O protocolo do estudo foi revisado e aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital do Condado de Santai de Medicina Tradicional Chinesa em Mianyang, Província de Sichuan (Número de Aprovação: 2025003). O estudo foi conduzido de acordo com os princípios da Declaração de Helsinque. O consentimento informado por escrito foi obtido de cada paciente ou de um parente de primeiro grau antes da inclusão no estudo. Este estudo de coorte retrospectivo revisou os registros clínicos de pacientes idosos hospitalizados por exacerbação aguda de doença pulmonar obstrutiva crônica (EPAODC) no Departamento de Medicina Respiratória e Cuidados Intensivos do Hospital de Medicina Tradicional Chinesa do Condado de Santai entre maio de 2023 e maio de 2025. O estudo foi planejado para identificar preditores clínicos rotineiramente disponíveis de hipertensão pulmonar (HP) e para desenvolver um nomograma para estimativa individualizada de risco de HP. Os instrumentos de laboratório, o sistema de ecocardiografia, os materiais para coleta de sangue, as ferramentas para extração de dados e o software estatístico utilizados neste fluxo de trabalho estão listados na Tabela de Materiais.
1. Triagem do paciente e avaliação de elegibilidade
Pacientes hospitalizados com diagnóstico de alta de DPAECO durante o período do estudo foram selecionados por meio do sistema eletrônico de prontuários hospitalares. Cada prontuário foi analisado para confirmar que o paciente tinha pelo menos 60 anos de idade e que o diagnóstico de doença pulmonar obstrutiva crônica estava de acordo com os critérios diagnósticos da Iniciativa Global para Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica de 202115. DPAECO foi definido como uma piora aguda dos sintomas respiratórios que exigiu hospitalização e tratamento adicional. Para pacientes com mais de uma internação por DPAECO durante o período do estudo, somente a primeira hospitalização elegível foi incluída.
Os pacientes foram incluídos quando todos os seguintes critérios foram atendidos: idade de pelo menos 60 anos; hospitalização por DPOC exacerbada entre maio de 2023 e maio de 2025; ecocardiografia transtorácica disponível durante a hospitalização de referência; primeira amostra de sangue venoso em jejum disponível após a admissão; e informações clínicas, laboratoriais e ecocardiográficas completas necessárias para a construção do modelo. Os pacientes foram excluídos se apresentassem insuficiência hepática grave, doença renal em estágio terminal, neoplasia ativa, hipertensão pulmonar atribuível a outras causas conhecidas, doença primária do coração esquerdo, doença do tecido conjuntivo como esclerose sistêmica, tuberculose pulmonar ativa ou variáveis-chave ausentes necessárias para a classificação do desfecho ou para a construção do modelo.
Antes de as fichas serem removidas devido a informações incompletas, foram verificadas a idade, o sexo, o histórico de tabagismo, o histórico de consumo de álcool, o histórico de alergia a medicamentos, hipertensão, diabetes mellitus, doença cardíaca coronária, asma, bronquiectasia, infecção pulmonar, enfisema, insuficiência respiratória, insuficiência cardíaca, status de hipertensão pulmonar na ecocardiografia, índices de hemograma completo, albumina, creatinina, proteína C-reativa de alta sensibilidade, D-dímero, fibrinogênio, peptídeo natriurético tipo B e razão neutrófilo-linfócito. O número de fichas triadas e excluídas, os motivos de exclusão e os casos finalmente incluídos foram registrados para a construção do diagrama de fluxo de seleção de pacientes (Figura 1).

Figura 1: Triagem de pacientes e construção da coorte. O diagrama de fluxo mostra a identificação dos registros, avaliação de elegibilidade, exclusão e agrupamento final de pacientes idosos hospitalizados com EPOC-AE. Os pacientes foram classificados nos grupos sem HP ou com HP com base nos achados da ecocardiografia transtorácica. Abreviações: AECOPD, exacerbação aguda da doença pulmonar obstrutiva crônica; PH, hipertensão pulmonar. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
2. Agrupamento clínico e definição diagnóstica da hipertensão pulmonar
Os pacientes incluídos foram classificados em um grupo sem hipertensão pulmonar (HP) ou em um grupo com HP com base nos achados ecocardiográficos transtorácicos durante a hospitalização. A estrutura diagnóstica seguiu as diretrizes de 2015 da Sociedade Europeia de Cardiologia/Sociedade Respiratória Europeia para hipertensão pulmonar16. A ecocardiografia transtorácica em repouso foi utilizada como base diagnóstica neste conjunto de dados retrospectivo. Os exames foram realizados por médicos treinados em ecocardiografia, utilizando vistas padrão parasternal, apical e subcostal. A interpretabilidade ecocardiográfica foi revisada antes da atribuição aos grupos, pois janelas acústicas inadequadas são comuns em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica. Um registro foi considerado adequado para classificação de HP quando o sinal Doppler da regurgitação tricúspide era mensurável ou quando o tamanho do ventrículo direito, a espessura da parede e a função sistólica podiam ser avaliados por meio de imagens cardíacas interpretables.
A pressão sistólica arterial pulmonar foi estimada usando a velocidade máxima do refluxo tricúspide e a pressão atrial direita estimada. A pressão atrial direita foi estimada a partir do diâmetro da veia cava inferior e do colapso inspiratório, quando ambas as medidas estavam disponíveis. A HP foi definida como uma pressão sistólica arterial pulmonar estimada de pelo menos 40 mmHg. Quando a pressão sistólica arterial pulmonar não pôde ser estimada com confiabilidade, a classificação de HP exigia evidência ecocardiográfica indireta de envolvimento do ventrículo direito, incluindo aumento do ventrículo direito, hipertrofia do ventrículo direito, disfunção sistólica do ventrículo direito, achatamento do septo interventricular ou dilatação da artéria pulmonar. Registros ecocardiográficos com imagens inconclusivas, sinais Doppler de refluxo tricúspide não rastreáveis ou achados incoerentes do coração direito foram revisados por um segundo médico ecocardiografista antes da atribuição final ao grupo. Registros que permaneceram ininterpretáveis após a revisão foram excluídos da análise final. Na coorte final, 230 pacientes idosos atenderam aos critérios de elegibilidade; 120 pacientes foram atribuídos ao grupo sem HP, e 110 pacientes foram atribuídos ao grupo com HP.
3. Extração de variáveis demográficas e clínicas
Todos os dados clínicos foram obtidos do sistema eletrônico de prontuários hospitalares utilizando um formulário padronizado de coleta de dados. Foram registrados sexo, idade, histórico de tabagismo, histórico de consumo de álcool, histórico de alergia a medicamentos, hipertensão, diabetes mellitus, doença cardíaca coronária, asma, bronquiectasia, infecção pulmonar, enfisema, insuficiência respiratória e insuficiência cardíaca. O histórico de tabagismo foi definido como o consumo, durante a vida inteira, de pelo menos 100 cigarros, e o histórico de consumo de álcool foi definido como o consumo regular de álcool pelo menos duas vezes por semana.
A infecção pulmonar foi diagnosticada pela integração de sintomas respiratórios, sinais físicos, achados de imagem torácica e, quando disponível, evidência microbiológica. A insuficiência cardíaca foi diagnosticada de acordo com manifestações clínicas, sinais físicos, níveis de peptídeo natriurético tipo B e achados ecocardiográficos. As informações sobre comorbidades foram verificadas com base nos diagnósticos de alta, evoluções médicas, laudos de imagem, exames laboratoriais e registros de consultas, quando disponíveis.
4. Coleta e processamento de variáveis laboratoriais
A primeira amostra de sangue venoso em jejum coletada na manhã seguinte à admissão hospitalar foi utilizada como fonte dos dados laboratoriais. Este momento correspondia à primeira coleta sanguínea matinal após a admissão e antes do ajuste rotineiro dos tratamentos diurnos, quando essas informações estavam disponíveis no prontuário médico. Os índices de hemograma, índices bioquímicos, marcadores de coagulação, marcadores inflamatórios e marcadores de estresse cardíaco foram extraídos do sistema de informações laboratoriais do hospital.
A contagem de neutrófilos, a contagem de linfócitos, a contagem de plaquetas, o volume médio de plaquetas e o coeficiente de variação da largura de distribuição de hemácias foram registrados a partir do hemograma. A razão neutrófilos/linfócitos foi calculada da seguinte forma:

Albumina, creatinina, D-dímero, fibrinogênio, proteína C-reativa de alta sensibilidade e peptídeo natriurético tipo B foram registrados a partir dos respectivos laudos laboratoriais. Unidades de medida consistentes foram utilizadas em todo o conjunto de dados: albumina em g/L, creatinina em µmol/L, proteína C-reativa de alta sensibilidade em mg/L, D-dímero em µg/mL, fibrinogênio em g/L, contagem de neutrófilos, contagem de linfócitos e contagem de plaquetas em ×109/L, volume médio de plaquetas em fL e peptídeo natriurético tipo B em pg/mL.
5. Limpeza e preparação dos dados
O conjunto de dados foi inspecionado antes da análise estatística. Cada registro incluído foi verificado quanto à elegibilidade, atribuição ao grupo, completude laboratorial, interpretabilidade ecocardiográfica e disponibilidade de preditores candidatos. Identificadores pessoais diretos foram removidos e a cada paciente foi atribuído um número de identificação do estudo. Registros duplicados, hospitalizações repetidas, rótulos de grupo inconsistentes, datas impossíveis e valores laboratoriais implausíveis foram verificados em comparação com o registro médico eletrônico original e o laudo laboratorial. Nenhuma imputação foi realizada para variáveis-chave de desfecho ou preditoras, pois o modelo final foi baseado em análise de casos completos.
As variáveis contínuas foram analisadas quanto às suas características distribucionais. As variáveis com distribuição normal foram resumidas como média ± desvio padrão; as variáveis com distribuição não normal como mediana com intervalo interquartílico; e as variáveis categóricas como contagens e porcentagens. Antes da modelagem multivariável, as variáveis clinicamente relacionadas foram examinadas quanto à redundância. A contagem de neutrófilos e a contagem de linfócitos foram analisadas juntamente com a razão neutrófilos/linfócitos; a infecção pulmonar foi analisada juntamente com a contagem de neutrófilos, proteína C-reativa de alta sensibilidade e a razão neutrófilos/linfócitos; a insuficiência cardíaca foi analisada juntamente com o peptídeo natriurético tipo B e os achados cardíacos ecocardiográficos; o D-dímero e o fibrinogênio foram analisados como variáveis relacionadas à coagulação; e a contagem de plaquetas, o volume médio de plaquetas e o coeficiente de variação da largura de distribuição de eritrócitos foram analisados como variáveis hematológicas.
6. Comparação univariada entre grupos
As características demográficas, comorbidades, indicadores laboratoriais e variáveis de agrupamento ecocardiográfico foram comparadas entre os grupos sem HP e com HP. Um teste t para amostras independentes foi utilizado para variáveis contínuas com distribuição normal. O teste de Mann-Whitney U foi utilizado para variáveis contínuas sem distribuição normal. O teste χ2 ou o teste exato de Fisher foram utilizados para variáveis categóricas, dependendo das frequências esperadas nas células. Um valor de P bilateral inferior a 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. As variáveis com diferenças significativas entre os grupos foram consideradas para avaliação multivariável, juntamente com preditores clinicamente relevantes.
7. Análise de regressão logística multivariável
A regressão logística binária foi utilizada para identificar preditores independentes associados à HP em pacientes idosos com EAPOC. O estado de HP foi utilizado como variável dependente. Os preditores contínuos foram inseridos nas suas unidades originais de medida, e os preditores categóricos foram codificados como variáveis binárias. As variáveis candidatas foram selecionadas com base nos resultados univariados e na relevância clínica. As variáveis com P < 0,05 na comparação univariada foram inicialmente identificadas e posteriormente avaliadas quanto a redundância, interpretabilidade e sobreposição clínica.
As variáveis candidatas iniciais incluíram proteína C-reativa de alta sensibilidade, D-dímero, coeficiente de variação da amplitude de distribuição de hemácias, contagem de plaquetas, volume médio de plaquetas, razão neutrófilo-linfócito, peptídeo natriurético tipo B, doença cardíaca coronariana e histórico de asma. A contagem de neutrófilos e a contagem de linfócitos não foram inseridas juntamente com a razão neutrófilo-linfócito, pois eram componentes dessa razão. Infecção pulmonar e insuficiência cardíaca foram avaliadas durante a avaliação de redundância. Para examinar se a exclusão dessas variáveis afetava a interpretação do modelo, foi realizada uma análise de sensibilidade adicionando infecção pulmonar e insuficiência cardíaca ao conjunto primário de preditores. As estimativas de regressão, discriminação, calibração e benefício clínico líquido foram comparadas entre os modelos primário e de sensibilidade.
A multicolinearidade entre os preditores candidatos foi avaliada por meio dos fatores de inflação da variância. As variáveis categóricas foram codificadas antes do cálculo, e as variáveis contínuas foram inseridas nas mesmas unidades utilizadas na modelagem de regressão. Um fator de inflação da variância inferior a 5 foi considerado indicativo de ausência de multicolinearidade grave. Coeficientes de regressão, erros-padrão, χ² de Wald2 valores, razões de odds, intervalos de confiança de 95%, valores de P e fatores de inflação de variância foram relatados para as variáveis incluídas no modelo multivariável.
8. Construção do nomograma
O nomograma foi construído a partir dos preditores independentes mantidos no modelo de regressão logística multivariável. Os preditores finais foram o D-dímero, a razão neutrófilo-linfócito, o peptídeo natriurético tipo B e o histórico de asma. O modelo de regressão logística foi convertido em um nomograma baseado em pontos utilizando o software R e o pacote rms. Um objeto de distribuição de dados foi gerado para o conjunto de dados de modelagem, o modelo de regressão logística foi ajustado e os coeficientes de regressão foram utilizados para atribuir pontos a cada preditor. Para cada paciente, os pontos referentes ao D-dímero, à razão neutrófilo-linfócito, ao peptídeo natriurético tipo B e ao histórico de asma foram somados para gerar uma pontuação total, a qual foi então associada à probabilidade estimada de HP.
O nomograma foi interpretado utilizando procedimentos padronizados baseados em pontos, descritos em estudos anteriores de modelos clínicos preditivos17,18. O valor de D-dímero do paciente, a razão neutrófilos-linfócitos, o valor do peptídeo natriurético tipo B e o status de asma foram localizados em seus respectivos eixos. Uma linha vertical foi traçada a partir de cada valor preditor até a escala de pontos. Os pontos foram somados para obter a pontuação total, e uma linha vertical foi traçada da escala de pontuação total até o eixo de probabilidade predita, para obter a probabilidade estimada individualizada de HP. O paciente ilustrativo utilizado no manuscrito foi selecionado a partir de valores dentro ou próximos à distribuição clínica observada na coorte.
9. Avaliação do desempenho do modelo
A discriminação do modelo foi avaliada por meio de análise da curva característica de operação do receptor e da área sob a curva. A área sob a curva foi apresentada com um intervalo de confiança de 95%. O nomograma foi comparado com preditores individuais e com um modelo que combina marcadores laboratoriais quantitativos. A calibração foi avaliada comparando as probabilidades previstas com os desfechos observados de HP. Uma curva de calibração foi gerada utilizando reamostragem por bootstrap. O intercepto de calibração, a inclinação da calibração, o erro médio absoluto, o escore de Brier e o teste de Hosmer-Lemeshow foram relatados. O intercepto de calibração corrigido por bootstrap e a inclinação de calibração corrigida por bootstrap também foram calculados. O teste de Hosmer-Lemeshow foi interpretado em conjunto com a curva de calibração e os índices quantitativos de calibração.
A utilidade clínica foi avaliada utilizando análise de curva de decisão. O benefício líquido foi representado graficamente ao longo das probabilidades de limiar e comparado com as estratégias de referência tratar-todos e não-tratar-ninguém. Foi identificado o intervalo de probabilidade de limiar no qual o modelo proporcionou maior benefício líquido do que as estratégias de referência.
10. Validação interna e reprodutibilidade
A validação interna foi realizada utilizando reamostragem bootstrap com 1.000 réplicas. Em cada réplica bootstrap, o modelo foi reajustado e testado para estimar o otimismo no desempenho do modelo. Índices de discriminação e calibração corrigidos para otimismo foram calculados e relatados juntamente com o desempenho aparente do modelo.
As análises estatísticas foram realizadas utilizando software estatístico padrão e o R versão 4.5.2. Pacotes do R foram utilizados para modelagem de regressão logística, construção de nomogramas, análise da curva característica de operação do receptor, avaliação de calibração, validação interna e análise de curva de decisão. O nomograma foi construído utilizando o pacote rms no R.