Modelo de Aprendizado de Máquina para Análise de Fatores de Risco e Modelo de Predição de Mortalidade de Colangite Aguda Complicada por Sepse

Resumo

Aqui, descrevemos um fluxo de trabalho de aprendizado de máquina interpretável para três tarefas específicas de desfecho na colangite aguda: predição de sepse em enfermaria geral, predição de mortalidade intra-hospitalar em enfermaria geral e predição de mortalidade na UTI em 28 dias. O fluxo de trabalho integra seleção de características, comparação de modelos, interpretação SHAP, análises de regressão e construção de nomogramas.

Resumo

Este estudo examinou fatores associados à sepse na coledocolitíase aguda e desenvolveu modelos específicos para desfechos de sepse e mortalidade. Analisamos retrospectivamente dados de 1.999 pacientes de dois centros, incluindo 1.561 admitidos em enfermarias gerais e 438 na UTI. Para cada tarefa de predição, os dados foram divididos em coortes de treinamento e validação interna na proporção de 7:3. Foram desenvolvidos e comparados modelos de regressão logística (RL), floresta aleatória (FA), máquina de vetores de suporte (SVM) e Gradient Boosting Extremo (XGBoost), e as Explicações Aditivas de Shapley (SHAP) foram utilizadas para interpretação. A sepse ocorreu em 544 pacientes da enfermaria geral (34,85%) e em 299 pacientes da UTI (68,3%). A RL obteve a maior AUC na validação interna para predição de sepse na enfermaria geral (0,826; AUC de treinamento, 0,893). A sepse esteve associada à menor sobrevida hospitalar na coorte da enfermaria geral e à menor sobrevida de 28 dias na coorte da UTI. O nomograma de mortalidade na UTI aos 28 dias incorporou o escore de Fisiologia Aguda III (APS III), hemoglobina (Hb), alanina aminotransferase (ALT), lactato (Lac), bilirrubina total (TBil), albumina, estado de sepse e lesão renal, obtendo uma AUC de 0,840. O nomograma de mortalidade hospitalar na enfermaria geral incorporou albumina, lesão renal, estado de sepse, nitrogênio ureico no sangue (BUN), TBil e aspartato aminotransferase (AST), obtendo uma AUC de 0,904. Os modelos validados internamente demonstraram capacidade discriminatória preliminar para estratificação de risco específica por desfecho. É necessária validação externa prospectiva multicêntrica antes da implementação clínica.

Introdução

A colangite aguda é uma infecção do trato biliar potencialmente fatal, causada por obstrução biliar e proliferação bacteriana¹. Inicialmente descrita por Charcot em 1877 como "febre hepática", sua apresentação clássica é a tríade de Charcot: febre, dor abdominal no quadrante superior direito e icterícia. A doença grave pode se manifestar como o pentade de Reynolds, que inclui hipotensão e alteração do estado mental². As causas comuns incluem coledocolitíase, estreitamentos biliares, tumores biliares e obstrução parasitária; a coledocolitíase é responsável por aproximadamente metade dos casos¹. A obstrução biliar provoca estase biliar e aumento da pressão intraductal, o que pode comprometer a barreira epitelial biliar, favorecer a translocação bacteriana e desencadear inflamação³. A mortalidade geral varia de aproximadamente 2,7% a 10%, mas pode atingir 50% nos casos graves⁴. Em colangite aguda grave, bactérias e endotoxinas podem entrar na circulação, provocando inflamação sistêmica e sepse.

A sepse é caracterizada por disfunção orgânica potencialmente fatal causada por uma resposta desregulada do hospedeiro à infecção e pode evoluir para falência múltipla de órgãos⁵. Globalmente, estima-se que ocorram 48,9 milhões de casos de sepse a cada ano, e as mortes relacionadas à sepse correspondem a aproximadamente 19,7% de todos os óbitos⁶. Apesar dos avanços nos cuidados de emergência e terapia intensiva, a mortalidade por sepse permanece significativa⁷. Os Tokyo Guidelines 2018 (TG18) são amplamente utilizados para diagnosticar e classificar a gravidade da coledocite aguda². No entanto, identificar sepse concomitante e prever desfechos adversos ainda é desafiador¹⁴. Assim, abordagens aprimoradas de estratificação de risco podem ajudar a identificar pacientes que necessitam de avaliação mais rigorosa.

Estudos anteriores identificaram índices hematológicos e medidas da função hepática e renal como marcadores potenciais da gravidade e prognóstico da colangite aguda⁸. A pontuação de Avaliação Sequencial de Falência de Órgãos (SOFA) é amplamente utilizada para quantificar disfunção orgânica e possui valor prognóstico na sepse⁹. A Pontuação de Fisiologia Aguda III (APS III), componente da fisiologia aguda do APACHE III, resume o distúrbio fisiológico e contribui para a avaliação do risco de mortalidade em pacientes na UTI¹⁰. Comorbidades como doenças cardiovasculares, diabetes e doenças hepáticas crônicas podem aumentar ainda mais o risco de desfechos adversos¹¹. No entanto, as evidências ainda são limitadas quanto a modelos preditivos específicos para desfechos de sepse e mortalidade na colangite aguda.

A aprendizagem de máquina tem sido aplicada com crescente frequência a dados clínicos estruturados para identificar padrões complexos e auxiliar na estimativa de risco^12,13. Assim, desenvolvemos e validamos internamente modelos de aprendizagem de máquina interpretáveis para três tarefas distintas: predição de sepse em enfermaria geral, predição de mortalidade intra-hospitalar em enfermaria geral e predição de mortalidade na UTI em 28 dias. Comparamos regressão logística (LR), floresta aleatória (RF), máquinas de vetores de suporte (SVM) e XGBoost, utilizando SHAP para quantificar a importância das características e explicar predições individuais. O objetivo foi avaliar o desempenho preditivo específico para cada desfecho e a interpretabilidade dos modelos, e não estabelecer um sistema de tomada de decisão clínica. É necessária uma validação externa prospectiva e multicêntrica antes que esses modelos possam ser considerados para uso clínico rotineiro.

Protocolo

Este estudo foi realizado em conformidade com os princípios da Declaração de Helsinque. A aprovação foi concedida pelo Comitê de Ética do Hospital Popular do Condado de Binhai (Número de Aprovação: 2024-BHKYLL-055).

Metodologia

Pacientes

Incluímos retrospectivamente 1.999 adultos diagnosticados com colangite aguda em dois centros entre janeiro de 2020 e agosto de 2024: o Hospital Popular do Condado de Binhai e o Segundo Hospital Popular de Huai'an. Desses pacientes, 1.561 foram tratados em enfermarias gerais e 438 foram admitidos na UTI. O protocolo do estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital Popular do Condado de Binhai (Número de Aprovação 2024-BHKYLL-055). O consentimento informado por escrito foi obtido de cada participante ou de um representante legalmente autorizado.

Os pacientes eram elegíveis se (1) tivessem diagnóstico confirmado por médico de colangite aguda, (2) tivessem 18 anos de idade ou mais, e (3) apresentassem prontuários médicos completos e dados de acompanhamento para o desfecho relevante.

Os pacientes foram excluídos se (1) apresentassem uma neoplasia concomitante cuja expectativa fosse afetar substancialmente a sobrevida, (2) fossem incapazes de fornecer consentimento informado, ou (3) fossem perdidos durante o acompanhamento.

Coleta de dados clínicos e acompanhamento

As características clínicas e os dados laboratoriais foram extraídos retrospectivamente dos prontuários médicos do Hospital Popular do Condado de Binhai e do Segundo Hospital Popular de Huai'an. As variáveis demográficas e de histórico médico incluíram sexo, idade, doença cardiovascular, diabetes, hepatite, cirrose, hiperlipidemia e acidente vascular cerebral. As primeiras medições laboratoriais disponíveis após a admissão na enfermaria geral ou na UTI incluíram contagem de leucócitos (WBC), contagem de plaquetas (PLT), hemoglobina (Hb), albumina, sódio, potássio, cloreto, lactato (Lac), bilirrubina total (TBil), alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST), creatinina (CR) e nitrogênio ureico no sangue (BUN). As intervenções registradas incluíram colocação de stent biliar, colangiopancreatografia retrógrada endoscópica (CPRE) e drenagem percutânea. As medidas de gravidade da doença incluíram o escore SOFA, APS III e a necessidade de ventilação mecânica. As amostras sanguíneas foram processadas utilizando procedimentos laboratoriais automatizados padronizados. Os pacientes que tiveram alta viveram acompanhamento por meio de consultas ambulatoriais ou contato telefônico quando necessário. O estado de sepse foi avaliado durante toda a internação de acordo com os critérios da Sepsis-3; portanto, o grupo de sepse incluiu pacientes com sepse na admissão e aqueles que desenvolveram sepse posteriormente. Como o momento exato do início da sepse não estava disponível e o tempo de permanência hospitalar foi mantido no modelo final de sepse na enfermaria geral, um marco prospectivo uniforme de predição no momento da admissão não pôde ser estabelecido para esse modelo. Deve-se, portanto, interpretá-lo como um modelo retrospectivo de estratificação de risco durante a internação hospitalar.

Resultado

O estudo avaliou três tarefas de predição relacionadas, mas distintas. O desfecho primário foi o status de sepse durante a hospitalização entre pacientes em enfermaria geral com colangite aguda, conforme determinado pelos critérios de Sepsis-3. Os desfechos secundários foram a mortalidade hospitalar por todas as causas na coorte de enfermaria geral, definida como óbito antes da alta, e a mortalidade por todas as causas em 28 dias na coorte de UTI, definida como óbito dentro de 28 dias após a admissão na UTI.

Análise estatística

A distribuição de cada variável contínua foi avaliada utilizando o teste de Shapiro-Wilk. As variáveis com distribuição normal foram apresentadas como média ± desvio padrão e comparadas utilizando o teste t de Student para amostras independentes; o teste t de Welch foi utilizado quando a suposição de homogeneidade de variância não foi atendida. As variáveis com distribuição não normal foram apresentadas como mediana e intervalo interquartil (IQR) e comparadas utilizando o teste de postos com sinal de Wilcoxon. Variáveis categóricas foram apresentadas como frequências absolutas e percentuais e comparadas utilizando o teste qui-quadrado ou o teste exato de Fisher, conforme apropriado. Todos os testes foram bicaudais e um valor de P < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

Os pacientes foram estratificados de acordo com a presença ou ausência de sepse. Na coorte do setor geral, foi utilizada regressão logística multivariável para identificar fatores associados à sepse; os resultados são apresentados como razões de chances (ORs) com intervalos de confiança de 95% (ICs). Curvas de Kaplan-Meier e testes log-rank foram utilizados para comparar a sobrevida intra-hospitalar na coorte do setor geral e a sobrevida de 28 dias na coorte da UTI entre pacientes com e sem sepse. Modelos de riscos proporcionais de Cox foram ajustados separadamente para as duas coortes, e os resultados são apresentados como razões de risco (HRs) com ICs de 95%.

Foram construídos quatro modelos de Cox progressivamente ajustados. O modelo 1 não foi ajustado. O modelo 2 foi ajustado por idade e sexo. O modelo 3 foi adicionalmente ajustado por hipertensão, diabetes, insuficiência cardíaca, acidente vascular cerebral e lesão renal. Na coorte de enfermaria geral, o modelo 4 foi ainda mais ajustado por VCM, Hb, PLT, albumina, CR, BUN, AST, ALT, sódio, potássio, cloreto e Lac. Na coorte de UTI, o modelo 4 incluiu adicionalmente APS III e SOFA, pois essas pontuações de gravidade estavam disponíveis apenas para pacientes da UTI.

Para cada tarefa de predição, foi utilizada uma semente aleatória fixa de 500 para dividir o conjunto de dados completo correspondente em coortes de treinamento e validação interna na proporção de 7:3. Todos os procedimentos de seleção de características foram realizados exclusivamente na coorte de treinamento; a coorte de validação interna não foi utilizada para seleção de preditores. Dentro da coorte de treinamento, foram utilizados regressão LASSO com validação cruzada de 10 dobras e o algoritmo Boruta para identificar preditores candidatos. Para o LASSO, foram mantidos preditores com coeficientes não nulos em lambda.min. O Boruta foi executado independentemente por até 5.000 iterações. Os preditores candidatos resultantes foram usados consistentemente para desenvolver quatro modelos para cada tarefa: regressão logística (LR), floresta aleatória (RF), máquina de vetores de suporte (SVM) e XGBoost. Variáveis clínicas binárias foram codificadas como 0 ou 1. Nenhuma normalização ou transformação manual foi aplicada antes do ajuste de LR, RF ou XGBoost. A padronização para LASSO e SVM seguiu as configurações padrão das respectivas implementações de software, e os parâmetros de pré-processamento derivados da coorte de treinamento foram aplicados inalterados à coorte de validação interna. Não foi utilizada sobreamostragem, subamostragem, técnica de sobreamostragem sintética da classe minoritária (SMOTE) ou ponderação manual de classes. O modelo com melhor desempenho foi definido como aquele com o maior desempenho geral na validação interna entre as quatro implementações previamente especificadas, em vez de uma versão totalmente otimizada de cada algoritmo. Os modelos ajustados na coorte de treinamento foram então avaliados na coorte de validação interna. O fluxo de trabalho completo é apresentado na Figura Suplementar 1, e os detalhes de implementação são fornecidos na Tabela Suplementar 1.

O desempenho do modelo foi avaliado utilizando a área sob a curva da característica de operação do receptor (AUC), sensibilidade, especificidade, revocação, pontuação F1 e acurácia. A AUC resume a discriminação em todos os possíveis limiares de classificação, sendo 0,5 indicativo de nenhuma discriminação e 1,0 indicativo de discriminação perfeita. No limiar selecionado, os verdadeiros positivos (VP) e verdadeiros negativos (VN) foram casos corretamente classificados como positivos e negativos, enquanto os falsos positivos (FP) e falsos negativos (FN) foram casos incorretamente classificados. A sensibilidade, equivalente à revocação na classificação binária, foi calculada como VP/(VP + FN); a especificidade como VN/(VN + FP); a precisão como VP/(VP + FP); a pontuação F1 como 2 × precisão × revocação/(precisão + revocação); e a acurácia como (VP + VN)/(VP + VN + FP + FN). As classes positivas foram sepse (codificada como 1) para o modelo de predição de sepse em enfermaria geral, óbito hospitalar (codificado como 1) para o modelo de mortalidade hospitalar em enfermaria geral e óbito dentro de 28 dias (codificado como 1) para o modelo de mortalidade em 28 dias na UTI. As classes negativas correspondentes foram ausência de sepse, alta viva e sobrevivência aos 28 dias (todas codificadas como 0), respectivamente.

Quatro algoritmos de aprendizado de máquina supervisionados foram selecionados para representar estratégias complementares para dados clínicos estruturados. A RL serviu como um modelo de referência interpretável para associações lineares aditivas. A RF representou um conjunto baseado em bagging, capaz de modelar relações não lineares e interações, ao mesmo tempo em que reduz a variância. A SVM representou um classificador baseado em margens, capaz de acomodar fronteiras de decisão não lineares em conjuntos de dados de tamanho moderado. O XGBoost representou um algoritmo de boosting regularizado, capaz de capturar interações de ordem superior e padrões não lineares. Todos os algoritmos utilizaram o mesmo conjunto de preditores candidatos e foram avaliados nas mesmas coortes de treinamento e validação interna para cada tarefa de predição.

A análise SHAP foi realizada para o modelo com melhor desempenho de cada desfecho, a fim de quantificar a importância global das características e explicar as previsões individuais. O desenvolvimento do nomograma seguiu procedimentos específicos para cada desfecho. Para o desfecho de sepse em enfermaria geral, os preditores candidatos foram inseridos em um modelo de regressão logística multivariável, e as variáveis que permaneceram estatisticamente significativas com P < 0,05 foram incorporadas ao nomograma final. Para os dois desfechos de mortalidade, a inclusão dos preditores baseou-se nos resultados da importância global das características SHAP dos respectivos modelos com melhor desempenho, sem eliminação adicional baseada em valores de P.

Durante a montagem retrospectiva do banco de dados, registros com dados clínicos, laboratoriais ou de desfecho ausentes, necessários para a análise em questão, foram excluídos antes da entrada no conjunto analítico final. Um registro detalhado de triagem pré-entrada não foi mantido; portanto, o número de registros excluídos devido a dados ausentes e os padrões originais de ausência em nível de variável não puderam ser reconstruídos. A coorte finalizada de enfermaria geral (n = 1.561) e a coorte de UTI (n = 438) não continham valores ausentes para as variáveis utilizadas nas análises correspondentes (0% de dados ausentes), e nenhuma imputação estatística foi realizada. Todos os 1.561 pacientes da enfermaria geral foram incluídos nas análises de sepse e de mortalidade hospitalar, e todos os 438 pacientes da UTI foram incluídos na análise de mortalidade aos 28 dias. A completude em nível de variável nos conjuntos de dados finalizados está relatada na Tabela Suplementar 2.

As análises de aprendizado de máquina foram realizadas utilizando a plataforma de análise de aprendizado de máquina. As análises estatísticas convencionais foram realizadas utilizando um ambiente de computação estatística de código aberto e software estatístico. Todos os testes estatísticos foram bicaudais, e P < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

Resultados

Características basais dos coortes do estudo

O estudo incluiu 1.999 pacientes hospitalizados com colangite aguda: 1.561 na coorte de enfermaria geral e 438 na coorte de UTI. Na coorte de enfermaria geral, 544 pacientes desenvolveram ou tinham sepse, e 1.017 não tinham; na coorte de UTI, 299 pacientes tinham sepse, e 139 não tinham. As características basais estratificadas por status de sepse são apresentadas na Tabela 1. Na coorte de enfermaria geral, os pacie...

Discussão

A colangite aguda é uma infecção do trato biliar potencialmente fatal. Embora doenças leves geralmente respondam bem ao tratamento, a mortalidade relatada pode atingir 50% nos casos graves^1,5. A mortalidade pode chegar a 40% quando o choque séptico se desenvolve¹⁴. A sepse indica que a infecção já não está confinada ao trato biliar e pode progredir rapidamente para inflamação sistêmica e disfunção multissistêmica. Portanto, identificar fat...

Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo

Nome	Empresa	Número de catálogo	Comentários
Boruta (pacote R)		[version/CRAN]	Algoritmo de seleção de características executado dentro da coorte de treinamento
glmnet / LASSO (pacote R)		[version/CRAN]	Regressão LASSO com validação cruzada de 10 dobras para seleção de características
R	Fundação R para Computação Estatística	versão 4.3.2	Ambiente de computação estatística de código aberto
Implementação SHAP		[version]	Explicações Aditivas de Shapley para interpretação de modelos
Stata	StataCorp	versão 17.0	Software estatístico para análises convencionais
Implementação XGBoost		[version]	Modelo de Boosting Gradiente Extremo
Plataforma Xsmart Analysis		[version]	Plataforma de análise de aprendizado de máquina