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Artigo de investigação
Este estudo retrospectivo de centro único desenvolveu e validou internamente um modelo de regressão logística para isquemia cerebral tardia após hemorragia subaracnoidea aneurismática. Em 680 pacientes, seis variáveis clínicas, laboratoriais e de imagem precoces mostraram valor preditivo preliminar. É necessária validação externa adicional antes da aplicação clínica.
A isquemia cerebral tardia (ICT) é uma causa importante de lesão neurológica secundária após hemorragia subaracnoidea aneurismática (HSAA). Este estudo retrospectivo de centro único desenvolveu e avaliou modelos preditivos para ICT utilizando dados de 680 pacientes adultos com HSAA tratados entre julho de 2022 e dezembro de 2024. Os pacientes foram divididos, por meio de uma divisão estratificada por desfecho de 8:2, em uma coorte de treinamento com 544 pacientes e uma coorte de validação interna retida com 136 pacientes. A ICT ocorreu em 175 pacientes na coorte de treinamento e em 42 pacientes na coorte de validação interna. A seleção de preditores foi realizada na coorte de treinamento utilizando regressão com operador de encolhimento e seleção por mínimos absolutos com validação cruzada de 10 dobras. Seis variáveis foram mantidas: idade, edema cerebral, hipoalbuminemia, grau modificado de Fisher, grau de Hunt-Hess e grau da Federação Mundial de Neurocirurgiões. Modelos de regressão logística, boosting extremo por gradiente, máquina de boosting por gradiente leve, máquina de vetores de suporte e vizinho mais próximo k foram comparados. A regressão logística apresentou uma área sob a curva característica de operação do receptor de 0,832 (intervalo de confiança de 95%, 0,758–0,906) na coorte de validação interna. Sua inclinação de calibração, intercepto de calibração e escore de Brier foram 0,98, 0,02 e 0,168, respectivamente, embora os intervalos de confiança para essas estimativas de calibração não estivessem disponíveis. Os achados representam um desempenho preliminar em uma única coorte de validação interna retida. Registros de reprodutibilidade incompletos, a ausência do intercepto do modelo, a falta de correção de otimismo baseada em reamostragem e a ausência de validação externa atualmente impedem o cálculo de probabilidade em nível individual de pacientes e a implementação clínica.
Vários modelos preditivos para DCI após aSAH foram propostos, mas muitos foram limitados por tamanhos amostrais pequenos, avaliação incompleta de calibração, relato insuficiente dos procedimentos de desenvolvimento do modelo e ausência de validação externa. Muitos estudos focaram-se principalmente na discriminação, enquanto calibração, reprodutibilidade e avaliação do impacto clínico foram relatadas de forma menos consistente. Portanto, o desempenho do modelo deve ser avaliado usando métodos transparentes e interpretado com cautela quando a validação estiver limitada a um único centro.
O presente estudo teve como objetivo desenvolver e avaliar internamente modelos preditivos para DCI utilizando variáveis clínicas, laboratoriais e de imagem rotineiramente disponíveis e obtidas precocemente. Cinco abordagens de modelagem foram comparadas utilizando o mesmo conjunto de preditores selecionados. O ponto temporal pretendido para a predição foi após a avaliação inicial de admissão, laboratorial e de imagem, mas antes do período principal de risco de DCI. Os modelos foram desenvolvidos para estimativa de risco com base em pesquisa e não tinham a finalidade de diagnosticar DCI, substituir o julgamento clínico ou determinar independentemente o tratamento. Validação externa, recodificação e testes de impacto clínico são necessários antes da aplicação clínica.
A isquemia cerebral tardia (ICT) é um desses agravos secundários que tem sido um dos quadros clinicamente mais significativos e potencialmente preveníveis após a HSAa. A ICT é uma complicação que geralmente surge vários dias após o evento inicial, tipicamente entre 3 e 14 dias, e está associada a novos déficits neurológicos focais, piora do nível de consciência e/ou surgimento de infarto cerebral na neuroimagem subsequente. Embora existam algumas diferenças nas práticas diagnósticas entre instituições, a ICT está sempre relacionada a uma longa permanência na unidade de terapia intensiva, alto consumo de recursos e mau prognóstico neurológico. A incidência relatada de ICT é tipicamente de 30–40 por cento, destacando sua prevalência e implicações prognósticas significativas1,2,3,4,5,6. Notavelmente, a ICT não é um processo de via única. Embora o foco tenha sido historicamente a vasoespasmofia cerebral em vasos de grande calibre, evidências crescentes mostram também que lesão cerebral precoce, despolarização cortical alastrante, neuroinflamação, microtrombose, disfunção endotelial, autoregulação prejudicada e falha da microcirculação são todos fatores que contribuem para o risco isquêmico. Essa fisiopatologia multifatorial ajuda a explicar por que tratamentos direcionados à vasoespasmofia podem não prevenir completamente o infarto associado à ICT e por que pacientes de alto risco são difíceis de identificar no cenário clínico habitual.
A estratificação de risco de ICD após HSA é uma prioridade porque, com a identificação rápida de pacientes de alto risco, pode ser possível monitorá-los mais de perto e intensificar medidas preventivas ou de resgate prontamente7. Planos de monitoramento na prática clínica podem envolver o uso de testes neurológicos mais frequentes, ultrassonografia Doppler transcraniana, técnicas de imagem sofisticadas, como a perfusão por tomografia computadorizada, otimização hemodinâmica e do volume intravascular, adesão rigorosa à terapia com nimodipina e identificação precoce de deterioração neurológica, como hidrocefalia, re-sangramento, convulsões, infecção ou desequilíbrio metabólico. No entanto, escalas de gravidade global e a experiência dos clínicos tendem a influenciar as decisões clínicas mais do que estimativas personalizadas e baseadas em dados da probabilidade de ICD8,9,10. Um dos motivos é que a literatura indica que os fatores de risco são heterogêneos, e a interação entre fatores do paciente, carga de hemorragia, alterações fisiológicas e escalas de classificação neurológica pode ser não linear e complexa. Pesquisadores anteriores investigaram preditores potenciais de ICD, incluindo idade, hipertensão, estado neurológico basal, características do aneurisma, índices laboratoriais (como sódio sérico e albumina), achados de imagem indicativos da carga hemorrágica e fatores relacionados ao período perioperatório ou ao tratamento. Técnicas convencionais de regressão têm sido úteis, mas podem ser limitadas quando os preditores estão correlacionados, quando a relação entre os preditores e o risco é não linear ou quando há interações entre as variáveis11. Paralelamente, múltiplos instrumentos (mais comumente nomogramas) foram propostos para avaliar o risco de ICD. Embora os nomogramas sejam viáveis e visualmente atraentes, a maioria deles é baseada em amostras pequenas, inclui poucas variáveis e pode estar superajustada ou mal validada. Além disso, modelos desenvolvidos e testados em um único centro podem não ser facilmente transferíveis para outras instituições devido a diferenças na composição dos pacientes, interpretação de imagens, tratamento e limiares diagnósticos para ICD.
Métodos de aprendizado de máquina podem complementar modelos tradicionais de predição clínica, pois permitem explorar mais dimensões de dados clínicos e observar tendências mais complexas, sem a necessidade de fazer suposições lineares rígidas. Modelos preditivos baseados em aprendizado de máquina têm encontrado aplicações crescentes no campo das doenças cerebrovasculares nos últimos anos, incluindo a predição de desfechos e complicações, bem como o suporte à tomada de decisão12,13,14Algoritmos de aprendizado de máquina comumente utilizados incluem métodos de árvores de ensemble, como o Extreme Gradient Boosting (XGBoost) e a Light Gradient Boosting Machine (LightGBM), classificadores baseados em kernel, como máquinas de vetores de suporte (SVMs), e classificadores baseados em distância, como o k-vizinhos mais próximos (KNN). Os modelos são, em princípio, capazes de modelar não linearidades. e interações mais do que as abordagens tradicionais15No entanto, existem também preocupações práticas associadas aos modelos de aprendizado de máquina, como o risco de superajuste, a reduzida interpretabilidade e a necessidade de lidar com pré-processamento, ajuste, calibração, avaliação e validação. Vale ressaltar que, em uma ampla gama de cenários clínicos, uma regressão logística bem especificada pode desempenhar um desempenho tão bom quanto, ou até mais eficaz do que, algoritmos mais complexos, especialmente quando o número de preditores é pequeno e a relação sinal-ruído é moderada. Assim, é necessário realizar uma análise comparativa de diversos algoritmos utilizando preditores e métricas de avaliação semelhantes, a fim de identificar um modelo que se correlacione com desempenho e aplicabilidade clínica.16,17,18.
Vários modelos preditivos para isquemia cerebral tardia já foram previamente propostos; no entanto, muitos apresentam limitações importantes, incluindo tamanhos amostrais pequenos, avaliação limitada de calibração, ausência de comparação direta entre algoritmos e validação insuficiente. Além disso, estudos anteriores frequentemente enfatizam a discriminação, mas subnotificam métricas de calibração e utilidade clínica, as quais são essenciais para aplicabilidade no mundo real. O presente estudo aborda essas lacunas ao desenvolver um modelo preditivo em uma coorte comparativamente grande, implementando seleção sistemática de preditores por meio da regressão com operador de contração e seleção por mínimos absolutos (LASSO), comparando múltiplos algoritmos de aprendizado de máquina dentro de uma estrutura unificada de modelagem e avaliando de forma abrangente o desempenho em discriminação, calibração e análise de decisão.
Vários modelos preditivos para DCI após aSAH foram propostos, mas muitos apresentam limitações importantes, incluindo coortes pequenas, avaliação limitada de calibração, relato incompleto do desenvolvimento do modelo e ausência de validação externa ou temporal. Além disso, muitos estudos relatam apenas discriminação, enquanto análise de calibração e análise de curva de decisão são apresentadas de forma menos consistente. O presente estudo não resolve o problema da validação externa. Em vez disso, fornece um estudo de desenvolvimento em centro único e validação interna utilizando variáveis clínicas, laboratoriais e de imagem rotineiramente disponíveis. O caso de uso pretendido é a estratificação precoce de risco após a admissão e tratamento inicial do aneurisma, antes da janela principal de risco de DCI. O modelo pode ajudar os clínicos a identificar pacientes que necessitam de monitoramento neurológico mais rigoroso, vigilância com imagem vascular, correção de anormalidades fisiológicas e avaliação precoce pela equipe de cuidados neurocríticos. Ele não tem a intenção de substituir o julgamento clínico, diagnosticar DCI ou orientar o tratamento sem validação externa e testes de impacto clínico. Estudos anteriores propuseram diversos modelos para prever DCI após aSAH, mas muitos foram limitados por tamanhos amostrais pequenos, relato incompleto de calibração, comparações limitadas entre métodos de modelagem ou ausência de validação externa. O presente estudo não afirma fornecer uma ferramenta de decisão clinicamente validada. Em vez disso, tem como objetivo desenvolver e validar internamente um modelo preditivo utilizando variáveis clínicas, laboratoriais e de imagem precoces e rotineiramente disponíveis de uma coorte de centro único. O caso de uso pretendido é a estratificação precoce de risco após a admissão e tratamento inicial do aneurisma, antes do período principal de risco de DCI. Nesse contexto, um risco predito alto apoiaria uma avaliação neurológica mais atenta, monitoramento vascular, correção de anormalidades fisiológicas e revisão precoce pelos cuidados neurocríticos. O modelo não tem a intenção de diagnosticar DCI ou substituir o julgamento do clínico.
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The study was approved by the Institutional Ethics Committee of Yulin First Hospital, Shaanxi Province, China. Because this was a retrospective analysis of routinely collected hospital data, and because all data were anonymized before analysis, the requirement for written informed consent was waived. The study was conducted in accordance with institutional data-protection requirements and the principles of the Declaration of Helsinki.
Data and Methods
Study Population and Design
This was a retrospective single-center cohort study conducted at Yulin First Hospital, Shaanxi Province, China. The hospital records of patients admitted with aSAH between July 2022 and December 2024 were screened. Eligible patients were adults aged 18 years or older with a diagnosis of aSAH confirmed by cranial and intracranial vascular imaging. Patients were required to have been admitted within 72 h after symptom onset and to have undergone aneurysm treatment during the index hospitalization.
Patients were excluded if they had traumatic subarachnoid hemorrhage, non-aneurysmal subarachnoid hemorrhage, severe pre-existing hematological disease, other major intracranial disease affecting outcome assessment, insufficient records for DCI evaluation, or in-hospital death before an adequate DCI assessment period. Excluding early in-hospital deaths may introduce survivorship bias because the most severe cases may be removed from analysis. Therefore, the findings should be interpreted as applying mainly to patients who survived long enough for DCI evaluation.
Data Collection
Clinical, laboratory, imaging, and treatment-related variables were extracted from the electronic medical record using a predefined data-extraction form. The extracted variables included demographic factors, medical history, aneurysm features, early neurological grade, early imaging findings, laboratory results, treatment approach, and hospital complications. The intended prediction time point was after completion of the initial admission and perioperative assessment, but before the main DCI risk window.
Age, sex, body mass index, smoking status, alcohol use, hypertension, diabetes, aneurysm size, aneurysm location, modified Fisher grade, Hunt-Hess grade, World Federation of Neurological Surgeons grade, intraventricular hemorrhage, and rebleeding were taken from admission records and initial imaging. Laboratory variables, including hemoglobin, serum albumin, and serum sodium, were obtained from the earliest available blood test prior to the prediction time point. Cerebral edema was assessed using baseline or immediate post-treatment imaging available before DCI diagnosis. Variables recorded only after DCI onset were not used for model development to reduce information leakage.
Anemia was defined as hemoglobin <110 g/L in female patients and <120 g/L in male patients. Hypoalbuminemia was defined as serum albumin <35 g/L. Hyponatremia was defined as serum sodium <130 mmol/L.
Patients were managed according to the institutional aSAH care pathway. Standard management included early aneurysm securing, neurological observation, blood pressure control, fluid and electrolyte management, and surveillance for complications including hydrocephalus, rebleeding, seizure, infection, vasospasm, and DCI. Nimodipine was used unless contraindicated. Vasospasm monitoring was performed using neurological examination, vascular imaging, and transcranial Doppler ultrasonography when clinically indicated. Hydrocephalus was managed with cerebrospinal fluid diversion when required. Hemodynamic optimization and rescue therapy were applied according to the treating team’s assessment. Because treatment intensity and rescue-therapy details were not completely captured in the retrospective dataset, these factors could not be fully adjusted in the model and were considered a limitation.
Diagnosis of DCI
DCI was defined as a new focal neurological impairment, a decrease in level of consciousness, or a new cerebral infarction on follow-up computed tomography or magnetic resonance imaging occurring during the expected DCI risk window and not explained by another cause. The DCI risk window was defined as days 3–14 after the hemorrhage ictus. Alternative explanations, including rebleeding, hydrocephalus, seizure, infection, metabolic disturbance, sedative effect, and procedure-related infarction, were reviewed before classifying an event as DCI.
Outcome adjudication was performed by two clinicians with experience in the management of aSAH, including one neurosurgeon and one neurologist/neurocritical care physician. The adjudicators reviewed clinical notes, neurological examinations, imaging reports, and follow-up imaging. They were blinded to the final model output during outcome assessment. Disagreements were resolved through consensus discussion with review of the relevant imaging and clinical timeline. Formal inter-rater agreement was not measured, and this limitation was added because DCI classification may involve clinical judgment.
Sample Size Calculation
The sample size was estimated using the 10-events-per-variable (EPV) rule of thumb11. With 20 candidate predictor variables and an expected DCI incidence of approximately 35%, a minimum sample size of 20 × 10 / 0.35 ≈ 572 patients was required. Our final cohort of 680 patients exceeded this requirement. Although the events-per-variable (EPV) rule was applied as a general guideline, modern predictive modeling, particularly machine learning algorithms, may require more flexible sample-size considerations. The final cohort size was considered adequate to ensure model stability, minimize the risk of overfitting, and enable reliable estimation of model performance metrics.
Model development and validation
Patients were allocated to a training cohort of 544 patients and a hold-out internal validation cohort of 136 patients using an outcome-stratified 8:2 split. Outcome stratification was used to maintain a similar proportion of DCI events in the two cohorts. DCI occurred in 175 of 544 patients in the training cohort and 42 of 136 patients in the internal-validation cohort. The 8:2 hold-out design was retained because it was the prespecified model-development strategy and provided a separate cohort for preliminary internal performance assessment.
Predictor selection was performed only in the training cohort using least absolute shrinkage and selection operator regression with 10-fold cross-validation. The selected penalty parameter was λ = 0.031. Six predictors were retained: age, cerebral edema, hypoalbuminemia, modified Fisher grade, Hunt-Hess grade, and World Federation of Neurological Surgeons grade.
Logistic regression, extreme gradient boosting, light gradient boosting machine, support vector machine, and k-nearest neighbor models were developed using the same set of selected predictors. All preprocessing, predictor selection, and model-development procedures were restricted to the training cohort. The internal-validation cohort was not used during predictor selection or model tuning and was evaluated only after model development.
The numerical random seed used for the original cohort allocation was not retained in the archived analysis records and could not be retrospectively verified. Bootstrap optimism correction and repeated k-fold internal validation were also not available. Therefore, the present analysis is described as a single hold-out internal validation rather than an optimism-corrected or repeated cross-validated performance assessment.
Machine-learning reproducibility
LASSO predictor selection used 10-fold cross-validation within the training cohort. Continuous predictors were standardized when required by the modeling algorithm, and categorical predictors were represented using predefined binary clinical categories. The validation cohort was not used for tuning or model selection.
The archived analysis materials did not retain the final tuning grids, selected hyperparameters, complete package versions, original random seed, or a confirmed class-imbalance procedure for XGBoost, LightGBM, SVM, and KNN. These settings were therefore not reconstructed or estimated. The machine-learning comparisons should consequently be interpreted as exploratory comparisons of algorithms rather than fully reproducible model-development experiments. Reproducibility information, both available and unavailable, should be summarized in Supplementary Table 1.
Bias Control & Sensitivity Analysis
Consecutive eligible patients were included to reduce selection bias. Standardized variable definitions and a structured data-extraction form were used to reduce information bias. Predictors were restricted to information available before the intended DCI prediction time point to reduce information leakage. Predictor selection, preprocessing, and model development were performed only in the training cohort.
Modified Fisher grade, Hunt-Hess grade, and WFNS grade represent related aspects of hemorrhage burden and neurological severity. Although all three variables were retained after LASSO selection, the numerical variance inflation factor values and the results from a sensitivity model excluding overlapping severity scales were not included in the archived analysis output. These analyses could not be reconstructed from the aggregate tables because patient-level correlations and fitted model outputs are required. Therefore, the individual coefficients of these severity measures were not interpreted as independent or causal effects. They were retained only as components of the prediction model selected in the training cohort.
Model Interpretability
Clinical applicability was believed to require model interpretability as a crucial element. In the most effective model, the effects of predictors were considered to assess the clinical plausibility and conformity with existing pathophysiological knowledge of delayed cerebral ischemia. This method enabled a clear assessment of model behavior and improved the potential for clinical translation.
Missing Data
Variable-level missingness was assessed during data preparation. However, the original pre-imputation missing counts and percentages for each candidate variable were not retained in the archived analysis records and could not be accurately reconstructed from the aggregate tables. Consequently, no assumption of complete data was made, and no unverified missingness percentages were reported.
A verified supplementary missing-data table should be generated directly from the original deidentified patient-level dataset. Supplementary Table 2 should report, for every candidate variable, the number and percentage of missing observations before data handling, the method used to address missingness, and the number of observations included in the final analysis. The inability to recover the original variable-specific missingness pattern was considered a limitation of the present report.
Statistical Analysis
Predictor selection was performed in the training cohort using LASSO regression with 10-fold cross-validation. Discrimination was assessed using the area under the receiver operating characteristic curve with 95% confidence intervals. Calibration was described using calibration plots and point estimates of the calibration slope, calibration intercept, and Brier score. Bootstrap confidence intervals for calibration measures were not available.
Threshold-dependent classification measures were calculated from the available internal-validation confusion matrices. The exact numerical probability threshold used to generate the archived confusion matrices was not retained and could not be verified. Therefore, these measures were interpreted descriptively and were not used as the primary basis for model selection. Decision-curve analysis was also considered exploratory because the exact prespecified threshold range and patient-level net-benefit output were not retained. A two-sided P value below 0.05 was considered statistically significant.
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Comparação das características basais entre as coortes de treinamento e de validação interna
Um total de 680 pacientes com HSAa foram incluídos. A coorte de treinamento continha 544 pacientes, dos quais 175 desenvolveram ICD, enquanto a coorte de validação interna continha 136 pacientes, dos quais 42 desenvolveram ICD. A taxa de eventos de ICD foi de 32,2% na coorte de treinamento e de 30,9% na coorte de validação interna. As características basais são apresentadas na ...
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Este estudo desenvolveu e validou internamente um modelo preditivo para isquemia cerebral tardia (DCI) após hemorragia subaracnoidea aneurismática (aSAH) utilizando variáveis clínicas, laboratoriais e de imagem obtidas precocemente. Seis variáveis foram mantidas após a seleção de preditores: idade, edema cerebral, hipoalbuminemia, grau modificado de Fisher, grau de Hunt-Hess e grau da World Federation of Neurological Surgeons. Dentre os modelos avaliados, a regressão logística apresentou discriminação interna estável e c...
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Os autores agradecem o apoio da equipe de prontuários médicos do Primeiro Hospital de Yulin na recuperação dos dados clínicos anonimizados. Esses membros da equipe não participaram do desenho do estudo, da adjudicação dos desfechos, da modelagem estatística, da interpretação dos resultados, da elaboração do manuscrito ou da aprovação do manuscrito final e, portanto, não preencheram os critérios para autoria.
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| Nome | Empresa | Número de catálogo | Comentários |
|---|---|---|---|
| Sistema eletrônico de prontuário médico | Yulin First Hospital | Não aplicável | Fonte de dados clínicos retrospectivos; a plataforma comercial exata não foi mantida nos registros arquivados. |
| IBM SPSS Statistics | IBM Corporation | Versão 25.0 | Análise estatística descritiva e inferencial. |
| Implementação do k-vizinhos mais próximos | Pacote/fonte não mantido | Não disponível | Modelo exploratório de aprendizado de máquina; o pacote e a versão exatos devem ser recuperados do ambiente original do código. |
| LightGBM | Microsoft / projeto de código aberto | Versão não disponível | Modelo exploratório de boosting por gradiente; a versão exata do pacote e os hiperparâmetros não foram mantidos. |
| Software estatístico R | R Foundation for Statistical Computing | Versão 4.3.2 | Modelagem estatística e avaliação interna de desempenho. |
| Implementação da máquina de vetores de suporte | Pacote/fonte não mantido | Não disponível | Modelo exploratório de aprendizado de máquina; o pacote exato, as configurações do kernel e a versão não foram mantidos. |
| XGBoost | Projeto de código aberto | Versão não disponível | Modelo exploratório de boosting por gradiente; a versão exata do pacote e os hiperparâmetros não foram mantidos. |
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