou n (%). Abreviações: DP = desvio padrão; β-hCG = gonadotrofina coriônica humana beta; Hb = hemoglobina; VCM = contagem de glóbulos brancos; NEU = contagem absoluta de neutrófilos; LINF = contagem absoluta de linfócitos; RNL = razão neutrófilos-linfócitos.
| Variáveis | Grupo com ruptura (n=51) | Grupo sem ruptura (n=99) | χ²/t | P |
| Diâmetro máximo da massa anexial (cm) | 3,6±0,9 | 3,3±0,8 | 2,803 | 0,006 |
| Profundidade da efusão pélvica (cm) | 3,9±1,5 | 3,3±0,6 | 3,218 | 0,002 |
| Saco vitelino detectado | 16 (31,4) | 16 (16,2) | 4,641 | 0,031 |
| Pulsatilidade cardíaca fetal detectada | 9 (17,7) | 5 (5,1) | 4,911 | 0,027 |
Tabela 4: Características da imagem de ultrassonografia [média ± DP ou n (%)]. Dados contínuos são apresentados como média ± desvio padrão, enquanto dados categóricos são expressos como n (%). Abreviação: DP = desvio padrão.
| IC de 95% para OR | |||||||
| B | EP | Wald | P | OR | Inferior | Superior | |
| Histórico de DIP | 0.756 | 0.363 | 4.328 | 0.037 | 2.130 | 1.045 | 4.343 |
| Dor abdominal moderada a grave | 0.745 | 0.351 | 4.520 | 0.033 | 2.107 | 1.060 | 4.189 |
| IS>0,8 | 0.924 | 0.353 | 6.849 | 0.009 | 2.520 | 1.261 | 5.035 |
| β-hCG>3000 UI/L | 1.459 | 0.435 | 11.247 | 0.001 | 4.300 | 1.833 | 10.085 |
| GB | 0.186 | 0.086 | 4.694 | 0.030 | 1.204 | 1.018 | 1.425 |
| LINF | -0.956 | 0.321 | 8.855 | 0.003 | 0.384 | 0.205 | 0.722 |
| RNL≥4 | 1.292 | 0.370 | 12.193 | <0,001 | 3.640 | 1.763 | 7.517 |
| Diâmetro máximo da massa anexial | 0.578 | 0.215 | 7.240 | 0.007 | 1.783 | 1.170 | 2.716 |
| Profundidade do líquido livre pélvico | 0.542 | 0.181 | 8.988 | 0.003 | 1.719 | 1.206 | 2.450 |
| Saco vitelino detectado | 0.863 | 0.407 | 4.502 | 0.034 | 2.371 | 1.068 | 5.265 |
| Pulsatilidade cardíaca fetal detectada | 1.393 | 0.588 | 5.619 | 0.018 | 4.029 | 1.273 | 12.75 |
Tabela 5: Análise de regressão logística univariada. Cada preditor candidato foi inserido separadamente no modelo. Considerou-se estatisticamente significativo P < 0,05. Abreviações: OR = razão de chances; CI = intervalo de confiança.
| IC 95% para OR | |||||||
| B | EP | Wald | P | OR | Inferior | Superior | |
| Histórico de DIP | 1,093 | 0,421 | 6,727 | 0,009 | 2,983 | 1,306 | 6,811 |
| β-hCG>3000 UI/L | 1,416 | 0,463 | 9,338 | 0,002 | 4,119 | 1,661 | 10,214 |
| RLN≥4 | 1,28 | 0,409 | 9,783 | 0,002 | 3,597 | 1,613 | 8,023 |
| Vesícula vitelínica detectada | 0,919 | 0,461 | 3,967 | 0,046 | 2,506 | 1,015 | 6,19 |
| Constante | -2,705 | 0,495 | 29,839 | <0,001 | 0,067 | - | - |
Tabela 6: Análise de regressão logística multivariável. Nagelkerke R2 = 0,273; χ2 = 5,218; df = 6; P = 0,516. Abreviações: OR = razão de chances; IC = intervalo de confiança; df = graus de liberdade.
Arquivo Suplementar 1. Dados individuais de pacientes anonimizados utilizados nas análises. A planilha contém variáveis demográficas, clínicas, laboratoriais e de ultrassonografia de 150 pacientes com gravidez tubária. O grupo foi codificado como 1 = rompida e 0 = não rompida; variáveis binárias foram codificadas como 1 = sim/presente e 0 = não/ausente. Abreviações: BMI = índice de massa corporal; PID = doença inflamatória pélvica; IVF-ET = fertilização in vitro e transferência de embrião; SBP = pressão arterial sistólica; SI = índice de choque; β-hCG = gonadotrofina coriônica humana; Hb = hemoglobina; WBC = contagem de leucócitos; NEU = contagem absoluta de neutrófilos; LYM = contagem absoluta de linfócitos; NLR = razão neutrófilos-linfócitos. Clique aqui para baixar este arquivo.
Discussão
A análise multivariável neste estudo mostrou que o β-hCG sérico > 3.000 UI/L é um fator de risco independente para ruptura da gravidez tubária. O β-hCG é secretado pelos sinciciotrofoblastos embrionários, e sua concentração sérica pode refletir a atividade proliferativa e o nível metabólico dos trofoblastos24. Em uma gravidez intrauterina normal, o endométrio sofre uma reação de decidualização suficiente, formando barreiras físicas e imunológicas que limitam a invasão excessiva dos trofoblastos. No entanto, a mucosa da tuba uterina não possui uma camada submucosa completa nem tecido decidual, o que impossibilita resistir efetivamente à erosão pelos trofoblastos9. Pesquisas demonstraram que altos níveis de β-hCG frequentemente acompanham alta expressão de metaloproteinases da matriz (MMPs, especialmente MMP-2 e MMP-9). As MMPs podem degradar eficazmente a matriz extracelular (ECM) da parede da tuba uterina, levando a danos graves na muscular da tuba e nas fibras do músculo liso25. Quando o β-hCG > 3.000 UI/L, células trofoblásticas altamente ativas não apenas penetram rapidamente a camada muscular fraca das tubas uterinas, mas também invadem a rede vascular dentro do mesossalpinge. Sangramentos microscópicos locais provocados pela erosão da parede vascular podem aumentar ainda mais a pressão intraluminal e contribuir para a ruptura tubária26,27. Isso sugere que os clínicos devem considerar o risco de ruptura em pacientes com gravidez ectópica e β-hCG > 3.000 UI/L, mesmo quando a massa observada na ultrassonografia for pequena, e devem avaliar cuidadosamente a adequação do manejo expectante ou clínico.
Neste estudo, um LNR ≥ 4 foi identificado como um importante indicador hematológico de ruptura tubária. O LNR, como marcador inflamatório sistêmico de fácil acesso e baixo custo, tem atraído considerável atenção na avaliação prognóstica de tumores malignos, doenças cardiovasculares e abdome agudo nos últimos anos28. O LNR permaneceu no modelo multivariável final, enquanto a contagem de leucócitos (WBC) e o índice de choque não permaneceram. O LNR pode refletir de forma mais abrangente o desequilíbrio imune e inflamatório sistêmico do que a contagem de leucócitos isoladamente. No desenvolvimento de uma gravidez tubária, o implante ectópico e o crescimento do embrião podem causar isquemia local, necrose e ruptura microvascular nas tubas uterinas. Esses tecidos necróticos são liberados na corrente sanguínea como padrões moleculares associados a danos (DAMPs), desencadeando fortes reações sistêmicas de fase aguda29. Os neutrófilos liberam grandes quantidades de elastase e espécies reativas de oxigênio (ROS), que não apenas agravam o dano tecidual na parede da tuba uterina, mas também enfraquecem a integridade dos vasos sanguíneos30. Por outro lado, à medida que a dor, o sangramento e o estresse psicológico se intensificam, o sistema nervoso simpático do organismo é ativado e a secreção endógena de cortisol aumenta, levando à aceleração da apoptose linfocitária e à diminuição da contagem absoluta de linfócitos no sangue periférico31,32. Assim, um aumento significativo no LNR ≥ 4 não apenas representa necrose tecidual grave e reações em cascata inflamatória nas tubas uterinas locais, mas também reflete a resposta fisiológica de estresse do organismo antes ou nos estágios iniciais da ruptura. Esses achados apoiam a consideração do LNR como um indicador complementar na avaliação de risco emergencial de pacientes com gravidez ectópica.
A análise multivariável mostrou que um histórico de DIP foi um fator de risco independente para ruptura tubária (OR = 2,983, IC 95%: 1,306–6,811). A lesão tubária induzida por DIP é uma base patológica importante para gravidez ectópica. Estudos anteriores demonstraram que danos à mucosa tubária, disfunção ciliar e aderências luminarias não apenas aumentam o risco de implantação ectópica, mas também podem enfraquecer a resistência da parede tubária à invasão trofoblástica. Sivalingam et al.33 relataram que um histórico de DIP aumenta o risco de gravidez tubária e está associado à ruptura tubária. Portanto, pacientes com histórico de DIP podem necessitar de avaliação clínica mais rigorosa.
A análise multivariável neste estudo mostrou que a detecção ultrassonográfica do saco vitelino foi um fator de risco independente para ruptura tubária (OR = 2,506). O aparecimento de um saco vitelino marca uma fase específica do desenvolvimento embrionário, indicando desenvolvimento embrionário contínuo e proliferação trofoblástica34. No contexto da gravidez tubária, o desenvolvimento embrionário ativo é frequentemente acompanhado por maior atividade invasiva dos trofoblastos, aumentando assim o risco de ruptura da parede tubária. Nos últimos anos, o papel da imagem ultrassonográfica na avaliação de risco da gravidez ectópica tem sido cada vez mais reconhecido35. Múltiplos estudos publicados entre 2020 e 2025 exploraram a associação entre diferentes características ultrassonográficas e ruptura tubária. Um estudo prospectivo de ultrassonografia de ponto de atendimento em emergência mostrou que a detecção de líquido livre no espaço de Morison (recesso hepatorrenal) apresenta alta razão de verossimilhança positiva para gravidez ectópica que requer intervenção cirúrgica (112, IC 95%: 15–831)36. Embora o tamanho da amostra do estudo tenha sido limitado (n = 242), seus resultados enfatizaram o papel crucial do ultrassom na identificação rápida de pacientes de alto risco para ruptura. Neste estudo, a profundidade do líquido livre pélvico foi maior no grupo com ruptura (P = 0,002), o que está de acordo com os achados acima mencionados. A detecção do saco vitelino está intimamente relacionada à atividade cardíaca fetal. Neste estudo, a taxa de detecção de batimento cardíaco fetal no grupo com ruptura foi de 17,7%, significativamente maior do que os 5,1% no grupo sem ruptura (P = 0,027). A atividade cardíaca fetal indica desenvolvimento embrionário contínuo e aumento da atividade trofoblástica, consistente com o mecanismo fisiopatológico subjacente ao aumento dos níveis de β-hCG37. Na tomada de decisões clínicas, a detecção de um saco vitelino ou de atividade cardíaca fetal pode exigir uma avaliação mais cuidadosa ao escolher o manejo expectante, clínico ou cirúrgico38.
Várias limitações devem ser consideradas. Primeiro, a análise foi retrospectiva e conduzida em um único centro, e a coorte compreendeu apenas 150 pacientes. Segundo, o período do estudo foi de janeiro de 2023 a dezembro de 2025, e o acompanhamento pode ter sido limitado para alguns pacientes. Terceiro, os exames de ultrassonografia foram realizados por diferentes médicos; embora critérios uniformes tenham sido utilizados, a dependência do operador pode ter afetado a consistência. Quarto, a RNC pode ser influenciada por condições infecciosas ou imunológicas. Pacientes com infecções agudas ou doenças autoimunes foram excluídos, mas a inflamação subclínica não pôde ser totalmente controlada.
Estudos futuros devem validar esses achados em coortes prospectivos e multicêntricos para confirmar a generalização dos preditores identificados. Abordagens analíticas alternativas, como algoritmos de aprendizado de máquina, poderiam ser empregadas para integrar preditores multidimensionais e desenvolver uma ferramenta de estratificação de risco mais precisa, sem depender de pontos de corte predeterminados para variáveis contínuas. Além disso, medições seriadas de β-hCG sérico, RNL e parâmetros ultrassonográficos ao longo do tempo podem capturar melhor o processo dinâmico que leva à ruptura e poderiam melhorar o desempenho preditivo. Estudos de descoberta de biomarcadores que incluam citocinas inflamatórias ou marcadores de remodelação da matriz extracelular (por exemplo, MMP-2, MMP-9) poderiam elucidar ainda mais os mecanismos subjacentes à perda da integridade da parede tubária e identificar novos alvos terapêuticos para prevenir a ruptura. Em conclusão, este estudo identificou antecedentes de DII, β-hCG sérico > 3.000 UI/L, RNL ≥ 4 e detecção ultrassonográfica de saco vitelino como fatores de risco independentes para ruptura tubária. Esses achados podem apoiar a identificação precoce de pacientes de alto risco e decisões terapêuticas.
Divulgações
Os autores não têm conflitos de interesse a declarar.
Materiais
| Nome | Empresa | Número de catálogo | Comentários |
|---|---|---|---|
| Analisador hematológico automatizado | Sysmex Corporation, Kobe, Japão | XN-9000 | Utilizado para medições de hemograma completo |
| Analisador de imunoensaio por eletroquimioluminescência | Roche Diagnostics, Mannheim, Alemanha | Cobas e601 | Utilizado para medições séricas de β-hCG e progesterona |
| Tubo a vácuo para coleta de sangue com K2-EDTA | Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ, EUA | Vacutainer K2-EDTA | Utilizado para coleta de hemograma completo |
| Software para cálculo do tamanho da amostra | Universidade Heinrich Heine, Düsseldorf, Alemanha | G*Power, versão 3.1.9.7; RRID: SCR_013726 | Utilizado para estimativa do tamanho da amostra |
| Tubo separador de soro | Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ, EUA | Vacutainer SST | Utilizado para coleta de soro para análise de β-hCG e progesterona |
| Software estatístico | IBM Corp., Armonk, NY, EUA | SPSS Statistics, versão 25.0; RRID: SCR_002865 | Utilizado para análises estatísticas |
| Sistema de ultrassonografia | GE Healthcare, Milwaukee, WI, EUA | Voluson E8 | Equipado com sonda transvaginal RIC5-9-D (5-9 MHz) e sonda convexa transabdominal C1-5-D (3,5-5 MHz) |
Referências
- Marion LL, Meeks GR. Ectopic pregnancy: history, incidence, epidemiology, and risk factors. Clin Obstet Gynecol. 2012;55(2):376-86.
- Taran FA et al. The diagnosis and treatment of ectopic pregnancy. Dtsch Arztebl Int. 2015;112(41):693-703; quiz 704-5.
- ACOG Practice Bulletin No. 193: tubal ectopic pregnancy. Obstet Gynecol. 2018;131(3):e91-103.
- Panelli DM, Phillips CH, Brady PC. Incidence, diagnosis and management of tubal and nontubal ectopic pregnancies: a review. Fertil Res Pract. 2015;1:15.
- Elson CJ et al. Diagnosis and management of ectopic pregnancy. BJOG. 2016;123(13):e15-55.
- Bobdiwala S et al. Diagnostic protocols for the management of pregnancy of unknown location: a systematic review and meta-analysis. BJOG. 2019;126(2):190-8.
- Hajenius PJ et al. Interventions for tubal ectopic pregnancy. Cochrane Database Syst Rev. 2007;(1):CD000324.
- Shaw JL, Dey SK, Critchley HOD, Horne AW. Current knowledge of the aetiology of human tubal ectopic pregnancy. Hum Reprod Update. 2010;16(4):432-44.
- Li C et al. Risk factors for ectopic pregnancy: a multi-center case-control study. BMC Pregnancy Childbirth. 2015;15:187.
- Goksedef BP et al. Risk factors for rupture in tubal ectopic pregnancy: definition of the clinical findings. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2011;154(1):96-9.
- Li PC, Lin WY, Ding DC. Risk factors and clinical characteristics associated with a ruptured ectopic pregnancy: a 19-year retrospective observational study. Medicine (Baltimore). 2022;101(24):e29514.
- Abdulla TN, Abid SJ, Khalid SJ. The value of white blood cells and platelets indices in prediction of tubal ectopic pregnancy rupture. J Nat Sci Biol Med. 2025;16(2):27-36.
- Dekel N et al. The role of inflammation for a successful implantation. Am J Reprod Immunol. 2014;72(2):141-7.
- Kirk E, Bottomley C, Bourne T. Diagnosing ectopic pregnancy and current concepts in the management of pregnancy of unknown location. Hum Reprod Update. 2014;20(2):250-61.
- Condous G et al. The accuracy of transvaginal ultrasonography for the diagnosis of ectopic pregnancy prior to surgery. Hum Reprod. 2005;20(5):1404-9.
- Brown DL, Doubilet PM. Transvaginal sonography for diagnosing ectopic pregnancy: positivity criteria and performance characteristics. J Ultrasound Med. 1994;13(4):259-66.
- Wen B et al. The 2024 revision of the Declaration of Helsinki: a modern ethical framework for medical research. Postgrad Med J. 2025;101(1194):371-82.
- Huskisson EC. Measurement of pain. Lancet. 1974;2(7889):1127-31.
- Aun C, Lam YM, Collett B. Evaluation of the use of visual analogue scale in Chinese patients. Pain. 1986;25(2):215-21.
- Cho S et al. Cut-off points between pain intensities of the postoperative pain using receiver operating characteristic curves. BMC Anesthesiol. 2021;21(1):29.
- Jaramillo SR et al. The utility of the shock index to predict a ruptured ectopic pregnancy [abstract]. Fertil Steril. 2010;94(4 Suppl):S219.
- Fukami T et al. Rupture risk factors of fallopian tubal pregnancy. Clin Exp Obstet Gynecol. 2016;43(6):800-2.
- Donmez EE et al. Importance of inflammatory markers in predicting rupture in ectopic pregnancies. Eurasian J Med Oncol. 2018;2(4):198-202.
- Barnhart KT et al. Effect of an active vs expectant management strategy on successful resolution of pregnancy among patients with a persisting pregnancy of unknown location: the ACT or NOT randomized clinical trial. JAMA. 2021;326(5):390-400.
- Xu P et al. Expression of matrix metalloproteinase-2, -9, and -14, tissue inhibitors of metalloproteinase-1, and matrix proteins in human placenta during the first trimester. Biol Reprod. 2000;62(4):988-94.
- Dinc K, Issın G. Novel marker to predict rupture risk in tubal ectopic pregnancies: the systemic immune-inflammation index. Ginekol Pol. 2023;94(4):320-5.
- Faraji Darkhaneh R, Asgharnia M, Farahmand Porkar N, Alipoor AA. Predictive value of maternal serum β-hCG concentration in the ruptured tubal ectopic pregnancy. Iran J Reprod Med. 2015;13(2):101-6.
- Forget P et al. What is the normal value of the neutrophil-to-lymphocyte ratio? BMC Res Notes. 2017;10(1):12.
- Matias ML et al. Progesterone and vitamin D downregulate the activation of the NLRP1/NLRP3 inflammasomes and TLR4-MyD88-NF-κB pathway in monocytes from pregnant women with preeclampsia. J Reprod Immunol. 2021;144:103286.
- Xie T, Hou D, Wang J, Zhao S. Neutrophil-to-lymphocyte ratio and platelet-to-lymphocyte ratio as predictive markers in hepatoblastoma. Front Pediatr. 2023;11:904730.
- Smith LK, Cidlowski JA. Glucocorticoid-induced apoptosis of healthy and malignant lymphocytes. Prog Brain Res. 2010;182:1-30.
- Gambo Mustapha S, Nasir Hussain M. Cortisol signaling in stress-induced pathophysiology: molecular mechanism and therapeutic implication. Advances in Modern Biomedicine. 2025;1(4):1-14.
- Sivalingam VN et al. Diagnosis and management of ectopic pregnancy. J Fam Plann Reprod Health Care. 2011;37(4):231-40.
- Su N et al. Novel ultrasound classification of tubal ectopic pregnancy: exploring underlying connections among sonographic and serum markers. Insights Imaging. 2025;16(1):195.
- Jones DD, Kummer T, Schoen JC. Ruptured ectopic pregnancy with an intrauterine device: case report and sonographic considerations. Clin Pract Cases Emerg Med. 2020;4(4):559-63.
- Moore CL, Todd WM, O’Brien E, Lin H. Free fluid in Morison’s pouch on bedside ultrasound predicts need for operative intervention in suspected ectopic pregnancy. Acad Emerg Med. 2007;14(8):755-8.
- Obaid M et al. Treatment of left tubal pregnancy with foetal cardiac activity using a two-dose methotrexate regimen. Prz Menopauzalny. 2022;21(2):138-41.
- Hendriks E, Rosenberg R, Prine L. Ectopic pregnancy: diagnosis and management. Am Fam Physician. 2020;101(10):599-606.