Aqui, descrevemos um fluxo de trabalho de aprendizado de máquina interpretável para três tarefas específicas de desfecho na colangite aguda: predição de sepse em enfermaria geral, predição de mortalidade intra-hospitalar em enfermaria geral e predição de mortalidade na UTI em 28 dias. O fluxo de trabalho integra seleção de características, comparação de modelos, interpretação SHAP, análises de regressão e construção de nomogramas.
Artigo de investigação
Modelo de Aprendizado de Máquina para Análise de Fatores de Risco e Modelo de Predição de Mortalidade de Colangite Aguda Complicada por Sepse
* These authors contributed equally
Neste artigo
Resumo
Resumo
Este estudo examinou fatores associados à sepse na coledocolitíase aguda e desenvolveu modelos específicos para desfechos de sepse e mortalidade. Analisamos retrospectivamente dados de 1.999 pacientes de dois centros, incluindo 1.561 admitidos em enfermarias gerais e 438 na UTI. Para cada tarefa de predição, os dados foram divididos em coortes de treinamento e validação interna na proporção de 7:3. Foram desenvolvidos e comparados modelos de regressão logística (RL), floresta aleatória (FA), máquina de vetores de suporte (SVM) e Gradient Boosting Extremo (XGBoost), e as Explicações Aditivas de Shapley (SHAP) foram utilizadas para interpretação. A sepse ocorreu em 544 pacientes da enfermaria geral (34,85%) e em 299 pacientes da UTI (68,3%). A RL obteve a maior AUC na validação interna para predição de sepse na enfermaria geral (0,826; AUC de treinamento, 0,893). A sepse esteve associada à menor sobrevida hospitalar na coorte da enfermaria geral e à menor sobrevida de 28 dias na coorte da UTI. O nomograma de mortalidade na UTI aos 28 dias incorporou o escore de Fisiologia Aguda III (APS III), hemoglobina (Hb), alanina aminotransferase (ALT), lactato (Lac), bilirrubina total (TBil), albumina, estado de sepse e lesão renal, obtendo uma AUC de 0,840. O nomograma de mortalidade hospitalar na enfermaria geral incorporou albumina, lesão renal, estado de sepse, nitrogênio ureico no sangue (BUN), TBil e aspartato aminotransferase (AST), obtendo uma AUC de 0,904. Os modelos validados internamente demonstraram capacidade discriminatória preliminar para estratificação de risco específica por desfecho. É necessária validação externa prospectiva multicêntrica antes da implementação clínica.
Introdução
A colangite aguda é uma infecção do trato biliar potencialmente fatal, causada por obstrução biliar e proliferação bacteriana1. Inicialmente descrita por Charcot em 1877 como "febre hepática", sua apresentação clássica é a tríade de Charcot: febre, dor abdominal no quadrante superior direito e icterícia. A doença grave pode se manifestar como o pentade de Reynolds, que inclui hipotensão e alteração do estado mental2. As causas comuns incluem coledocolitíase, estreitamentos biliares, tumores biliares e obstrução parasitária; a coledocolitíase é responsável por aproximadamente metade dos casos1. A obstrução biliar provoca estase biliar e aumento da pressão intraductal, o que pode comprometer a barreira epitelial biliar, favorecer a translocação bacteriana e desencadear inflamação3. A mortalidade geral varia de aproximadamente 2,7% a 10%, mas pode atingir 50% nos casos graves4. Em colangite aguda grave, bactérias e endotoxinas podem entrar na circulação, provocando inflamação sistêmica e sepse.
A sepse é caracterizada por disfunção orgânica potencialmente fatal causada por uma resposta desregulada do hospedeiro à infecção e pode evoluir para falência múltipla de órgãos5. Globalmente, estima-se que ocorram 48,9 milhões de casos de sepse a cada ano, e as mortes relacionadas à sepse correspondem a aproximadamente 19,7% de todos os óbitos6. Apesar dos avanços nos cuidados de emergência e terapia intensiva, a mortalidade por sepse permanece significativa7. Os Tokyo Guidelines 2018 (TG18) são amplamente utilizados para diagnosticar e classificar a gravidade da coledocite aguda2. No entanto, identificar sepse concomitante e prever desfechos adversos ainda é desafiador14. Assim, abordagens aprimoradas de estratificação de risco podem ajudar a identificar pacientes que necessitam de avaliação mais rigorosa.
Estudos anteriores identificaram índices hematológicos e medidas da função hepática e renal como marcadores potenciais da gravidade e prognóstico da colangite aguda8. A pontuação de Avaliação Sequencial de Falência de Órgãos (SOFA) é amplamente utilizada para quantificar disfunção orgânica e possui valor prognóstico na sepse9. A Pontuação de Fisiologia Aguda III (APS III), componente da fisiologia aguda do APACHE III, resume o distúrbio fisiológico e contribui para a avaliação do risco de mortalidade em pacientes na UTI10. Comorbidades como doenças cardiovasculares, diabetes e doenças hepáticas crônicas podem aumentar ainda mais o risco de desfechos adversos11. No entanto, as evidências ainda são limitadas quanto a modelos preditivos específicos para desfechos de sepse e mortalidade na colangite aguda.
A aprendizagem de máquina tem sido aplicada com crescente frequência a dados clínicos estruturados para identificar padrões complexos e auxiliar na estimativa de risco12,13. Assim, desenvolvemos e validamos internamente modelos de aprendizagem de máquina interpretáveis para três tarefas distintas: predição de sepse em enfermaria geral, predição de mortalidade intra-hospitalar em enfermaria geral e predição de mortalidade na UTI em 28 dias. Comparamos regressão logística (LR), floresta aleatória (RF), máquinas de vetores de suporte (SVM) e XGBoost, utilizando SHAP para quantificar a importância das características e explicar predições individuais. O objetivo foi avaliar o desempenho preditivo específico para cada desfecho e a interpretabilidade dos modelos, e não estabelecer um sistema de tomada de decisão clínica. É necessária uma validação externa prospectiva e multicêntrica antes que esses modelos possam ser considerados para uso clínico rotineiro.
Protocolo
Este estudo foi realizado em conformidade com os princípios da Declaração de Helsinque. A aprovação foi concedida pelo Comitê de Ética do Hospital Popular do Condado de Binhai (Número de Aprovação: 2024-BHKYLL-055).
Metodologia
Pacientes
Incluímos retrospectivamente 1.999 adultos diagnosticados com colangite aguda em dois centros entre janeiro de 2020 e agosto de 2024: o Hospital Popular do Condado de Binhai e o Segundo Hospital Popular de Huai'an. Desses pacientes, 1.561 foram tratados em enfermarias gerais e 438 foram admitidos na UTI. O protocolo do estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital Popular do Condado de Binhai (Número de Aprovação 2024-BHKYLL-055). O consentimento informado por escrito foi obtido de cada participante ou de um representante legalmente autorizado.
Os pacientes eram elegíveis se (1) tivessem diagnóstico confirmado por médico de colangite aguda, (2) tivessem 18 anos de idade ou mais, e (3) apresentassem prontuários médicos completos e dados de acompanhamento para o desfecho relevante.
Os pacientes foram excluídos se (1) apresentassem uma neoplasia concomitante cuja expectativa fosse afetar substancialmente a sobrevida, (2) fossem incapazes de fornecer consentimento informado, ou (3) fossem perdidos durante o acompanhamento.
Coleta de dados clínicos e acompanhamento
As características clínicas e os dados laboratoriais foram extraídos retrospectivamente dos prontuários médicos do Hospital Popular do Condado de Binhai e do Segundo Hospital Popular de Huai'an. As variáveis demográficas e de histórico médico incluíram sexo, idade, doença cardiovascular, diabetes, hepatite, cirrose, hiperlipidemia e acidente vascular cerebral. As primeiras medições laboratoriais disponíveis após a admissão na enfermaria geral ou na UTI incluíram contagem de leucócitos (WBC), contagem de plaquetas (PLT), hemoglobina (Hb), albumina, sódio, potássio, cloreto, lactato (Lac), bilirrubina total (TBil), alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST), creatinina (CR) e nitrogênio ureico no sangue (BUN). As intervenções registradas incluíram colocação de stent biliar, colangiopancreatografia retrógrada endoscópica (CPRE) e drenagem percutânea. As medidas de gravidade da doença incluíram o escore SOFA, APS III e a necessidade de ventilação mecânica. As amostras sanguíneas foram processadas utilizando procedimentos laboratoriais automatizados padronizados. Os pacientes que tiveram alta viveram acompanhamento por meio de consultas ambulatoriais ou contato telefônico quando necessário. O estado de sepse foi avaliado durante toda a internação de acordo com os critérios da Sepsis-3; portanto, o grupo de sepse incluiu pacientes com sepse na admissão e aqueles que desenvolveram sepse posteriormente. Como o momento exato do início da sepse não estava disponível e o tempo de permanência hospitalar foi mantido no modelo final de sepse na enfermaria geral, um marco prospectivo uniforme de predição no momento da admissão não pôde ser estabelecido para esse modelo. Deve-se, portanto, interpretá-lo como um modelo retrospectivo de estratificação de risco durante a internação hospitalar.
Resultado
O estudo avaliou três tarefas de predição relacionadas, mas distintas. O desfecho primário foi o status de sepse durante a hospitalização entre pacientes em enfermaria geral com colangite aguda, conforme determinado pelos critérios de Sepsis-3. Os desfechos secundários foram a mortalidade hospitalar por todas as causas na coorte de enfermaria geral, definida como óbito antes da alta, e a mortalidade por todas as causas em 28 dias na coorte de UTI, definida como óbito dentro de 28 dias após a admissão na UTI.
Análise estatística
A distribuição de cada variável contínua foi avaliada utilizando o teste de Shapiro-Wilk. As variáveis com distribuição normal foram apresentadas como média ± desvio padrão e comparadas utilizando o teste t de Student para amostras independentes; o teste t de Welch foi utilizado quando a suposição de homogeneidade de variância não foi atendida. As variáveis com distribuição não normal foram apresentadas como mediana e intervalo interquartil (IQR) e comparadas utilizando o teste de postos com sinal de Wilcoxon. Variáveis categóricas foram apresentadas como frequências absolutas e percentuais e comparadas utilizando o teste qui-quadrado ou o teste exato de Fisher, conforme apropriado. Todos os testes foram bicaudais e um valor de P < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.
Os pacientes foram estratificados de acordo com a presença ou ausência de sepse. Na coorte do setor geral, foi utilizada regressão logística multivariável para identificar fatores associados à sepse; os resultados são apresentados como razões de chances (ORs) com intervalos de confiança de 95% (ICs). Curvas de Kaplan-Meier e testes log-rank foram utilizados para comparar a sobrevida intra-hospitalar na coorte do setor geral e a sobrevida de 28 dias na coorte da UTI entre pacientes com e sem sepse. Modelos de riscos proporcionais de Cox foram ajustados separadamente para as duas coortes, e os resultados são apresentados como razões de risco (HRs) com ICs de 95%.
Foram construídos quatro modelos de Cox progressivamente ajustados. O modelo 1 não foi ajustado. O modelo 2 foi ajustado por idade e sexo. O modelo 3 foi adicionalmente ajustado por hipertensão, diabetes, insuficiência cardíaca, acidente vascular cerebral e lesão renal. Na coorte de enfermaria geral, o modelo 4 foi ainda mais ajustado por VCM, Hb, PLT, albumina, CR, BUN, AST, ALT, sódio, potássio, cloreto e Lac. Na coorte de UTI, o modelo 4 incluiu adicionalmente APS III e SOFA, pois essas pontuações de gravidade estavam disponíveis apenas para pacientes da UTI.
Para cada tarefa de predição, foi utilizada uma semente aleatória fixa de 500 para dividir o conjunto de dados completo correspondente em coortes de treinamento e validação interna na proporção de 7:3. Todos os procedimentos de seleção de características foram realizados exclusivamente na coorte de treinamento; a coorte de validação interna não foi utilizada para seleção de preditores. Dentro da coorte de treinamento, foram utilizados regressão LASSO com validação cruzada de 10 dobras e o algoritmo Boruta para identificar preditores candidatos. Para o LASSO, foram mantidos preditores com coeficientes não nulos em lambda.min. O Boruta foi executado independentemente por até 5.000 iterações. Os preditores candidatos resultantes foram usados consistentemente para desenvolver quatro modelos para cada tarefa: regressão logística (LR), floresta aleatória (RF), máquina de vetores de suporte (SVM) e XGBoost. Variáveis clínicas binárias foram codificadas como 0 ou 1. Nenhuma normalização ou transformação manual foi aplicada antes do ajuste de LR, RF ou XGBoost. A padronização para LASSO e SVM seguiu as configurações padrão das respectivas implementações de software, e os parâmetros de pré-processamento derivados da coorte de treinamento foram aplicados inalterados à coorte de validação interna. Não foi utilizada sobreamostragem, subamostragem, técnica de sobreamostragem sintética da classe minoritária (SMOTE) ou ponderação manual de classes. O modelo com melhor desempenho foi definido como aquele com o maior desempenho geral na validação interna entre as quatro implementações previamente especificadas, em vez de uma versão totalmente otimizada de cada algoritmo. Os modelos ajustados na coorte de treinamento foram então avaliados na coorte de validação interna. O fluxo de trabalho completo é apresentado na Figura Suplementar 1, e os detalhes de implementação são fornecidos na Tabela Suplementar 1.
O desempenho do modelo foi avaliado utilizando a área sob a curva da característica de operação do receptor (AUC), sensibilidade, especificidade, revocação, pontuação F1 e acurácia. A AUC resume a discriminação em todos os possíveis limiares de classificação, sendo 0,5 indicativo de nenhuma discriminação e 1,0 indicativo de discriminação perfeita. No limiar selecionado, os verdadeiros positivos (VP) e verdadeiros negativos (VN) foram casos corretamente classificados como positivos e negativos, enquanto os falsos positivos (FP) e falsos negativos (FN) foram casos incorretamente classificados. A sensibilidade, equivalente à revocação na classificação binária, foi calculada como VP/(VP + FN); a especificidade como VN/(VN + FP); a precisão como VP/(VP + FP); a pontuação F1 como 2 × precisão × revocação/(precisão + revocação); e a acurácia como (VP + VN)/(VP + VN + FP + FN). As classes positivas foram sepse (codificada como 1) para o modelo de predição de sepse em enfermaria geral, óbito hospitalar (codificado como 1) para o modelo de mortalidade hospitalar em enfermaria geral e óbito dentro de 28 dias (codificado como 1) para o modelo de mortalidade em 28 dias na UTI. As classes negativas correspondentes foram ausência de sepse, alta viva e sobrevivência aos 28 dias (todas codificadas como 0), respectivamente.
Quatro algoritmos de aprendizado de máquina supervisionados foram selecionados para representar estratégias complementares para dados clínicos estruturados. A RL serviu como um modelo de referência interpretável para associações lineares aditivas. A RF representou um conjunto baseado em bagging, capaz de modelar relações não lineares e interações, ao mesmo tempo em que reduz a variância. A SVM representou um classificador baseado em margens, capaz de acomodar fronteiras de decisão não lineares em conjuntos de dados de tamanho moderado. O XGBoost representou um algoritmo de boosting regularizado, capaz de capturar interações de ordem superior e padrões não lineares. Todos os algoritmos utilizaram o mesmo conjunto de preditores candidatos e foram avaliados nas mesmas coortes de treinamento e validação interna para cada tarefa de predição.
A análise SHAP foi realizada para o modelo com melhor desempenho de cada desfecho, a fim de quantificar a importância global das características e explicar as previsões individuais. O desenvolvimento do nomograma seguiu procedimentos específicos para cada desfecho. Para o desfecho de sepse em enfermaria geral, os preditores candidatos foram inseridos em um modelo de regressão logística multivariável, e as variáveis que permaneceram estatisticamente significativas com P < 0,05 foram incorporadas ao nomograma final. Para os dois desfechos de mortalidade, a inclusão dos preditores baseou-se nos resultados da importância global das características SHAP dos respectivos modelos com melhor desempenho, sem eliminação adicional baseada em valores de P.
Durante a montagem retrospectiva do banco de dados, registros com dados clínicos, laboratoriais ou de desfecho ausentes, necessários para a análise em questão, foram excluídos antes da entrada no conjunto analítico final. Um registro detalhado de triagem pré-entrada não foi mantido; portanto, o número de registros excluídos devido a dados ausentes e os padrões originais de ausência em nível de variável não puderam ser reconstruídos. A coorte finalizada de enfermaria geral (n = 1.561) e a coorte de UTI (n = 438) não continham valores ausentes para as variáveis utilizadas nas análises correspondentes (0% de dados ausentes), e nenhuma imputação estatística foi realizada. Todos os 1.561 pacientes da enfermaria geral foram incluídos nas análises de sepse e de mortalidade hospitalar, e todos os 438 pacientes da UTI foram incluídos na análise de mortalidade aos 28 dias. A completude em nível de variável nos conjuntos de dados finalizados está relatada na Tabela Suplementar 2.
As análises de aprendizado de máquina foram realizadas utilizando a plataforma de análise de aprendizado de máquina. As análises estatísticas convencionais foram realizadas utilizando um ambiente de computação estatística de código aberto e software estatístico. Todos os testes estatísticos foram bicaudais, e P < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.
Resultados
Características basais dos coortes do estudo
O estudo incluiu 1.999 pacientes hospitalizados com colangite aguda: 1.561 na coorte de enfermaria geral e 438 na coorte de UTI. Na coorte de enfermaria geral, 544 pacientes desenvolveram ou tinham sepse, e 1.017 não tinham; na coorte de UTI, 299 pacientes tinham sepse, e 139 não tinham. As características basais estratificadas por status de sepse são apresentadas na Tabela 1. Na coorte de enfermaria geral, os pacientes com sepse eram mais velhos e tinham valores mais elevados de potássio, AST, CR e BUN do que os pacientes sem sepse (todos P < 0,05), enquanto Hb, PLT e albumina eram menores (todos P < 0,05). Diabetes, insuficiência cardíaca, hiperlipidemia, lesão renal e internação hospitalar mais prolongada eram mais comuns ou maiores entre os pacientes com sepse (todos P < 0,05); acidente vascular cerebral, hipertensão e hepatite não diferiram significativamente entre os grupos. Na coorte de UTI, os pacientes com sepse tinham níveis mais elevados de potássio, bilirrubina total, AST, CR e BUN e níveis mais baixos de albumina do que os pacientes sem sepse (todos P < 0,05). Lesão renal e permanência mais prolongada na UTI também estavam associadas ao status de sepse (P < 0,05), enquanto as demais comorbidades avaliadas não diferiram significativamente. Os escores SOFA e APS III foram mais elevados nos pacientes de UTI com sepse do que naqueles sem sepse (ambos P < 0,05).
Seleção de características para predição de sepse em enfermarias gerais
O conjunto de dados da enfermaria geral foi dividido em uma coorte de treinamento com 1.092 pacientes e uma coorte de validação interna com 469 pacientes. Para o desfecho sepse, a coorte de treinamento incluiu 380 pacientes com sepse e 712 sem sepse, e a coorte de validação interna incluiu 164 pacientes com sepse e 305 sem sepse. Para a mortalidade intra-hospitalar na enfermaria geral, a coorte de treinamento incluiu 56 óbitos e 1.036 sobreviventes, e a coorte de validação interna incluiu 24 óbitos e 445 sobreviventes. A coorte de treinamento da UTI incluiu 306 pacientes (76 óbitos dentro de 28 dias e 230 sobreviventes), e a coorte de validação interna incluiu 132 pacientes (33 óbitos e 99 sobreviventes aos 28 dias). Para a predição de sepse na enfermaria geral, 27 variáveis foram inicialmente consideradas. O Boruta classificou as variáveis como importantes confirmadas, provisórias ou rejeitadas (Figura 1A). Onze variáveis foram classificadas como importantes: albumina, lesão renal, tempo de internação hospitalar, CR, VCM, PLT, insuficiência cardíaca, idade e Hb. A regressão LASSO com validação cruzada de 10 dobras manteve 19 características candidatas (Figuras 1B,C). Os resultados da seleção de características e a relevância clínica foram então considerados em conjunto, resultando em 11 preditores candidatos: BUN, CR, VCM, PLT, idade, insuficiência cardíaca, albumina, lesão renal, tempo de internação hospitalar, Hb e cirrose.
Comparação de modelos e interpretação SHAP para predição de sepse em enfermarias gerais
LR, RF, SVM e XGBoost foram comparados para a tarefa de predição de sepse em enfermarias gerais utilizando as mesmas coortes de treinamento e validação interna (Figura 2). As AUCs da coorte de treinamento foram 0,893 para LR, 0,853 para RF, 0,718 para SVM e 0,767 para XGBoost; as AUCs correspondentes de validação interna foram 0,826, 0,787, 0,647 e 0,737, respectivamente (Figura 2A,B). LR obteve a maior AUC de validação interna e o melhor desempenho geral entre os quatro modelos avaliados e foi, portanto, selecionado para interpretação adicional. Medidas detalhadas de desempenho são fornecidas na Tabela Suplementar 3. Dentro da faixa de probabilidade de limiar avaliada, a análise da curva de decisão indicou um benefício líquido maior para LR (Figura 2D), e o gráfico de calibração mostrou concordância entre as probabilidades preditas e observadas de sepse (Figura 2E). Esses achados são baseados na validação interna e não estabelecem prontidão para implementação clínica rotineira.
A análise SHAP foi utilizada para interpretar o modelo de RL selecionado. Figura 2C,F mostram as contribuições globais dos preditores, com os preditores ordenados de acordo com sua influência geral sobre as estimativas do modelo. Em ordem decrescente de importância, os preditores foram BUN, CR, WBC, PLT, idade, insuficiência cardíaca, albumina, lesão renal, tempo de internação hospitalar, Hb e cirrose. Figura 2G fornece um gráfico de força em nível individual. Características vermelhas aumentaram a probabilidade estimada de sepse, enquanto características azuis a diminuíram. O termo f(x) representa a saída do modelo para o indivíduo em relação à expectativa de referência.
Construção do nomograma de sepse para enfermaria geral
Os preditores candidatos mantidos após a seleção de características foram inseridos em um modelo de regressão logística multivariável (Tabela 2). As variáveis que permaneceram significativas com P < 0,05 foram incorporadas ao nomograma final (Figura 3A): lesão renal, insuficiência cardíaca, VCM, PLT, albumina e tempo de internação hospitalar. O nomograma apresentou uma AUC de 0,791 (Figura 3B), e o gráfico de calibração mostrou concordância entre as probabilidades previstas e observadas de sepse (Figura 3C).
Associação entre sepse e desfechos de sobrevida
As curvas de Kaplan-Meier foram utilizadas para comparar a sobrevida de acordo com o status de sepse (Figura 4). Na coorte da UTI, pacientes com sepse apresentaram pior sobrevida em 28 dias do que aqueles sem sepse (Figura 4A; log-rank P < 0,001). Na coorte da enfermaria geral, pacientes com sepse tiveram pior sobrevida durante a internação hospitalar do que aqueles sem sepse (Figura 4B; log-rank P < 0,001).
Quatro modelos proporcionais de riscos de Cox progressivamente ajustados foram utilizados para avaliar a associação entre sepse e mortalidade (Tabela 3). Na coorte de enfermaria geral, a sepse esteve associada à mortalidade intra-hospitalar no modelo não ajustado (Modelo 1: HR, 4,48; IC 95%, 2,53-7,95; P < 0,001). A associação manteve-se após ajuste para idade e sexo (Modelo 2: HR, 4,11; IC 95%, 2,31-7,32; P < 0,001), comorbidades adicionais (Modelo 3: HR, 3,51; IC 95%, 1,94-6,35; P < 0,001) e variáveis laboratoriais (Modelo 4: HR, 2,18; IC 95%, 1,15-4,15; P = 0,018). Na coorte de UTI, a sepse esteve associada à mortalidade aos 28 dias no Modelo 1 (HR, 5,94; IC 95%, 3,00-11,76; P < 0,001), Modelo 2 (HR, 5,89; IC 95%, 2,98-11,67; P < 0,001), Modelo 3 (HR, 4,81; IC 95%, 2,41-9,61; P < 0,001) e Modelo 4 (HR, 4,54; IC 95%, 2,22-9,29; P < 0,001). Esses achados foram consistentes com as análises de Kaplan-Meier.
Seleção de características para os modelos de mortalidade
Boruta e LASSO foram utilizados para selecionar preditores candidatos à mortalidade intra-hospitalar em enfermarias gerais e à mortalidade na UTI em 28 dias (Figura 5). Para a mortalidade na UTI em 28 dias, o Boruta identificou 10 variáveis importantes, incluindo APS III, TBil, PLT, ALT, estado de sepse e Hb (Figura 5A). O LASSO com validação cruzada de 10 dobras manteve 15 características candidatas (Figuras 5B,C). Considerando ambos os procedimentos de seleção de características e a relevância clínica, oito preditores foram mantidos: APS III, Hb, ALT, Lac, TBil, estado de sepse, lesão renal e albumina. Para a mortalidade intra-hospitalar em enfermarias gerais, seis preditores foram mantidos: albumina, lesão renal, estado de sepse, BUN, TBil e AST (Figuras 5D–F).
Comparação de modelos e interpretação SHAP para os desfechos de mortalidade
LR, RF, SVM e XGBoost foram comparados quanto à mortalidade na UTI em 28 dias utilizando as respectivas coortes de treinamento e validação interna (Figura 6). As AUCs da coorte de treinamento foram 0,831 para LR, 0,883 para RF, 0,481 para SVM e 0,862 para XGBoost; as AUCs correspondentes da validação interna foram 0,773, 0,810, 0,322 e 0,805, respectivamente (Figuras 6A,B). O RF foi selecionado como o modelo com melhor desempenho com base na sua AUC de validação e nas métricas gerais de desempenho. Os resultados detalhados estão apresentados na Tabela Suplementar 4. Dentro da faixa de probabilidade do limiar avaliado, a análise da curva de decisão indicou um benefício líquido potencial para o RF (Figura 6D), enquanto a calibração mostrou apenas uma concordância moderada entre as probabilidades preditas e observadas de mortalidade em 28 dias (Figura 6E). As análises globais SHAP classificaram os preditores da seguinte forma: APS III, Hb, ALT, Lac, TBil, albumina, estado de sepse e lesão renal (Figuras 6C,F). Figura 6G apresenta uma explicação representativa em nível individual do paciente.
Para a mortalidade intra-hospitalar em enfermaria geral, as AUCs da coorte de treinamento foram 0,951 para LR, 0,873 para RF, 0,641 para SVM e 0,902 para XGBoost; as AUCs correspondentes da validação interna foram 0,900, 0,829, 0,564 e 0,871, respectivamente (Figuras 7A,B). O LR obteve a maior AUC na validação interna e foi selecionado como o modelo com melhor desempenho. Os resultados detalhados são fornecidos na Tabela Suplementar 4. Dentro da faixa de probabilidade de limiar avaliada, a análise da curva de decisão indicou um benefício líquido potencial para o LR (Figura 7D), e a calibração mostrou concordância moderada entre as probabilidades preditas e observadas de mortalidade intra-hospitalar (Figura 7E). As análises globais SHAP classificaram os preditores da seguinte forma: albumina, lesão renal, estado de sepse, BUN, TBil e AST (Figuras 7C,F). Figura 7G apresenta uma explicação representativa em nível individual de paciente.
Construção dos nomogramas de mortalidade na UTI em 28 dias e de mortalidade intra-hospitalar em enfermaria geral
Foram construídos nomogramas separados utilizando preditores priorizados pela importância global das características SHAP nos modelos de mortalidade com melhor desempenho (Figura 8). O nomograma de mortalidade na UTI aos 28 dias incorporou APS III, Hb, ALT, Lac, TBil, albumina, status de sepse e lesão renal (Figura 8A). Ele apresentou uma AUC de 0,840 (Figura 8B), e a calibração mostrou concordância entre as probabilidades preditas e observadas de mortalidade aos 28 dias dentro da coorte do estudo (Figura 8C). O nomograma de mortalidade intrahospitalar em enfermaria geral incorporou albumina, lesão renal, status de sepse, BUN, TBil e AST (Figura 8D). Ele apresentou uma AUC de 0,904 (Figura 8E), e a calibração mostrou concordância entre as probabilidades preditas e observadas de mortalidade intrahospitalar dentro da coorte do estudo (Figura 8F). Como essas estimativas foram derivadas exclusivamente da validação interna, devem ser consideradas preliminares e exigem confirmação em coortes externas independentes.
Avaliação da complexidade do modelo em relação aos eventos de desfecho
A complexidade do modelo foi avaliada comparando o número de eventos desfecho em cada coorte de treinamento com o número de preditores no respectivo nomograma final. O modelo de predição de sepse em enfermaria incluiu 380 eventos de sepse e seis preditores (63,3 eventos por preditor). O modelo de mortalidade intra-hospitalar em enfermaria incluiu 56 óbitos e seis preditores (9,3 eventos por preditor), e o modelo de mortalidade em 28 dias na UTI incluiu 76 óbitos e oito preditores (9,5 eventos por preditor). Assim, o suporte de eventos foi substancial para o modelo de sepse, mas mais limitado para os dois modelos de mortalidade, que estavam próximos da regra prática comumente citada de aproximadamente 10 eventos por preditor.
DISPONIBILIDADE DE DADOS:
Todos os dados anonimizados em nível de paciente utilizados neste estudo estão publicamente disponíveis nos arquivos suplementares anexados a este artigo. Tabela Suplementar 5 contém os dados da coorte da enfermaria geral, e Tabela Suplementar 6 contém os dados da coorte da unidade de terapia intensiva. Antes da submissão, todas as informações diretas de identificação pessoal e outras informações potencialmente identificáveis foram removidas.
Figura 1: Seleção de características para o modelo de predição de sepse em pacientes com colangite aguda internados em enfermaria geral. (A) Análise de seleção de características Boruta; (B,C) Análises do caminho dos coeficientes LASSO e validação cruzada com 10 dobras. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
Figura 2: Comparação e interpretação de modelos de aprendizado de máquina para predição de sepse em pacientes com colangite aguda internados em enfermaria geral. (A,B) Curvas ROC para os modelos candidatos de aprendizado de máquina nas coortes de treinamento e validação interna; (C,F) análises globais SHAP das contribuições dos preditores; (D) análise de curva de decisão; (E) curvas de calibração; (G) explicação individual SHAP para um paciente representativo. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
Figura 3: Construção e avaliação do nomograma de predição de sepse para enfermaria geral. (A) Nomograma; (B) Curva ROC; (C) Curva de calibração. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
Figura 4: Curvas de sobrevida de Kaplan-Meier para pacientes com colangite aguda estratificados conforme o estado de sepse. (A) Comparação da sobrevida em 28 dias entre pacientes com e sem sepse na coorte da UTI; (B) comparação da sobrevida durante a internação hospitalar entre pacientes com e sem sepse na coorte do setor geral. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
Figura 5: Seleção de características para os modelos de mortalidade na UTI aos 28 dias e mortalidade intra-hospitalar em enfermarias gerais. (A) Análise de seleção de características Boruta para mortalidade na UTI aos 28 dias; (B,C) Análises do caminho dos coeficientes LASSO e validação cruzada com 10 dobras para mortalidade na UTI aos 28 dias; (D) Análise de seleção de características Boruta para mortalidade intra-hospitalar em enfermarias gerais; (E,F) Análises do caminho dos coeficientes LASSO e validação cruzada com 10 dobras para mortalidade intra-hospitalar em enfermarias gerais. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
Figura 6: Comparação e interpretação de modelos de aprendizado de máquina para mortalidade em 28 dias na UTI em pacientes com colangite aguda. (A,B) Curvas ROC para os modelos candidatos de aprendizado de máquina nas coortes de treinamento e validação interna; (C,F) análises globais SHAP das contribuições dos preditores; (D) análise de curva de decisão; (E) curvas de calibração; (G) explicação individual SHAP para um paciente representativo. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
Figura 7: Comparação e interpretação de modelos de aprendizado de máquina para mortalidade intra-hospitalar em enfermaria geral em pacientes com colangite aguda. (A,B) Curvas ROC para os modelos candidatos de aprendizado de máquina nas coortes de treinamento e validação interna; (C,F) análises SHAP globais das contribuições dos preditores; (D) análise de curva de decisão; (E) curvas de calibração; (G) explicação SHAP individual para um paciente representativo. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
Figura 8: Construção e avaliação dos nomogramas para mortalidade na UTI aos 28 dias e mortalidade intra-hospitalar em enfermaria geral. (A–C) Nomograma, curva ROC e curva de calibração para mortalidade na UTI aos 28 dias; (D–F) nomograma, curva ROC e curva de calibração para mortalidade intra-hospitalar em enfermaria geral. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
Tabela 1: Características basais dos pacientes incluídos. As características clínicas e laboratoriais são apresentadas separadamente para os grupos de enfermaria geral e UTI e comparadas entre pacientes com e sem sepse. Clique aqui para baixar este arquivo.
Tabela 2: Análise multifatorial da sepse em pacientes com colangite. Abreviações: WBC: leucócito; PLT: plaqueta. Números que indicam valores de p menores que 0,05 estão em negrito. Clique aqui para baixar este arquivo.
Tabela 3: A relação entre sepse e o prognóstico de pacientes com colangite. O modelo 1 não foi ajustado. O modelo 2 foi ajustado por idade e sexo. O modelo 3 foi ainda mais ajustado por hipertensão, diabetes, insuficiência cardíaca, acidente vascular cerebral e lesão renal. Para a coorte de enfermaria geral, o modelo 4 foi adicionalmente ajustado por VCM, Hb, PLT, albumina, CR, BUN, AST, ALT, sódio, potássio, cloreto e Lac. Para a coorte de UTI, o modelo 4 foi adicionalmente ajustado por APS III, SOFA, VCM, Hb, PLT, albumina, CR, BUN, AST, ALT, sódio, potássio, cloreto e Lac. HR, razão de risco; CI, intervalo de confiança; APS III, Avaliação da Fisiologia Aguda e Saúde Crônica III; SOFA, Avaliação Sequencial de Falência de Órgãos; VCM, contagem de leucócitos; Hb, hemoglobina; PLT, contagem de plaquetas; CR, creatinina; BUN, nitrogênio ureico no sangue; AST, aspartato aminotransferase; ALT, alanina aminotransferase; Lac, lactato. Valores em negrito indicam significância estatística em P < 0,05. Clique aqui para baixar este arquivo.
Figura Suplementar 1: Fluxo geral do estudo e do aprendizado de máquina. Pacientes com colangite aguda foram divididos em coortes de enfermaria geral e UTI, e foram definidas três tarefas de predição: sepse na enfermaria geral, mortalidade hospitalar na enfermaria geral e mortalidade em 28 dias na UTI. Para cada tarefa, os dados foram divididos em coortes de treinamento e validação interna na proporção de 7:3 antes da seleção de características. LASSO e Boruta foram realizados exclusivamente na coorte de treinamento, após o que foram desenvolvidos e comparados LR, RF, SVM e XGBoost. O modelo com melhor desempenho foi selecionado com base no desempenho da validação interna e interpretado usando SHAP. O nomograma de sepse na enfermaria geral utilizou variáveis mantidas na regressão logística multivariável, enquanto os nomogramas de mortalidade utilizaram preditores priorizados pela importância global das características SHAP.Clique aqui para baixar este arquivo.
Tabela Suplementar 1: Implementação computacional detalhada, procedimentos de pré-processamento, configurações de seleção de características e parâmetros do modelo de aprendizado de máquina. Abreviações: AUC, área sob a curva característica de operação do receptor; FN, falso negativo; FP, falso positivo; ICU, unidade de terapia intensiva; LASSO, operador de redução e seleção por módulo mínimo; LR, regressão logística; RF, floresta aleatória; SHAP, Explicações Aditivas de Shapley; SMOTE, técnica de sobreamostragem de minoria sintética; SVM, máquina de vetores de suporte; TN, verdadeiro negativo; TP, verdadeiro positivo; XGBoost, Boosting Extremo de Gradiente. Observação: As análises de aprendizado de máquina foram originalmente realizadas por meio de uma plataforma baseada em nuvem. Como a plataforma foi posteriormente atualizada, os números exatos das versões históricas dos pacotes de back-end não estavam mais acessíveis; portanto, as versões atuais dos pacotes Python não puderam ser relatadas retroativamente como as utilizadas nas análises originais. Os valores dos algoritmos mostrados acima representam as configurações de parâmetros predefinidos documentados, e não a otimização de hiperparâmetros específica para os resultados.Clique aqui para baixar este arquivo.
Tabela Suplementar 2: Completude dos dados em nível de variável nos conjuntos de dados analíticos finalizados para enfermaria geral e UTI. Os conjuntos de dados finalizados não continham valores ausentes para as variáveis incluídas nas análises correspondentes, e nenhuma imputação estatística foi realizada. Registros com dados obrigatórios ausentes foram excluídos durante a montagem retrospectiva do banco de dados; o número exato de exclusões pré-inclusão e os padrões originais de ausência não foram mantidos.Clique aqui para baixar este arquivo.
Tabela Suplementar 3: Desempenho dos modelos candidatos de aprendizado de máquina para predição de sepse em pacientes com colangite aguda em enfermaria geral. Avaliação da eficácia dos modelos de aprendizado de máquina na predição de sepse em pacientes com colangite aguda.Clique aqui para baixar este arquivo.
Tabela Suplementar 4: Desempenho dos modelos candidatos de aprendizado de máquina para mortalidade em enfermaria geral e mortalidade na UTI aos 28 dias em pacientes com colangite aguda. O desempenho de LR, RF, SVM e XGBoost é resumido para as coortes de treinamento e validação interna utilizando AUC, sensibilidade, especificidade, revocação, pontuação F1 e acurácia.Clique aqui para baixar este arquivo.
Tabela Suplementar 5: Dados anônimos em nível de paciente para a coorte de enfermaria geral. O conjunto de dados contém as variáveis clínicas e laboratoriais utilizadas nas análises de sepse e mortalidade hospitalar.Clique aqui para baixar este arquivo.
Tabela Suplementar 6: Dados anônimos em nível de paciente para a coorte da UTI. O conjunto de dados contém as variáveis clínicas e laboratoriais utilizadas para analisar a mortalidade em 28 dias.Clique aqui para baixar este arquivo.
Discussão
A colangite aguda é uma infecção do trato biliar potencialmente fatal. Embora doenças leves geralmente respondam bem ao tratamento, a mortalidade relatada pode atingir 50% nos casos graves1,5. A mortalidade pode chegar a 40% quando o choque séptico se desenvolve14. A sepse indica que a infecção já não está confinada ao trato biliar e pode progredir rapidamente para inflamação sistêmica e disfunção multissistêmica. Portanto, identificar fatores associados à sepse e a desfechos adversos é importante, especialmente entre pacientes que necessitam de cuidados na UTI.
Entre os 1.999 pacientes incluídos neste estudo, 843 (42,17%) tinham ou desenvolveram sepse. A proporção foi de 34,85% na coorte de enfermaria geral e de 68,3% na coorte de UTI; a proporção mais alta na UTI provavelmente reflete maior gravidade basal da doença. Pacientes com sepse tenderam a ser mais idosos, o que está de acordo com achados anteriores e pode estar relacionado à deterioração fisiológica associada à idade, disfunção imunológica e maior carga de comorbidades.15 Liu et al.16 desenvolveram um nomograma de regressão logística para sepse na colangite aguda utilizando idade, duração do suporte ventilatório, diabetes, coagulopatia e pressão arterial sistólica; as AUCs relatadas foram de 0,700 na coorte de treinamento e 0,647 na coorte de validação. Neste estudo, a regressão logística (RL) alcançou AUCs de 0,893 na coorte de treinamento e 0,826 na coorte de validação interna. Um nomograma de sepse mais parcimonioso para enfermaria geral foi posteriormente construído utilizando lesão renal, insuficiência cardíaca, VCM, PLT, albumina e tempo de internação hospitalar, obtendo uma AUC de 0,791. Embora a AUC de validação interna do nosso modelo de aprendizado de máquina com melhor desempenho tenha sido numericamente mais alta do que a do nomograma previamente publicado, a comparação é indireta, pois as populações, preditores, fontes de dados e procedimentos de validação diferiram. A validação externa independente é necessária antes que o desempenho comparativo e a generalização possam ser estabelecidos.
A sepse manteve-se associada à mortalidade após ajuste sequencial, reforçando sua relevância prognóstica na coledocolitíase aguda. Sepse é definida como disfunção orgânica potencialmente fatal causada por uma resposta desregulada do hospedeiro à infecção17. Anormalidades endoteliais, inflamatórias, oxidativas e de coagulação podem contribuir para a disfunção orgânica e desfechos adversos18,19. O nomograma de mortalidade na UTI aos 28 dias incorporou APS III, Hb, ALT, Lac, TBil, albumina, estado de sepse e lesão renal, resultando em uma AUC de 0,840. O nomograma de mortalidade intrahospitalar em enfermaria geral incorporou albumina, lesão renal, estado de sepse, BUN, TBil e AST, resultando em uma AUC de 0,904. Schneider et al. relataram uma média de AUC validada por cruzamento de 0,915 para o modelo de Risco de Mortalidade para Coledocolitíase Aguda. Esse valor é numericamente semelhante ao do nomograma de enfermaria geral, mas a comparação direta não é apropriada porque os modelos foram desenvolvidos e avaliados em coortes diferentes.
O APS III é o componente de fisiologia aguda do APACHE III e resume a gravidade da desregulação fisiológica em pacientes gravemente enfermos10. O APS III e o SOFA foram avaliados para a avaliação prognóstica em doenças críticas e sepse20,21,22. A TG18 apoia o diagnóstico e a avaliação precoce da gravidade na coledocolitíase aguda, utilizando achados clínicos e laboratoriais, incluindo febre, contagem de leucócitos, bilirrubina e albumina. No entanto, os critérios de síndrome inflamatória sistêmica podem fornecer informações adicionais ao triar pacientes com coledocolitíase aguda para sepse14. A diminuição da Hb também tem sido associada à mortalidade em pacientes idosos com coledocolitíase aguda23. O lactato é um marcador clinicamente importante de hipoperfusão tecidual e disfunção orgânica; durante a sepse, concentrações elevadas podem refletir entrega prejudicada de oxigênio, metabolismo alterado e redução na depuração24,25.
Concentrações elevadas de bilirrubina e aminotransferases já foram associadas à mortalidade precoce na coledocolitíase aguda26. A obstrução biliar causa colestase e aumento da pressão intraductal. O refluxo de bilirrubina para a circulação reflete uma excreção biliar prejudicada, enquanto os níveis elevados de aminotransferases podem indicar lesão hepatocelular causada pela toxicidade dos ácidos biliares, inflamação ou isquemia hepática secundária.
Modelos de risco anteriores para sepse ou mortalidade na coledocolitíase aguda às vezes se basearam em conjuntos limitados de preditores ou variáveis que podem não estar prontamente disponíveis, como resultados de culturas microbiológicas16,27. Os modelos específicos para desfechos utilizaram principalmente variáveis clínicas e laboratoriais registradas rotineiramente; no entanto, o momento e a disponibilidade dessas variáveis diferiam conforme o contexto. A pontuação APS III estava disponível apenas na UTI, e a duração da internação hospitalar não estava disponível no momento da admissão. Consequentemente, o valor prático desses modelos deve ser avaliado prospectivamente em pontos de tempo de predição claramente definidos. A lesão renal permanece clinicamente relevante porque está independentemente associada à mortalidade por todas as causas na coledocolitíase aguda28.
Utilizamos um framework de modelagem em etapas em vez de depender de um único algoritmo. LASSO e Boruta atuaram como métodos complementares de seleção de características: o LASSO reduz a dimensionalidade e a colinearidade por meio da redução de coeficientes, enquanto o Boruta é projetado para identificar todos os preditores relevantes, incluindo variáveis envolvidas em relações não lineares ou interações. Em seguida, LR, RF, SVM e XGBoost foram desenvolvidos utilizando os mesmos preditores candidatos e a mesma divisão entre treinamento e validação interna. A seleção do modelo enfatizou o desempenho na validação interna, e não apenas o desempenho no treinamento, o que pode reduzir, mas não eliminar completamente, o sobreajuste. Análises de calibração e de curva de decisão também foram utilizadas para avaliar a concordância entre os riscos previstos e observados e para estimar o benefício líquido potencial em diferentes probabilidades de corte.
Para a predição de sepse em enfermarias gerais, a regressão logística (LR) obteve a maior AUC na validação interna, sugerindo que algoritmos não lineares mais complexos não proporcionaram valor preditivo adicional neste conjunto de dados. Esse resultado não descarta associações não lineares, pois o desempenho do algoritmo depende do tamanho da amostra, das distribuições dos preditores, dos ajustes de hiperparâmetros e das características da coorte. O método SHAP foi aplicado ao modelo com melhor desempenho em cada tarefa para quantificar a importância global das características e explicar as estimativas em nível individual de pacientes. A estrutura compreendia três modelos específicos para cada desfecho e contexto: um modelo de predição de sepse em enfermarias gerais, um modelo de mortalidade intra-hospitalar em enfermarias gerais e um modelo de mortalidade na UTI em 28 dias. O nomograma de sepse manteve as variáveis significativas na regressão logística multivariável, enquanto os nomogramas de mortalidade utilizaram preditores priorizados pela importância global das características segundo o SHAP, sem eliminação adicional baseada em valores-P. Essa abordagem permitiu que os conjuntos de preditores refletissem as informações disponíveis em cada contexto e evitou a aplicação de medidas específicas da UTI, como o APS III, a pacientes em enfermarias gerais. Apesar disso, esses modelos validados internamente são ferramentas de pesquisa para estratificação de risco e não devem ser interpretados como modelos causais ou substitutos do julgamento clínico.
Os três modelos abordam contextos, desfechos e pontos de avaliação distintos. O modelo de predição de sepse em enfermaria geral incorpora lesão renal, insuficiência cardíaca, VCM, PLT, albumina e tempo de internação hospitalar. Como o tempo de internação não está disponível na admissão e o momento exato do início da sepse não foi registrado, este modelo deve ser interpretado como um modelo retrospectivo de estratificação de risco durante a internação hospitalar, e não como uma ferramenta de predição no momento da admissão. O modelo de mortalidade intra-hospitalar em enfermaria geral incorpora albumina, lesão renal, estado de sepse, ureia, bilirrubina total e AST, e pode ser calculado apenas após a disponibilidade dessas variáveis durante a internação. O modelo de mortalidade em 28 dias na UTI incorpora APS III, Hb, ALT, Lac, bilirrubina total, albumina, estado de sepse e lesão renal, e pode ser avaliado após a admissão na UTI, assim que as informações necessárias estiverem disponíveis. Os nomogramas convertem os valores dos preditores em probabilidades estimadas de desfecho, enquanto o SHAP explica a contribuição de variáveis individuais. Atualmente, esses modelos validados internamente devem ser considerados ferramentas de pesquisa que fornecem estimativas contínuas de risco, e não recomendações fixas de tratamento. Eles têm a finalidade de complementar os critérios de Sepse-3, a avaliação baseada na TG18 e o julgamento clínico, e requerem validação externa prospectiva e multicêntrica antes da implementação rotineira.
Este estudo apresenta várias limitações. Primeiramente, seu delineamento retrospectivo pode introduzir viés de seleção, viés de dados ausentes, variabilidade na medição e confundimento residual. A classificação da sepse baseou-se em prontuários médicos existentes, e a incerteza quanto ao momento de início pode ter levado a classificações incorretas. Registros com dados obrigatórios incompletos foram excluídos antes da construção da base de dados analítica, mas um registro detalhado de triagem prévia não foi mantido. Portanto, não foi possível quantificar essas exclusões nem comparar os padrões iniciais de ausência de dados entre os grupos de enfermaria geral e UTI. Embora os conjuntos de dados finalizados não contenham valores ausentes, a seleção de casos completos pode ter introduzido viés se a integridade dos dados estivesse associada à gravidade da doença ou aos desfechos. As medições laboratoriais nem sempre foram obtidas em momentos uniformes em relação à admissão, ao início da sepse ou ao tratamento, e intervenções como terapia antimicrobiana, drenagem biliar e suporte de órgãos podem ter afetado tanto os valores laboratoriais quanto a mortalidade. A mortalidade intra-hospitalar também pode ter sido influenciada por práticas de alta ou encaminhamento, enquanto a determinação da mortalidade em 28 dias dependeu da completude do acompanhamento. O ajuste para covariáveis medidas não pôde eliminar confundimentos não medidos ou que variam no tempo; consequentemente, as associações relatadas não devem ser interpretadas como causais.
Em segundo lugar, embora os pacientes tenham sido recrutados de duas instituições, o desempenho do modelo foi avaliado apenas por meio de uma divisão aleatória de validação interna. O desempenho relatado pode, portanto, ser otimista, e a generalização para outras instituições e populações permanece incerta. É necessária uma validação prospectiva multicêntrica utilizando coortes independentes no tempo e no espaço. Além disso, o momento exato do início da sepse não estava disponível, impedindo a separação entre sepse presente na admissão e sepse que se desenvolveu durante a internação hospitalar, bem como inviabilizando o cálculo das durações da internação antes e após a sepse. Como a duração da internação hospitalar foi incluída como preditora, o modelo de predição de sepse em enfermaria geral deve ser interpretado como um modelo retrospectivo de estratificação de risco durante a internação, e não como um modelo de tempo de admissão ou de tempo até o evento prospectivo.
Em terceiro lugar, LR, RF, SVM e XGBoost são algoritmos estabelecidos, e este estudo não introduziu uma arquitetura nova nem um framework de otimização. Eles foram selecionados intencionalmente para representar estratégias complementares lineares, baseadas em margem, de bagging e de boosting, adequadas para dados clínicos estruturados. Restringir a análise a esses algoritmos pode, no entanto, ter limitado a detecção de outros padrões não lineares ou interações. Estudos futuros poderiam avaliar métodos de boosting interpretáveis, ensemble por empilhamento ou outros algoritmos, com melhorias julgadas pela discriminação externa, calibração e benefício líquido, e não apenas pela AUC.
Quarto, os algoritmos candidatos utilizaram hiperparâmetros padrão previamente definidos, e nenhuma otimização sistemática de hiperparâmetros foi realizada. As diferenças observadas, portanto, refletem comparações entre essas implementações predefinidas e podem não representar o melhor desempenho alcançável para cada algoritmo. Estudos futuros devem combinar validação cruzada aninhada com otimização de hiperparâmetros por grade, aleatória ou bayesiana e confirmar qualquer melhoria por meio de validação externa.
Quinto, embora a seleção de características e a validação interna tenham sido utilizadas para reduzir a complexidade do modelo, os modelos de mortalidade em enfermaria geral e na UTI incluíram apenas 9,3 e 9,5 eventos de treinamento por preditor, respectivamente. Essas proporções estão próximas ao limite inferior comumente citado para modelagem de regressão; portanto, não se pode excluir superajuste, estimativas instáveis e desempenho de validação impreciso. São necessários coortes independentes maiores com mais eventos de mortalidade.
Por fim, o SHAP melhora a interpretabilidade das previsões do modelo ajustado, mas não pode estabelecer relações causais entre preditores e desfechos. Os modelos propostos devem, portanto, ser considerados ferramentas de estratificação de risco internamente validadas, e não sistemas de decisão clínica. Sua utilidade clínica e generalizabilidade requerem avaliação em coortes independentes prospectivas.
Em resumo, a sepse esteve associada a uma pior sobrevida intra-hospitalar na coorte de enfermaria geral e a uma pior sobrevida de 28 dias na coorte de UTI entre pacientes com colangite aguda. Três modelos específicos de desfecho e ambiente foram desenvolvidos: um modelo de predição de sepse em enfermaria geral, um modelo de mortalidade intra-hospitalar em enfermaria geral e um modelo de mortalidade em 28 dias na UTI. Esses modelos demonstraram desempenho discriminatório durante a validação interna, e o SHAP ajudou a caracterizar as contribuições dos preditores individuais para as estimativas do modelo. No entanto, dada a limitada quantidade de eventos de mortalidade, o delineamento retrospectivo e a ausência de validação externa, os achados permanecem preliminares e potencialmente suscetíveis a overfitting. É necessária uma validação externa prospectiva multicêntrica antes da implementação clínica rotineira.
Divulgações
Os autores declaram que não possuem interesses financeiros ou não financeiros concorrentes. O ChatGPT (OpenAI) foi utilizado durante a revisão do manuscrito para auxiliar na edição de linguagem, gramática, clareza e organização. Ele não foi usado para gerar ou analisar dados do estudo nem para extrair conclusões científicas de forma independente. Todo o conteúdo assistido por IA foi criteriosamente revisado e verificado pelos autores, que assumem total responsabilidade pela precisão, integridade e originalidade do manuscrito. Consentimento para Participar: O consentimento informado por escrito foi obtido de todos os participantes ou de seus representantes legalmente autorizados.
Agradecimentos
Agradecemos a todos os colaboradores deste artigo pela análise de dados e redação. Financiamento: Este trabalho foi apoiado pelo Projeto de Pesquisa de Inovação Colaborativa de 2024 entre a Escola e o Governo Local do Jiangsu Medical College (202491011,202491007). Escritório de Ciência e Tecnologia de Changzhou (CJ20239026, CJ20244028).
Materiais
| Nome | Empresa | Número de catálogo | Comentários |
|---|---|---|---|
| Boruta (pacote R) | [version/CRAN] | Algoritmo de seleção de características executado dentro da coorte de treinamento | |
| glmnet / LASSO (pacote R) | [version/CRAN] | Regressão LASSO com validação cruzada de 10 dobras para seleção de características | |
| R | Fundação R para Computação Estatística | versão 4.3.2 | Ambiente de computação estatística de código aberto |
| Implementação SHAP | [version] | Explicações Aditivas de Shapley para interpretação de modelos | |
| Stata | StataCorp | versão 17.0 | Software estatístico para análises convencionais |
| Implementação XGBoost | [version] | Modelo de Boosting Gradiente Extremo | |
| Plataforma Xsmart Analysis | [version] | Plataforma de análise de aprendizado de máquina |
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