Esta revisão examina os mecanismos moleculares subjacentes à insuficiência cardíaca associada ao diabetes após intervenção coronária percutânea (PCI) e destaca estratégias terapêuticas precoces com múltiplos alvos, incluindo inibidores do SGLT2, agonistas do receptor GLP-1 e moduladores metabólicos, dentro de um framework integrado de implementação clínica.
Artigo de revisão
Insuficiência Cardíaca Associada ao Diabetes Após Intervenção Coronária Percutânea: Mecanismos Moleculares e Perspectivas para Intervenção Precoce Multialvo
Neste artigo
Resumo
Resumo
O diabetes melito (DM) é um importante fator de risco independente para insuficiência cardíaca (IC) após intervenção coronariana percutânea (ICP). As alterações metabólicas associadas ao DM, incluindo resistência à insulina, hiperglicemia e utilização alterada de substratos, contribuem para lesão miocárdica e remodelação ventricular adversa por meio de múltiplas vias moleculares interconectadas. Esta revisão examina sistematicamente os mecanismos fisiopatológicos subjacentes à IC pós-ICP em pacientes com DM e doença arterial coronariana, com ênfase particular na disfunção metabólica dos cardiomiócitos, sinalização inflamatória, vias de morte celular e lesão microvascular. O miocárdio diabético é caracterizado como predisposto a respostas maladaptativas frente a estressores relacionados à ICP, incluindo lesão por isquemia-reperfusão, nefropatia induzida por contraste e inflamação associada a stent, aumentando assim o risco de IC. Com base nesses conhecimentos mecanicistas, são revisados biomarcadores emergentes para estratificação precoce de risco e modelagem preditiva, juntamente com estratégias terapêuticas multialvo. Estas incluem agentes redutores de glicose com efeitos cardioprotetores, tais como inibidores do cotransportador de sódio-glicose 2 (SGLT2) e agonistas do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1), moduladores metabólicos miocárdicos e abordagens integradas de manejo multidisciplinar. A integração de biomarcadores clínicos, moleculares e de imagem pode facilitar a identificação precoce de pacientes de alto risco e apoiar a implementação de intervenções terapêuticas personalizadas. Em conjunto, as evidências disponíveis fornecem um arcabouço mecanicista e clinicamente relevante para prevenir a progressão da IC e melhorar os desfechos cardiovasculares em pacientes com DM submetidos à ICP.
Introdução
O diabetes melito (DM) é uma desordem metabólica comum caracterizada por hiperglicemia persistente, resistência à insulina (RI) e dislipidemia, cada uma das quais afeta negativamente a saúde cardiovascular1,2. Entre suas complicações cardiovasculares, a doença arterial coronariana (DAC) é particularmente frequente em pacientes com DM e contribui significativamente para a morbidade e mortalidade globais. DM e DAC interagem por meio de distúrbios metabólicos que intensificam a aterosclerose, a disfunção endotelial, a inflamação e o remodelamento miocárdico3. Essas alterações fisiopatológicas aumentam coletivamente o risco de eventos cardiovasculares adversos — incluindo infarto do miocárdio (IM) e insuficiência cardíaca (IC) — especialmente após intervenção coronariana percutânea (ICP), uma estratégia comum de revascularização no tratamento da DAC4.
Estudos epidemiológicos demonstraram uma maior incidência de eventos cardiovasculares adversos maiores (MACE) em pacientes com diabetes submetidos à ICP. Em nível molecular, as perturbações metabólicas induzidas pelo diabetes criam um ambiente propício à lesão e disfunção miocárdica5. A hiperglicemia e a RI resultam em alteração na utilização de substratos, disfunção mitocondrial e aumento do estresse oxidativo nos cardiomiócitos. A inflamação e a ativação imunológica desempenham papéis fundamentais no desenvolvimento de complicações cardiovasculares associadas ao diabetes6. Em ambientes clínicos, pacientes com DAC e diabetes que se submetem à ICP tendem a apresentar piores desfechos intra-hospitalares e de longo prazo, incluindo maiores taxas de IC e mortalidade. Notavelmente, a combinação de DM pré-existente e lesões agudas relacionadas à ICP (por exemplo, lesão por reperfusão e microembolização) produz um fenômeno de "duplo golpe" que acelera a IC pós-procedimento. A fisiopatologia da IC pós-ICP em pacientes com DM pode ser conceituada como um modelo de "dois golpes": o "primeiro golpe" representa o condicionamento crônico metabólico/inflamatório diabético, e o "segundo golpe" compreende os estressores agudos relacionados à ICP (isquemia induzida por balão, lesão por reperfusão, trauma mecânico vascular, microembolização distal e inflamação induzida por stent). No miocárdio diabético—onde as mitocôndrias são disfuncionais, as defesas antioxidantes estão esgotadas e o inflamassoma NLRP3 está sensibilizado—o mesmo grau de estresse da ICP desencadeia uma resposta lesiva desproporcionalmente amplificada. Esta revisão examina sistematicamente os mecanismos moleculares que ligam a DM à IC pós-ICP e discute as evidências atuais que apoiam estratégias de intervenção precoce com múltiplos alvos (Figura 1).
Revisão e perspetiva
Desregulação metabólica e disfunção de cardiomiócitos no diabetes
Hiperglicemia e RI
A hiperglicemia perturba profundamente o metabolismo energético dos cardiomiócitos ao suprimir a oxidação da glicose, aumentar a oxidação de ácidos graxos livres, reduzir a eficiência da produção de ATP e promover disfunção mitocondrial7,8,9. O aumento da oxidação de ácidos graxos, mediado pela superexpressão de PPARα, intensifica o acúmulo lipídico e o estresse oxidativo10,11,12. A resistência à insulina (IR) prejudica o metabolismo miocárdico da glicose ao reduzir a translocação de GLUT4 e a captação de glicose13. A isquemia transitória induzida por angioplastia coronária (PCI) reduz ainda mais a expressão de GLUT4 e a sinalização da insulina, criando um déficit energético que predispõe os pacientes à síndrome de baixo débito cardíaco pós-PCI e à insuficiência cardíaca (HF). A IR altera o uso de substratos miocárdicos, favorecendo os ácidos graxos. Embora os ácidos graxos normalmente contribuam significativamente para a produção de energia cardíaca, a dependência excessiva de sua oxidação aumenta o acúmulo lipídico e a geração de espécies reativas de oxigênio (ROS), promovendo assim lipotoxicidade e disfunção mitocondrial14,15,16.
Essas anormalidades metabólicas do substrato foram inicialmente validadas mecanisticamente em linhagens de cardiomiócitos H9c2 e em modelos de roedores diabéticos db/db, os quais fornecem evidências experimentais causais associando hiperglicemia-lipotoxicidade à disfunção cardíaca. Observações clínicas retrospectivas em coortes com PET-FDG em pacientes diabéticos tipo 2 submetidos à angioplastia coronária (PCI) apoiam associações correlacionais entre resistência insulínica sustentada e utilização miocárdica prejudicada da glicose; no entanto, ainda faltam ensaios intervencionais em larga escala em humanos direcionados ao PPARα ou ao metabolismo de ácidos graxos miocárdicos para reverter lesões cardíacas pós-PCI e confirmar causalidade clínica direta.
Eixo AGE-RAGE
Os produtos finais da glicação avançada acumulam-se no miocárdio diabético e ligam-se ao RAGE, desencadeando estresse oxidativo, inflamação e fibrose17,18. O trauma vascular induzido pela angioplastia coronária percutânea (PCI) amplifica a sinalização AGE-RAGE, promovendo hiperplasia neointimal, disfunção microvascular e insuficiência cardíaca pós-PCI com fração de ejeção preservada (HFpEF). A sinalização AGE-RAGE ativa o NF-κB, aumentando a IL-6 e o TNF-α, recrutando macrófagos M1 e intensificando a lesão por isquemia-reperfusão (I/R)19,20,21. O RAGE solúvel atenua esses efeitos. O eixo AGE-RAGE promove a diferenciação dos fibroblastos cardíacos e a deposição da matriz extracelular por meio das vias PI3K/Akt e NF-κB22. A dapagliflozina e a liraglutida inibem a lesão mediada pelo AGE-RAGE23.
Amostras de biópsia miocárdica de pacientes com insuficiência cardíaca diabética confirmam o depósito tecidual elevado de produtos finais de glicação avançada (AGE) como um correlato clínico, enquanto modelos animais com genes knockout estabelecem um papel causal direto da sinalização RAGE na remodelação cardíaca. Nenhum ensaio clínico humano fase 2/3 demonstrou até agora que a inibição seletiva da via AGE-RAGE reduz eventos de IC após angioplastia coronária (PCI), o que significa que a evidência clínica causal em humanos permanece preliminar.
Respostas inflamatórias e mecanismos específicos da PCI
Inflamação crônica e o inflamassoma NLRP3
A inflamação crônica de baixa intensidade no miocárdio diabético é impulsionada por citocinas pró-inflamatórias, incluindo TNF-α e IL-6, que ativam as vias de sinalização NF-κB e MAPK24. A ativação do inflamassoma NLRP3 promove a liberação de IL-1β e IL-18, levando à morte celular por piroptose25. Durante a angioplastia coronária percutânea (PCI), pacientes com diabetes apresentam uma resposta inflamatória aguda exagerada, caracterizada por níveis elevados de IL-6 e proteína C-reativa (PCR), o que contribui para depressão miocárdica e obstrução microvascular. Uma predominância de macrófagos M1 pró-inflamatórios sustenta ainda mais a inflamação crônica26. Além disso, a ativação da via do sintetase de GMP-AMP cíclico–estimulador de genes de interferon (cGAS–STING) por vazamento de DNA mitocondrial amplifica a produção de citocinas e a sinalização inflamatória27.
Durante a ICP, a lesão por isquemia-reperfusão (I/R) ativa tanto o NF-κB quanto o inflamassoma NLRP3. No miocárdio diabético, o condicionamento prévio do NLRP3 e a disfunção mitocondrial amplificam a lesão miocárdica por meio de diversos mecanismos: (1) produção excessiva de espécies reativas de oxigênio (ERO); (2) ativação rápida do inflamassoma NLRP3; (3) disfunção endotelial pré-existente que predispõe ao fenômeno de não-refluxo; e (4) microembolização coronariana distal28. Consequentemente, pacientes com diabetes apresentam tamanhos maiores de infarto e taxas mais elevadas de não-refluxo após a ICP.
É importante destacar que essa resposta inflamatória não é exclusiva do diabetes. Polimorfismos genéticos envolvendo IL-6, IL-1β e NLRP3 influenciam a suscetibilidade individual a lesões inflamatórias. Consequentemente, nem todos os pacientes com diabetes desenvolvem insuficiência cardíaca pós-angioplastia, com uma incidência estimada de 20%–30% em cinco anos, enquanto algumas pessoas sem diabetes, mas com fenótipo pró-inflamatório, podem desenvolver complicações semelhantes29.
Essa cascata amplificadora inflamatória sistêmica compartilhada também pode ser observada em pacientes com COVID-19 complicada por insuficiência cardíaca, servindo como um exemplo clínico paralelo ilustrativo de vias idênticas de remodelamento cardíaco impulsionadas por NF-κB/NLRP3, em vez de um processo patogênico não relacionado30. Esses achados sustentam a ideia de que a inflamação representa uma via final comum que conecta diversos insultos metabólicos, infecciosos e isquêmicos.
Interação entre NF-κB e NLRP3 e fibrose
NF-κB e o inflamassoma NLRP3 formam um circuito de retroalimentação positiva no qual NF-κB aumenta a expressão de NLRP3, enquanto a liberação de IL-1β mediada por NLRP3 potencializa ainda mais a sinalização de NF-κB31. Essa interação bidirecional promove fibrose cardíaca e disfunção miocárdica após a ICP32. Assim, biomarcadores inflamatórios sistêmicos, incluindo o índice sistêmico de imunoinflamação (SII) e a razão fibrinogênio-albumina (FAR), surgiram como preditores importantes de desfechos adversos após ICP (Figura 2)33.
A transformação do fator de crescimento-β1 (TGF-β1) promove fibrose miocárdica por meio de vias de sinalização dependentes de Smad e da p38 MAPK34. A lesão vascular induzida por angioplastia coronária (PCI) ativa fibroblastos circulantes, e no miocárdio diabético, a superexpressão do TGF-β1 acelera a fibrose miocárdica difusa e o desenvolvimento de insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (HFpEF)35,36. A galectina-3 promove ainda mais a inflamação e age de forma sinérgica com o TGF-β1 para agravar o remodelamento fibrótico37.
O laço de retroalimentação positiva recíproco entre NF-κB e NLRP3 que impulsiona a piroptose e a fibrose cardíaca é definitivamente validado em modelos de camundongos diabéticos com isquemia e reperfusão (I/R) e em culturas primárias de macrófagos cardíacos humanos. Em coortes clínicas de pacientes diabéticos submetidos à angioplastia coronária percutânea (PCI), as concentrações circulantes de IL-1β, TNF-α, SII e FAR atuam como marcadores indiretos que refletem a ativação da via. No entanto, inibidores seletivos de NLRP3 demonstraram efeitos cardioprotetores apenas em estudos pré-clínicos; ensaios clínicos randomizados prospectivos em humanos que comprovem a redução das hospitalizações por insuficiência cardíaca após PCI mediante bloqueio de NLRP3 ainda estão em andamento, o que significa que esse mecanismo terapêutico permanece proposto, e não clinicamente confirmado, em humanos.
Mecanismos específicos da lesão miocárdica relacionados à ICP
A ICP introduz diversas formas de lesão miocárdica que são agravadas em pacientes com diabetes. Estas incluem: (1) lesão por isquemia-reperfusão (I/R), que é intensificada pela disfunção mitocondrial e produção excessiva de espécies reativas de oxigênio (ROS); (2) obstrução microvascular e fenômeno de não-refluxo, ocorrendo em aproximadamente 25%–40% dos pacientes com diabetes que apresentam infarto do miocárdio com supradesnível do segmento ST (STEMI), principalmente devido à embolização distal, lesão endotelial e vasoespasmo; (3) inflamação associada ao stent, que promove hiperplasia neointimal exagerada; (4) embolização microvascular coronariana, resultando em lesão miocárdica cumulativa devido à capacidade reparadora prejudicada; e (5) nefropatia induzida por contraste, que contribui para inflamação sistêmica e sobrecarga de volume, aumentando assim ainda mais o risco de insuficiência cardíaca (HF).
Vias de morte dos cardiomiócitos
Apoptose mitocondrial
A apoptose mitocondrial é caracterizada pela perda do potencial da membrana mitocondrial (Δψm), abertura do poro de transição de permeabilidade mitocondrial (mPTP) e liberação subsequente de citocromo c38. A lesão isquemia-reperfusão induzida por PCI desencadeia a abertura do mPTP, enquanto a exposição crônica a espécies reativas de oxigênio (ROS) predispõe as mitocôndrias diabéticas a uma suscetibilidade aumentada à apoptose, resultando em maior liberação de citocromo c e pior recuperação da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF)39. Além disso, a fissão e fusão mitocondriais disreguladas, juntamente com a mitofagia prejudicada, agravam ainda mais a morte celular apoptótica40.
Estresse do retículo endoplasmático e apoptose
O estresse do retículo endoplasmático (RE) induzido pela hiperglicemia, pelos produtos finais de glicação avançada (AGEs) e pela lipotoxicidade ativa a resposta à proteína desdobrada (UPR) por meio das vias de sinalização PERK, IRE1α e ATF641. A lesão isquemia-reperfusão (I/R) relacionada à PCI agrava ainda mais o estresse do RE, e em cardiomiócitos diabéticos com sinalização UPR cronicamente ativada, essa resposta inicialmente adaptativa desvia-se para a apoptose por meio da superexpressão da proteína homóloga a C/EBP (CHOP)42,43,44.
Disfunção da autofagia
O diabetes prejudica a atividade autofágica por meio da downregulação da via de sinalização Klotho/SIRT145. Durante a lesão isquemia/reperfusão induzida por ICP, a eliminação autofágica eficiente é essencial para remover componentes celulares danificados; no entanto, o fluxo autofágico prejudicado no miocárdio diabético resulta no acúmulo de organelas disfuncionais, exacerbatando assim o estunning miocárdico e a IC46. A metformina demonstrou aumentar a atividade autofágica47, enquanto os inibidores do cotransportador de sódio-glicose 2 (SGLT2) suprimem a morte celular associada à autofagia excessiva por meio da inibição do trocador sódio–hidrogênio 1 (NHE1; Tabela 1)48.
Fatores de risco clínicos, biomarcadores e predição baseada em IA
Características clínicas
A HbA1c apresenta uma associação em forma de U com MACE, na qual tanto níveis abaixo de 6,5% quanto o controle glicêmico inadequado estão associados a um risco aumentado49. O hs-CRP e a taxa de filtração glomerular estimada predizem o risco de IC em 1 ano50. Um índice angiográfico de resistência microcirculatória elevado prediz um alto risco de MACE em 2 anos; o fenômeno de não-refluxo é mais prevalente em pacientes com diabetes51.
Biomarcadores
Biomarcadores clínicos de rotina estabelecidos
NT-proBNP e troponina cardíaca são marcadores circulantes padronizados e recomendados por diretrizes para lesão miocárdica e estresse da parede ventricular52. Para pacientes diabéticos após angioplastia coronária (PCI), NT-proBNP >300 pg/mL na consulta ambulatorial de 30 dias constitui um ponto de corte validado para risco elevado de insuficiência cardíaca e mortalidade a longo prazo. A detecção seriada nos momentos basal pré-PCI, 24 h após o procedimento e no acompanhamento de 90 dias demonstra excelente reprodutibilidade analítica intra-individual. Quando adicionado aos sistemas tradicionais de estratificação clínica de risco, o NT-proBNP melhora a AUC para predição de eventos cardiovasculares adversos maiores (MACE) em cinco anos em aproximadamente 0,10–0,12, proporcionando valor prognóstico incremental consistente. A troponina de alta sensibilidade medida nas primeiras 24 h após a PCI identifica lesão miocárdica microvascular aguda; a elevação persistente da troponina além de 72 h prediz independentemente descompensação precoce de insuficiência cardíaca. A PCR-us (proteína C-reativa de alta sensibilidade) é rotineiramente dosada para avaliar a inflamação sistêmica basal, com limiar clínico amplamente aceito de >2 mg/L para risco cardiovascular elevado.
Biomarcadores inflamatórios, fibrogênicos e metabólicos inovadores em investigação
Ceramidas e painéis proteômicos identificam indivíduos de alto risco53; ANGPTL7 liga a RI à IC54; GDF-15 e galectina-3 refletem fibrose55,56; e a espessura do tecido adiposo epicárdico e as miRNAs (miR-223-3p) são marcadores emergentes57. O índice sistêmico de imuno-inflamação (SII) e a razão fibrinogênio-albumina (FAR) são derivados de hemogramas de rotina para quantificar a carga inflamatória crônica. Esses índices inflamatórios compostos (SII, FAR), citocinas circulantes (IL-1β, TNF-α), marcadores fibroticos (galectina-3, GDF-15) e microRNAs são apoiados apenas por dados retrospectivos de coortes de PCI de centro único. Nenhum limiar universal e validado em múltiplas etnias foi estabelecido para estratificação de risco clínico. Os protocolos de detecção carecem de ensaios comerciais padronizados, limitando a reprodutibilidade entre laboratórios. Além disso, esses novos biomarcadores proporcionam ganhos preditivos incrementais modestos quando combinados ao painel padrão-ouro de troponina + NT-proBNP, e nenhum foi incorporado nas diretrizes clínicas da ACC/ESC para triagem de rotina.
Os biomarcadores de lesão aguda (troponina, IL-6) exigem coleta dentro de 24 h após a PCI para captar o dano isquemia/reperfusão decorrente do procedimento, enquanto os marcadores inflamatórios e fibróticos crônicos (SII, FAR, NT-proBNP, galectina-3) são melhor quantificados aos 30 e 90 dias para acompanhar a remodelação miocárdica adversa sustentada.
Previsão de risco baseada em IA
As ferramentas padronizadas atuais de estratificação de risco recomendadas por sociedades cardiovasculares incluem os escores de risco GRACE, SYNTAX e de regressão linear para insuficiência cardíaca crônica. Esses modelos integram idade, estado glicêmico, dados do procedimento, valores de troponina e NT-proBNP por meio de equações lineares fixas, foram submetidos a validação externa em larga escala por meio de múltiplos registros e possuem pontos de corte de risco universalmente aceitos para uso clínico rotineiro à beira do leito.
Algoritmos de aprendizado de máquina (floresta aleatória, boosting por gradiente, SVM e XGBoost) superam modelos convencionais em 15%–20% na precisão preditiva, com valores de área sob a curva de 0,85–0,92 e 0,70–0,78 para escores de risco tradicionais58. O SHAP aumenta a interpretabilidade. Os modelos incorporam variabilidade glicêmica, trajetórias inflamatórias e variáveis procedimentais e podem detectar interações não lineares que a avaliação clínica convencional pode ignorar. Parizad et al. demonstraram que a predição de risco baseada em IA melhora a estratificação de risco cardiovascular em 15%–20% em comparação com a regressão multivariada isoladamente58.
Apesar do desempenho preditivo interno superior em coortes de treinamento retrospectivas, todas as estruturas de predição baseadas em aprendizado de máquina atualmente relatadas permanecem como ferramentas investigacionais, e não como sistemas clinicamente implantáveis. Lacunas translacionais críticas persistem: a maioria dos modelos de IA carece de validação externa em registros multicêntricos e multiétnicos de intervenção coronariana percutânea; não existem calculadoras online padronizadas nem recomendações em diretrizes para pontuação de risco baseada em IA; ensaios clínicos prospectivos que verifiquem seu benefício prognóstico no mundo real, em comparação com escores convencionais, estão ausentes. Existe uma distinção clara entre ferramentas de risco baseadas em regressão, prontas para o cuidado diário do paciente, e algoritmos exploratórios de IA que exigem validação adicional antes da adoção generalizada.
Estratégias precoces de intervenção múltipla
Inibidores do cotransportador de sódio-glicose 2 (SGLT2) e agonistas do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1RAs): dados de CVOT e implementação clínica
Os inibidores do cotransportador de sódio-glicose 2 (SGLT2) podem melhorar o metabolismo miocárdico ao aumentar a utilização de corpos cetônicos, reduzir a inflamação ao inibir a sinalização de NF-κB e suprimir a atividade da NHE1 para limitar a morte celular associada à autofagia59,60. O ensaio EMPA-REG demonstrou uma redução de 38% na mortalidade cardiovascular, o DAPA-HF relatou uma redução de 26% na piora da IC ou morte cardiovascular, e o ensaio DELIVER mostrou benefícios clínicos significativos em pacientes com ICpFE61,62. Além disso, a iniciação precoce de inibidores de SGLT2 (dentro de ≤72 h após a ICP) foi associada a uma redução de 32% no risco de hospitalização por IC em um registro do mundo real (2024–2026). O ensaio SELECT demonstrou que a semaglutida reduziu eventos cardiovasculares adversos maiores (MACE) em 20%, embora seu efeito sobre os desfechos de IC tenha sido mais modesto (razão de risco [HR]: 0,86)63. No geral, os inibidores de SGLT2 oferecem maior proteção contra desfechos relacionados à IC, enquanto os agonistas do receptor de peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1RAs) proporcionam benefícios superiores para redução de peso e controle glicêmico64.
Uma estratégia prática perioperatória inclui: (1) continuar a terapia em pacientes clinicamente estáveis; (2) iniciar o tratamento entre 24 e 72 horas após a angioplastia coronária (PCI) em pacientes sem tratamento prévio; (3) adiar a terapia em pacientes hemodinamicamente instáveis; e (4) ter cautela em pacientes com taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) <30 mL/min/1.73 m2. Os inibidores da SGLT2 não aumentam o risco de lesão renal aguda induzida por contraste (CI-AKI); ao contrário, metanálises demonstraram efeitos neutros ou protetores65. Os agonistas do receptor GLP-1 (GLP-1RAs) são geralmente seguros; no entanto, os efeitos adversos gastrointestinais podem interferir na ingestão oral adequada.
Distinguir o estonteamento miocárdico precoce pós-PCI da IC com fração de ejeção preservada (HFpEF) é clinicamente importante. O estonteamento miocárdico geralmente atinge seu pico nas primeiras 24–48 h, é autolimitado e caracteriza-se por anormalidades regionais do movimento da parede. Em contraste, a HFpEF é persistente e caracteriza-se pela preservação da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) e disfunção diastólica. Uma pressão de encunhamento capilar pulmonar (PCWP) >15 mmHg após 72 h sugere fortemente insuficiência cardíaca real em vez de estonteamento miocárdico transitório66 (Tabela 2).
Moduladores metabólicos e manejo abrangente
A trimetazidina e a ranolazina promovem uma alteração metabólica da oxidação de ácidos graxos para a oxidação da glicose, melhorando assim a eficiência energética miocárdica67. Estratégias terapêuticas direcionadas ao microbiota intestinal também estão surgindo como abordagens promissoras para melhorar a saúde cardiometabólica68. O manejo abrangente deve integrar o controle glicêmico, lipídico e da pressão arterial com modificações no estilo de vida e participação em programas de reabilitação cardíaca69,70. O cuidado multidisciplinar voltado à síndrome cardio-renal-metabólica (CKM) é essencial para otimizar os resultados nessa população de alto risco (Figura 3).
Imagem molecular para o manejo preciso da IC pós-PCI em pacientes com diabetes
Técnicas de imagem molecular, particularmente a tomografia por emissão de pósitrons (PET) e a ressonância magnética cardíaca (CMR), são ferramentas valiosas para avaliar anormalidades metabólicas miocárdicas, inflamação e fibrose em pacientes com insuficiência cardíaca (HF) e doença arterial coronariana. A PET com fluordesoxiglicose marcada com flúor-18 (18F-FDG) permite a visualização e quantificação da captação miocárdica de glicose, servindo como marcador indireto da atividade metabólica e da viabilidade miocárdica71,72. Quando combinada com a imagem de perfusão miocárdica, a PET pode identificar miocárdio disfuncional, porém viável (miocárdio hibernante), que pode se beneficiar da revascularização. Em pacientes diabéticos após angioplastia coronariana (PCI), exames seriados de PET com 18F-FDG podem facilitar o monitoramento da recuperação metabólica miocárdica e identificar pacientes com inflexibilidade metabólica persistente, que permanecem em alto risco de insuficiência cardíaca.
Os sistemas híbridos PET/RM podem avaliar simultaneamente a perfusão miocárdica, o metabolismo e a fibrose, proporcionando uma avaliação abrangente do risco cardiovascular. Técnicas complementares de RMC, particularmente o mapeamento paramétrico e a espectroscopia por ressonância magnética, fornecem informações estruturais e funcionais de alta resolução, ao mesmo tempo que permitem a avaliação não invasiva da fibrose e edema miocárdicos, ambos estreitamente associados à cardiomiopatia diabética.
Traçadores emergentes de imagem molecular que visam vias metabólicas específicas, incluindo o palmitato com carbono-11 para avaliação do metabolismo de ácidos graxos, estão ampliando o escopo da avaliação metabólica miocárdica. Outros traçadores novos estão em desenvolvimento para facilitar a fenotipagem mais precisa de subtipos de IC e o monitoramento terapêutico personalizado73,74.
Para a imagem da inflamação e fibrose, traçadores de PET, como o DOTATATE marcado com gálio-68 (68Ga-DOTATATE), detectam especificamente a inflamação arterial ao direcionar o subtipo 2 do receptor de somatostatina expresso em macrófagos ativados dentro das placas ateroscleróticas75. Da mesma forma, a PET com inibidor da proteína de ativação de fibroblastos marcado com gálio-68 (68Ga-FAPI-04) detecta a proliferação ativa de fibroblastos miocárdicos várias semanas antes do realce tardio com gadolínio (LGE) se tornar detectável, proporcionando assim uma janela terapêutica precoce para intervenção antifibrotica76. A RMC com LGE e mapeamento de T1 permite ainda a quantificação da fibrose miocárdica difusa e da expansão do volume extracelular (ECV), facilitando a detecção de remodelamento miocárdico inicial antes do surgimento de manifestações clínicas evidentes77.
Apesar do seu considerável potencial diagnóstico, diversas barreiras atualmente limitam a implementação clínica rotineira. O custo continua sendo uma limitação importante, com um único exame de PET/RM com 18F-FDG custando aproximadamente US$ 3.000–5.000 nos Estados Unidos e o PET com 68Ga-DOTATATE exigindo um custo adicional de US$ 4.000–6.000. A disponibilidade é amplamente restrita a centros acadêmicos terciários, pois os traçadores de 68Ga requerem produção local por ciclotron. Além disso, o reembolso para essas modalidades avançadas de imagem no contexto pós-ICP ainda não foi estabelecido, e a interpretação das imagens exige conhecimento especializado que não está amplamente disponível.
Para superar essas limitações, propõe-se uma estratégia de imagem em níveis. O Nível 1 (amplamente disponível) consiste em ecocardiografia com imagem de deformação e dosagem de NT-proBNP para estratificação inicial de risco em todos os pacientes com diabetes que desenvolvem sintomas de insuficiência cardíaca após angioplastia coronária percutânea. O Nível 2 (disponibilidade seletiva) incorpora ressonância magnética cardíaca com mapeamento T1 e realce tardio com gadolínio em pacientes de alto risco (idade >65 anos, múltiplas comorbidades ou sintomas inexplicados) para quantificar fibrose e avaliar disfunção microvascular. O Nível 3 (centros especializados) inclui PET/TC com 18F-FDG em pacientes com sintomas persistentes apesar de resultados negativos no Nível 2, para avaliar metabolismo miocárdico e inflamação. O Nível 4 (investigacional) compreende PET com 68Ga-DOTATATE ou 68Ga-FAPI-04 em pacientes com insuficiência cardíaca refratária candidatos a terapias anti-inflamatórias inovadoras, permitindo a quantificação da inflamação mediada por macrófagos e ativação de fibroblastos.
Para pacientes submetidos à avaliação de nível 2 a 4, os candidatos de alto risco incluem aqueles com sintomas de insuficiência cardíaca pós-angioplastia (classe da [NYHA] ≥II) e com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) entre 40% e 50%, dispneia inexplicada apesar de FEVE preservada, ou NT-proBNP >300 pg/mL sem causa identificável. A avaliação inicial deve começar com ressonância magnética cardíaca (RMC), incluindo mapeamento T1 e realce tardio com gadolínio (LGE). Pacientes que apresentem fibrose miocárdica (VEC >30% ou LGE >5% da massa do ventrículo esquerdo) devem, posteriormente, passar por uma avaliação de nível 3.
A avaliação quantitativa por PET utiliza valores padronizados de captação (SUVs). Na PET com 18F-FDG, um SUV >3,0 indica inflamação ativa, um SUV de 2,0–3,0 indica atividade inflamatória limítrofe e um SUV <2,0 sugere doença inativa. Na PET com 68Ga-DOTATATE, um SUV >2,5 correlaciona-se com ativação de macrófagos e prediz resposta ao tratamento anti-inflamatório.
As decisões terapêuticas devem ser orientadas pelos achados de imagem. Alta atividade inflamatória (SUV >3,0) apoia a introdução ou otimização de terapias anti-inflamatórias, incluindo inibidores da SGLT2, colchicina ou inibidores da IL-1β. Fibrose miocárdica acentuada (ECV >35%) apoia a otimização da terapia antifibrotica com inibidores da SGLT2 e GLP-1RAs. Pacientes com atividade inflamatória ou fibrotica mínima devem receber manejo padrão da IC orientado por diretrizes, enquanto captação de 68Ga-FAPI-04 >4,0 apoia a introdução precoce de inibidores da SGLT2 com monitoramento rigoroso da progressão da IC.
A monitorização terapêutica deve incluir reimagem após 6–12 meses. Uma redução no SUV >30% ou uma diminuição no ECV >3% indica uma resposta terapêutica adequada, enquanto uma redução menor (<30% de redução no SUV) sugere a necessidade de intensificação do tratamento com a adição de agonistas do receptor GLP-1, colchicina ou inibidores da IL-1β. Embora exigente em recursos, esta estrutura fornece um roteiro prático para integrar a imagem molecular na prática clínica e exigirá colaboração multidisciplinar entre cardiologistas, radiologistas, especialistas em medicina nuclear e economistas da saúde para estabelecer aplicações clínicas custo-efetivas78.
Desafios na tradução clínica e na implementação
As diretrizes internacionais atuais da American College of Cardiology (ACC), American Heart Association (AHA) e European Society of Cardiology (ESC) (2024–2026) recomendam inibidores da SGLT2 para pacientes com diabetes melito tipo 2 (DM2) e doença cardiovascular estabelecida, independentemente do controle glicêmico basal (evidência Classe I, Nível A). Da mesma forma, os agonistas do receptor GLP-1 (GLP-1RAs) recebem recomendação Classe I, Nível A para pacientes com DM2 e doença cardiovascular aterosclerótica estabelecida. Embora o momento ideal para o início da terapia após angioplastia coronária percutânea (PCI) ainda esteja em investigação, as evidências atuais apoiam o início precoce (dentro de 72 h após a PCI) em pacientes hemodinamicamente estáveis.
Uma estratégia estruturada de estratificação de risco deve ser adotada para pacientes com diabetes submetidos à ICP. Pacientes com idade >65 anos devem ser considerados para imagem avançada precoce. Aqueles com HbA1c >8% ou <6,5% precisam de otimização do controle glicêmico. Pacientes com DFG <60 mL/min/1,73 m2 exigem monitoramento renal rigoroso e ajuste medicamentoso. Pacientes com NT-proBNP >300 pg/mL devem realizar ecocardiografia e receber terapia medicamentosa orientada por diretrizes. Aqueles com diabetes e FEVE <50% devem receber terapia com inibidor de SGLT2. Pacientes com internação prévia por IC requerem manejo abrangente da IC, enquanto aqueles com índice angiográfico de resistência microcirculatória (angio-IMR) >40 devem ser considerados como tendo disfunção microvascular significativa e podem se beneficiar particularmente da terapia com inibidor de SGLT2.
O momento da terapia medicamentosa em relação à ICP também é crítico. Os inibidores da SGLT2 devem ser iniciados antes da ICP ou dentro de 72 horas após, com base em evidências observacionais e de registros. Os GLP-1RAs devem ser iniciados antes da ICP ou dentro de 7 dias após a ICP, de acordo com dados observacionais atuais. A terapia antiplaquetária deve ser iniciada imediatamente antes da ICP (evidência Classe I, Nível A), enquanto a terapia com estatinas deve ser iniciada ou intensificada imediatamente antes da ICP ou dentro de 24 horas após (evidência Classe I, Nível A). A reabilitação cardíaca deve ser iniciada dentro de 2 semanas após a ICP (evidência Classe I, Nível A).
Apesar desses avanços, várias barreiras continuam a dificultar a implementação clínica. A IC pós-PCI permanece subdiagnosticada porque os sintomas frequentemente são atribuídos ao próprio procedimento, atrasando o reconhecimento. A incerteza diagnóstica persiste porque a diferenciação entre choque miocárdico, ICafEF e insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (ICfrEF) muitas vezes exige testes especializados. Desafios adicionais incluem o alto custo e a disponibilidade limitada de exames de imagem avançados e terapias inovadoras; recomendações de diretrizes inconsistentes entre sociedades de cardiologia e endocrinologia; adesão reduzida devido à polifarmácia complexa; disparidades no atendimento à saúde que limitam o acesso para populações subatendidas; e cuidados multidisciplinares fragmentados.
Para superar essas barreiras, várias estratégias de implementação são propostas, incluindo protocolos estruturados de triagem que incorporam a avaliação rotineira de NT-proBNP aos 30 e 90 dias após a ICP, fluxos assistenciais integrados envolvendo cardiologia, endocrinologia e atenção primária, implementação de ferramentas de suporte à decisão clínica nos sistemas de prontuário eletrônico de saúde, educação abrangente ao paciente para melhorar o reconhecimento dos sintomas e a automanutenção, iniciativas de melhoria da qualidade que monitoram os desfechos de IC após ICP como indicadores de desempenho e o uso ampliado da telemedicina para facilitar o monitoramento remoto dos sintomas de IC e biomarcadores.
Conclusões
A insuficiência cardíaca (IC) após intervenção coronariana percutânea (ICP) em pacientes com diabetes mellitus (DM) e doença arterial coronariana (DAC) é uma condição complexa e multifatorial, impulsionada por mecanismos interligados, incluindo desregulação metabólica, inflamação crônica, morte de cardiomiócitos e disfunção microvascular. Os avanços na pesquisa mecanicista mudaram a compreensão da IC pós-ICP, de uma complicação atribuível exclusivamente à lesão isquêmica para uma condição resultante dos efeitos combinados do estresse metabólico persistente e das respostas moleculares maladaptativas. Essa perspectiva em evolução facilitou a identificação de biomarcadores precoces e o desenvolvimento de modelos integrados de predição de risco, aproximando o campo da medicina cardiovascular de precisão.
As estratégias futuras de manejo devem focar na implementação precoce de intervenções terapêuticas multialvo dentro de estruturas abrangentes de cuidados centradas no paciente. As terapias cardioprotetoras emergentes, incluindo inibidores do cotransportador de sódio-glicose 2 (SGLT2), agonistas do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1RAs) e moduladores metabólicos miocárdicos, têm o potencial de complementar a terapia direcionada por diretrizes e apoiar estratégias de tratamento personalizadas. O manejo eficaz exigirá uma estreita colaboração interdisciplinar entre cardiologistas, endocrinologistas e médicos de atenção primária para otimizar os desfechos cardiovasculares e metabólicos.
Ao aprofundar o entendimento dos mecanismos moleculares subjacentes à IC pós-PCI, integrando biomarcadores clínicos, moleculares e de imagem para estratificação precoce de risco e implementando abordagens terapêuticas multimodais, os clínicos podem melhorar a detecção precoce, reduzir o risco de progressão da IC e, em última instância, melhorar os desfechos cardiovasculares de longo prazo nessa população de alto risco.
Figura 1: Ilustração esquemática do modelo integrado de “dois golpes” para insuficiência cardíaca pós-ICP em pacientes com diabetes e doença arterial coronariana. Este esquema representa dois insultos patogênicos sequenciais que levam à disfunção miocárdica. O primeiro golpe refere-se ao priming metabólico e inflamatório crônico dos cardiomiócitos induzido pelo diabetes, incluindo hiperglicemia, resistência à insulina, sinalização AGE-RAGE, disfunção mitocondrial e priming basal do inflamassoma NLRP3. O segundo golpe abrange todos os estressores agudos específicos da ICP, incluindo lesão por isquemia-reperfusão, microembolização distal, inflamação mediada por stent e o fenômeno de não-refluxo. O miocárdio diabético previamente sensibilizado amplifica o estresse inflamatório e oxidativo por meio do circuito de retroalimentação positiva NF-κB–NLRP3, que ativa três programas distintos de morte de cardiomiócitos: apoptose, piroptose e autofagia defeituosa. Em conjunto, essas cascatas de sinalização interconectadas desencadeiam fibrose miocárdica difusa, remodelamento ventricular adverso e subsequente desenvolvimento de IC com fração de ejeção preservada (HFpEF), IC com fração de ejeção reduzida (HFrEF) e eventos cardiovasculares adversos maiores (MACE). Abreviaturas: AGEs = produtos finais de glicação avançada; CAD = doença arterial coronariana; HFpEF = insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada; HFrEF = insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida; I/R = isquemia-reperfusão; MACE = eventos cardiovasculares adversos maiores; NLRP3 = receptor tipo NOD com domínio pirina 3; PCI = intervenção coronariana percutânea; RAGE = receptor para AGEs; ROS = espécies reativas de oxigênio; T2DM = diabetes melito tipo 2. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
Figura 2: Ilustração esquemática da interação bidirecional entre NF-κB e inflamassoma NLRP3 que impulsiona o remodelamento inflamatório e fibrótico miocárdico em pacientes diabéticos após intervenção coronária percutânea (ICP). O priming metabólico crônico diabético (incluindo hiperglicemia e sinalização AGE-RAGE) combinado com a lesão aguda por isquemia-reperfusão (I/R) induzida pela ICP ativa conjuntamente NF-κB e o inflamassoma NLRP3, formando um circuito de retroalimentação positiva autoamplificado. A NF-κB ativada aumenta a transcrição dos mediadores pró-inflamatórios TNF-α e IL-1β, facilitando assim o recrutamento de macrófagos M1 no tecido cardíaco. Enquanto isso, a ativação do inflamassoma NLRP3 eleva ainda mais a expressão de TGF-β1 e galectina-3, desencadeando sinergicamente a proliferação de fibroblastos e fibrose miocárdica difusa. O índice sistêmico de imuno-inflamação (SII) e a razão fibrinogênio-albumina (FAR) atuam como marcadores circulantes periféricos que refletem a atividade global dessa cascata inflamatória. Embora a COVID-19 induza sinalização inflamatória sistêmica análoga por meio dos mesmos eixos, ela é citada apenas como exemplo clínico comparativo e não como via patogênica central na insuficiência cardíaca diabética pós-ICP. Abreviações: AGEs = produtos finais de glicação avançada; FAR = razão fibrinogênio-albumina; I/R = isquemia-reperfusão; IL = interleucina; NF-κB = fator nuclear κB; NLRP3 = receptor tipo NOD com domínio pirina 3; PCI = intervenção coronária percutânea; ROS = espécies reativas de oxigênio; SII = índice sistêmico de imuno-inflamação; TGF-β1 = fator de crescimento transformador-β1; TNF-α = fator de necrose tumoral-α. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
Figura 3: Algoritmo clínico de decisão em etapas para estratificação de risco e intervenção individualizada em pacientes com diabetes melito tipo 2 (DM2) complicado com doença arterial coronariana (DAC) após intervenção coronariana percutânea (ICP). Todos os indivíduos incluídos são submetidos a triagem padronizada de biomarcadores aos 30 e 90 dias após o procedimento. Com base em valores de corte predefinidos de índices inflamatórios sistêmicos e biomarcadores cardíacos, os pacientes são estratificados em subgrupos de risco baixo, intermediário e alto, com estratégias correspondentes de manejo rotineiro e tratamento medicamentoso precoce direcionado. Indivíduos de alto risco recebem avaliações escalonadas por imagem cardíaca, incluindo ressonância magnética cardíaca (CMR) e tomografia por emissão de pósitrons (PET). Os limiares quantitativos do volume extracelular (ECV) e do valor de captação padronizado (SUV) orientam terapias anti-inflamatórias e anti-fibróticas adicionais. Esse enfoque hierárquico de triagem e tratamento prevê, em última instância, desfechos cardiovasculares adversos de longo prazo, incluindo insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (HFpEF), insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (HFrEF), reinternação por insuficiência cardíaca e eventos cardiovasculares adversos maiores (MACE). Abreviaturas: CAD = doença arterial coronariana; CMR = ressonância magnética cardíaca; ECV = volume extracelular; FAR = relação fibrinogênio-albumina; FAPI = inibidor da proteína ativadora de fibroblastos; GLP-1RA = agonista do receptor do peptídeo tipo-glucagon-1; HFpEF = insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada; HFrEF = insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida; LGE = realce tardio por gadolínio; MACE = eventos cardiovasculares adversos maiores; NT-proBNP = peptídeo natriurético tipo B pró-hormônio terminal N; PCI = intervenção coronariana percutânea; PET = tomografia por emissão de pósitrons; SGLT2i = inibidor do cotransportador 2 de sódio-glicose; SII = índice sistêmico de imunoinflamação; SUV = valor de captação padronizado; T2DM = diabetes melito tipo 2. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
| Mecanismo | Mediadores/Principais vias | Disparador específico do ICP | Consequências miocárdicas | Intervenções potenciais |
| Desregulação metabólica | PPARα, AMPK, ACC, GLUT4 | Déficit energético induzido por I/R | Déficit energético, estresse oxidativo, disfunção mitocondrial | Moduladores metabólicos, inibidores do SGLT2 |
| Eixo AGE-RAGE | RAGE, NF-κB, ROS | Inflamação induzida por stent | Inflamação, fibrose, disfunção endotelial | sRAGE, antioxidantes, dapagliflozina |
| Sinalização inflamatória | NF-κB, NLRP3, IL-1β, IL-18 | I/R, microembolização | Piroptose, tempestade de citocinas, remodelamento adverso | Inibidores do NLRP3, colchicina, anti-IL-1β |
| Apoptose | mPTP, citocromo c, caspases | Permeabilização mitocondrial induzida por I/R | Perda de cardiomiócitos, disfunção contrátil | Inibidores do mPTP, inibidores de caspase |
| Disfunção da autofagia | Klotho/SIRT1, LC3, p62 | Acúmulo de mitocôndrias danificadas durante a reperfusão | Acúmulo de mitocôndrias danificadas | Potencializadores da autofagia (metformina, exercício) |
| Disfunção microvascular | eNOS, endotelina-1, glicocálix | Microembolização, fenômeno de não-refluxo | Fenômeno de não-refluxo, perfusão reduzida, progressão da IC | Inibidores do SGLT2, GLP-1RAs |
| Fibrose | TGF-β, Smad3, galectina-3 | Ativação de fibroblastos induzida por stent | Enrijecimento ventricular, disfunção diastólica | Inibidores do TGF-β, bloqueadores da galectina-3 |
Tabela 1: Resumo dos Principais Mecanismos Fisiopatológicos, Mediadores-Chave, Estímulos Específicos da IPC e Alvos Terapêuticos Potenciais.
| Classe do fármaco | Agentes representativos | Mecanismos cardioprotetores primários | Efeito na IC | População preferencial | Resultados principais dos ensaios |
| Inibidores do SGLT2 | Empagliflozina, Dapagliflozina | Reprogramação metabólica (utilização de corpos cetônicos), inibição do NHE1, anti-inflamatório, anti-fibrótico | ↓ Internação por IC, ↓ morte cardiovascular | HFrEF, HFpEF, pós-IM | EMPA-REG: redução de 38% na morte cardiovascular |
| Agonistas do receptor GLP-1 | Liraglutida, Semaglutida | Anti-inflamatório, função endotelial, estabilização da placa, perda de peso | ↓ MACE (benefício não significativo na IC) | DAVE, obesidade | SELECT: redução de 20% em MACE |
| Inibidores da DPP-4 | Sitagliptina, Linagliptina | Leve aumento da incretina, efeito anti-inflamatório modesto | Neutro (sem benefício significativo na IC) | Controle glicêmico sem alto risco cardiovascular | EXAMINE, SAVOR-TIMI: neutro |
Tabela 2: Comparação de inibidores do SGLT2, agonistas do receptor GLP-1 e inibidores da DPP-4 para prevenção de insuficiência cardíaca após angioplastia coronariana percutânea (PCI).
Divulgações
Os autores não têm conflitos de interesse a declarar.
Agradecimentos
Este trabalho foi apoiado pelo Projeto Nacional de Ciência e Tecnologia para Doenças Crônicas Não Transmissíveis: Estudo de Eficácia Comparativa da Intervenção da Medicina Tradicional Chinesa na Comorbidade das Doenças Cardio-Cerebrovasculares Isquêmicas e Diabetes Mellitus. N.º 2023ZD0505604. Este trabalho foi apoiado pela Secretaria de Ciência e Tecnologia de Weifang (Projeto N.º 2024YX022).
Referências
- Siam NH, et al. Diabetes mellitus and cardiovascular disease: Exploring epidemiology, pathophysiology, and treatment strategies. Rev Cardiovasc Med. 2024;25(12):436.
- Chakraborty S, et al. Cardiometabolic risk factors associated with type 2 diabetes mellitus: A mechanistic insight. Clin Med Insights Endocrinol Diabetes. 2023;16:11795514231220780.
- Juricic S, et al. Molecular and pathophysiological mechanisms leading to ischemic heart disease in patients with diabetes mellitus. Int J Mol Sci. 2025;26(9).
- Sud M, et al. Low-density lipoprotein cholesterol and adverse cardiovascular events after percutaneous coronary intervention. J Am Coll Cardiol. 2020;76(12):1440-1450.
- Hussain S, et al. Hyperglycemia induces myocardial dysfunction via epigenetic regulation of JunD. Circ Res. 2020;127(10):1261-1273.
- Anagnostopoulou L, et al. Intersecting molecular pathways in cardiovascular disease and diabetes mellitus: Emerging roles of inflammation and therapeutics. Diabetes Metab Res Rev. 2026;42(4):e70167.
- Dludla PV, et al. The combination effect of aspalathin and phenylpyruvic acid-2-O-β-D-glucoside from Rooibos against hyperglycemia-induced cardiac damage: An in vitro study. Nutrients. 2020;12(4).
- Cividini F, et al. Ncor2/PPARα-dependent upregulation of MCUb in the type 2 diabetic heart impacts cardiac metabolic flexibility and function. Diabetes. 2021;70(3):665-679.
- Vargas-Delgado AP, et al. Renal and cardiovascular metabolic impact caused by ketogenesis of the SGLT2 inhibitors. Int J Mol Sci. 2023;24(4).
- Song X, et al. Mitochondria fission accentuates oxidative stress in hyperglycemia-induced H9c2 cardiomyoblasts in vitro by regulating fatty acid oxidation. Cell Biol Int. 2024;48(9):1378-1391.
- Rudokas MW, et al. Mitochondrial network remodeling of the diabetic heart: Implications to ischemia-related cardiac dysfunction. Cardiovasc Diabetol. 2024;23(1):261.
- Murthy D, et al. CD24 negativity reprograms mitochondrial metabolism to PPARα- and NF-κB-driven fatty acid β-oxidation in triple-negative breast cancer. Cancer Lett. 2024;587:216724.
- Honka H, et al. Therapeutic manipulation of myocardial metabolism: JACC state-of-the-art review. J Am Coll Cardiol. 2021;77(16):2022-2039.
- Liang L, et al. Discovery and identification of natural alkaloids with potential to impact insulin resistance syndrome in Cyclocarya paliurus (Batal) leaves by UPLC-QTOF-MS combined with HepG2 cells. Food Res Int. 2024;190:114545.
- Wang K, et al. Role of epigenetic regulation in myocardial ischemia/reperfusion injury. Pharmacol Res. 2021;170:105743.
- Yang B, et al. Salidroside pretreatment alleviates ferroptosis induced by myocardial ischemia/reperfusion through mitochondrial superoxide-dependent AMPKα2 activation. Phytomedicine. 2024;128:155365.
- Wang Y, et al. MD2 activation by direct AGE interaction drives inflammatory diabetic cardiomyopathy. Nat Commun. 2020;11(1):2148.
- Wang X, et al. Engineered cardiac tissues: A novel in vitro model to investigate the pathophysiology of mouse diabetic cardiomyopathy. Acta Pharmacol Sin. 2021;42(6):932-941.
- Li M, et al. The investigation of potential mechanism of Fuzhengkangfu Decoction against diabetic myocardial injury based on a combined strategy of network pharmacology, transcriptomics, and experimental verification. Biomed Pharmacother. 2024;177:117048.
- Liu J, et al. An anti-RAGE chimeric antibody alleviates CCl4-induced liver fibrosis via the RAGE/NF-κB pathway in mice. Biomed Pharmacother. 2024;181:117737.
- Zhang L, et al. Plantamajoside attenuates cardiac fibrosis via inhibiting the AGEs-activated RAGE/autophagy/EndMT pathway. Phytother Res. 2023;37(3):834-847.
- Mayyas F, Omeish A. Comparison of the cardioprotective effects of liraglutide, dapagliflozin, and their combination in a rat model of diabetes induced by streptozotocin. Life Sci. 2025;375:123721.
- Liu M, et al. Mechanisms of inflammatory microenvironment formation in cardiometabolic diseases: Molecular and cellular perspectives. Front Cardiovasc Med. 2024;11:1529903.
- Romacho T, et al. Visfatin/eNampt induces endothelial dysfunction in vivo: A role for Toll-like receptor 4 and the NLRP3 inflammasome. Sci Rep. 2020;10(1):5386.
- Wang X, et al. ETS1-THBS1 axis regulates macrophage polarization and exacerbates myocardial injury in diabetic cardiomyopathy. J Cardiovasc Pharmacol. 2025;86(3):270-280.
- He M, et al. Beta-hydroxybutyrate ameliorates cardiac fibrosis in diabetic cardiomyopathy rats via regulating macrophage polarization. Diabetes Res Clin Pract. 2025;229:112461.
- Cai G, et al. Targeting the cGAS-STING pathway to modulate immune inflammation in diabetes and cardiovascular complications: Mechanisms and therapeutic insights. Curr Issues Mol Biol. 2025;47(9).
- Peng M, et al. Cathelicidin-WA ameliorates diabetic cardiomyopathy by inhibiting the NLRP3 inflammasome. Cell Cycle. 2021;20(21):2278-2290.
- Prakash S, Choudhury P, Bisht S. Diabetic cardiomyopathy and COVID-19: Intersecting pathways and amplified cardiovascular risk. Front Pharmacol. 2025;16:1683159.
- Kaur N, et al. Mechanisms and therapeutic prospects of diabetic cardiomyopathy through the inflammatory response. Front Physiol. 2021;12:694864.
- Kim J, et al. IκBζ controls NLRP3 inflammasome activation via upregulation of the Nlrp3 gene. Cytokine. 2020;127:154983.
- Mai W, et al. Berberine inhibits Nod-like receptor family pyrin domain containing 3 inflammasome activation and pyroptosis in nonalcoholic steatohepatitis via the ROS/TXNIP axis. Front Pharmacol. 2020;11:185.
- Bian X, et al. The combined effect of systemic immune-inflammation index and type 2 diabetes mellitus on the prognosis of patients undergoing percutaneous coronary intervention: A large-scale cohort study. J Inflamm Res. 2023;16:6415-6429.
- Eisinger K, Girke P, Buechler C, Krautbauer S. Adipose tissue depot-specific expression and regulation of fibrosis-related genes and proteins in experimental obesity. Mamm Genome. 2024;35(1):13-30.
- Zhang Y, et al. TGF-β1-containing exosomes from cardiac microvascular endothelial cells mediate cardiac fibroblast activation under high-glucose conditions. Biochem Cell Biol. 2021;99(6):693-699.
- Ding H, et al. MicroRNA-195-5p downregulation inhibits endothelial mesenchymal transition and myocardial fibrosis in diabetic cardiomyopathy by targeting Smad7 and inhibiting transforming growth factor beta 1-Smads-Snail pathway. Front Physiol. 2021;12:709123.
- Liu T, Yang F. Galectin-3 in acute myocardial infarction: From molecular mechanisms to clinical translation. Front Mol Biosci. 2025;12:1730173.
- Chen P, et al. Mitochondrial dysfunction: A promising therapeutic target for liver diseases. Genes Dis. 2024;11(3):101115.
- Bekhite M, et al. The role of ceramide accumulation in human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes on mitochondrial oxidative stress and mitophagy. Free Radic Biol Med. 2021;167:66-80.
- Liu JX, et al. Disturbance of mitochondrial dynamics and mitophagy in sepsis-induced acute kidney injury. Life Sci. 2019;235:116828.
- Xue M, Irshad Z, Rabbani N, Thornalley PJ. Increased cellular protein modification by methylglyoxal activates endoplasmic reticulum-based sensors of the unfolded protein response. Redox Biol. 2024;69:103025.
- Sebastian SA, Padda I, Johal G. Cardiovascular-kidney-metabolic (CKM) syndrome: A state-of-the-art review. Curr Probl Cardiol. 2024;49(2):102344.
- Klimontov VV, Saik OV, Korbut AI. Glucose variability: How does it work? Int J Mol Sci. 2021;22(15).
- Patel J, Parab SB, Doshi GM. Endoplasmic reticulum stress and the unfolded protein response in ischemic nephropathy: Pathogenic mechanisms and emerging therapeutic strategies. Pathol Res Pract. 2026;279:156367.
- Tian JH, et al. Zonisamide, an antiepileptic drug, alleviates diabetic cardiomyopathy by inhibiting endoplasmic reticulum stress. Acta Pharmacol Sin. 2021;42(3):393-403.
- Kapadia P, et al. Effect of anti-hyperglycemic drugs on endoplasmic reticulum (ER) stress in human coronary artery endothelial cells. Eur J Pharmacol. 2021;907:174249.
- Chien CY, et al. Diabetes upregulates oxidative stress and downregulates cardiac protection to exacerbate myocardial ischemia/reperfusion injury in rats. Antioxidants (Basel). 2020;9(8).
- Qiu Z, et al. Activation of the Klotho/SIRT1 signaling pathway attenuates myocardial ischemia-reperfusion injury in diabetic rats. Shock. 2024;62(3):447-456.
- Osorio-Llanes E, et al. Effects of metformin on ischemia/reperfusion injury: New evidence and mechanisms. Pharmaceuticals (Basel). 2023;16(8).
- Jiang K, et al. Cardioprotective mechanism of SGLT2 inhibitor against myocardial infarction is through reduction of autosis. Protein Cell. 2022;13(5):336-359.
- Yang T, et al. Increased risk of adverse cardiovascular events by strict glycemic control after percutaneous coronary intervention (HbA1c <6.5% at 2 years) in type 2 diabetes mellitus combined with acute coronary syndrome: A 5-year follow-up study. Curr Med Res Opin. 2021;37(9):1517-1528.
- Liu Y, et al. Association of estimated glomerular filtration rate (eGFR) and high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP) with the risk of new-onset atrial fibrillation in patients with diabetes. J Inflamm Res. 2025;18:91-103.
- Mateoc T, et al. SGLT2 inhibitors: From structure-effect relationship to pharmacological response. Int J Mol Sci. 2025;26(14).
- White A, et al. Body mass index, left ventricular wall stress, and NT-proBNP in elderly adults. JACC Adv. 2026;5(2):102564.
- Zhang Y, et al. Evaluation of large-scale plasma proteomics for prediction of heart failure in individuals with a full range of glucose metabolism profiles. Eur J Prev Cardiol. 2026;33(2):175-186.
- Song Y, et al. Plasma ANGPTL7 links insulin resistance to heart failure: Unveiling a novel fibro-metabolic axis in type 2 diabetes. Diabetes Metab Res Rev. 2026;42(3):e70153.
- Rochette L, et al. GDF15 and cardiac cells: Current concepts and new insights. Int J Mol Sci. 2021;22(16).
- Parizad R, et al. Artificial intelligence for cardiovascular risk prediction: An umbrella review of applications and translational challenges. Vasc Health Risk Manag. 2026;22:590502.
- Lee HJ, et al. Systemic proinflammatory-profibrotic response in aortic stenosis patients with diabetes and its relationship with myocardial remodeling and clinical outcome. Cardiovasc Diabetol. 2023;22(1):30.
- Zhu J, et al. Association of epicardial adipose tissue with left ventricular strain and MR myocardial perfusion in patients with known coronary artery disease. J Magn Reson Imaging. 2023;58(5):1490-1498.
- Mbarek L, et al. Predicting 3-month poor functional outcomes of acute ischemic stroke in young patients using machine learning. Eur J Med Res. 2024;29(1):494.
- Solomon SD, et al. Dapagliflozin in heart failure with preserved and mildly reduced ejection fraction: Rationale and design of the DELIVER trial. Eur J Heart Fail. 2021;23(7):1217-1225.
- Ma Z, et al. Cardiovascular adverse events associated with epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in EGFR-mutated non-small cell lung cancer: Systematic review and network meta-analysis. BMJ. 2025;390:e082834.
- Raparelli V, et al. Sex differences in cardiovascular effectiveness of newer glucose-lowering drugs added to metformin in type 2 diabetes mellitus. J Am Heart Assoc. 2020;9(1):e012940.
- Marketou M, et al. Effects of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors on cardiac structural and electrical remodeling: From myocardial cytology to cardiodiabetology. Curr Vasc Pharmacol. 2022;20(2):178-188.
- Yu P, et al. Dapagliflozin ameliorates myocardial ischemia/reperfusion injury by modulating EGFR signaling and targeting NCOA4-mediated ferritinophagy. Life Sci. 2026;391:124254.
- Vergès B, et al. Protection against stroke with glucagon-like peptide-1 receptor agonists: A comprehensive review of potential mechanisms. Cardiovasc Diabetol. 2022;21(1):242.
- Alshanwani A, Kashour T, Badr A. Anti-diabetic drugs GLP-1 agonists and DPP-4 inhibitors may represent potential therapeutic approaches for COVID-19. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets. 2022;22(6):571-578.
- Mangoura SA, Ahmed MA, Zaka AZ. New insights into the pleiotropic actions of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors beyond glycaemic control. touchREV Endocrinol. 2024;20(2):19-29.
- Spoladore R, et al. Metabolic approaches for the treatment of dilated cardiomyopathy. J Cardiovasc Dev Dis. 2023;10(7).
- Fitzgerald J, Parker JA, Danias PG. F-18 fluorodeoxyglucose SPECT for assessment of myocardial viability. J Nucl Cardiol. 2000;7:382-387.
- Hartikainen S, et al. Cardiometabolic disorders affect myocardial [18F]fluorodeoxyglucose uptake: Impact on diagnostic PET/CT imaging. EJNMMI Res. 2025;15:80.
- Saraste A, Knuuti J. PET imaging in heart failure: The role of new tracers. Heart Fail Rev. 2017;22(4):501-511.
- Tian Y, et al. Application of radionuclide myocardial imaging in the diagnosis and treatment of heart failure with preserved ejection fraction. Rev Cardiovasc Med. 2025;26(10):41231.
- Tarkin JM, et al. Detection of atherosclerotic inflammation by 68Ga-DOTATATE PET compared to [18F]FDG PET imaging. J Am Coll Cardiol. 2017;69(14):1774-1791.
- Kong L, et al. Scanner-generated native T1 mapping: A novel approach for assessing myocardial fibrosis in coronary heart disease. Front Cardiovasc Med. 2025;12:1553919.
- Zhang X, et al. Positron emission tomography molecular imaging for phenotyping and management of lymphoma. Phenomics. 2022;2(2):102-118.
- Zuo Y, et al. Multiparametric cardiac 18F-FDG PET in humans: Kinetic model selection and identifiability analysis. IEEE Trans Radiat Plasma Med Sci. 2020;4(6):759-767.