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Artigo de investigação

ARHGAP22 como um Potencial Biomarcador Prognóstico no Carcinoma de Células Renais de Células Claras: Percepções sobre a Imunidade Tumoral e Redes de Coexpressão

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DOI:

10.3791/72307

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3 de setembro de 2026

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1Department of Gastroenterology, The First Affiliated Hospital of Jinzhou Medical University, 2Qilu Medical University, 3General Hospital of Fushun Mining Bureau of Liaoning Health Industry Group, 4Department of Urology, The First Affiliated Hospital of Jinzhou Medical University

* These authors contributed equally

Neste artigo

Resumo

Este estudo avalia a expressão de ARHGAP22 no carcinoma de células claras do rim e suas associações com o prognóstico, características clinicopatológicas, microambiente imunológico do tumor e sensibilidade a fármacos predita computacionalmente.

Resumo

O carcinoma de células claras do rim (ccRCC) é o subtipo mais comum de câncer renal e caracteriza-se por heterogeneidade clínica substancial, destacando a necessidade de biomarcadores prognósticos confiáveis. Este estudo avaliou o padrão de expressão, a relevância prognóstica e as associações imunológicas de ARHGAP22 no ccRCC utilizando dados transcriptômicos e clínicos do conjunto de dados do Atlas do Genoma do Câncer do Rim Renal de Células Claras (TCGA-KIRC), juntamente com dados de validação externa e informações de expressão proteica do Atlas da Proteína Humana (HPA). A expressão de ARHGAP22 foi comparada entre tecidos tumorais e tecidos normais adjacentes, e suas associações com sobrevida global, características clínico-patológicas, escores do microambiente tumoral e frações estimadas de células imunes foram avaliadas. Análises de coexpressão e de enriquecimento funcional também foram realizadas para caracterizar possíveis associações biológicas. ARHGAP22 foi significativamente superexpresso nos tecidos de ccRCC no nível transcriptômico, com diferenças correspondentes observadas nas imagens de imuno-histoquímica. A alta expressão de ARHGAP22 foi associada à menor sobrevida global, características clínico-patológicas avançadas e valores mais elevados de ImmuneScore, StromalScore e ESTIMATEScore. A análise baseada no CIBERSORT mostrou que o grupo de alta expressão apresentava frações estimadas mais altas de macrófagos M2 e células T reguladoras, e frações estimadas mais baixas de linfócitos B ingênuos, mastócitos em repouso e células dendríticas ativadas, após correção da taxa de falsa descoberta. As análises de enriquecimento funcional associaram genes ligados a ARHGAP22 a processos imunológicos, migração celular e vias de sinalização mediadas por quimiocinas e citocinas. Esses achados sugerem que ARHGAP22 pode representar um biomarcador potencial com relevância prognóstica e imunológica no ccRCC, embora validação clínica e experimental independente adicional seja necessária.

Introdução

O carcinoma de células claras do carcinoma renal de células renais (ccRCC) é o subtipo histológico mais comum do carcinoma de células renais, correspondendo a aproximadamente 70%–80% dos casos e contribuindo significativamente para a mortalidade relacionada ao câncer renal1˒2. A incidência do carcinoma de células renais aumentou globalmente nos últimos anos, com variações epidemiológicas acentuadas entre regiões. Os fatores de risco estabelecidos incluem tabagismo, obesidade, hipertensão e doença renal crônica3˒4. O carcinoma de células claras do carcinoma renal de células renais caracteriza-se por agressividade acentuada e heterogeneidade molecular. Um subconjunto de pacientes apresenta doença metastática no diagnóstico, e a recorrência e progressão pós-cirúrgicas permanecem comuns2˒5. No nível molecular, a inativação de von Hippel–Lindau (VHL) e a ativação sustentada da sinalização do fator induzível por hipóxia (HIF) são reconhecidas como eventos-chave na patogênese do ccRCC e são acompanhadas por amplas alterações genômicas e epigenéticas6˒7. Embora as terapias direcionadas e imunoterapias tenham melhorado os resultados em doenças avançadas, as respostas ao tratamento permanecem altamente heterogêneas, destacando a necessidade de biomarcadores confiáveis de prognóstico e relacionados ao sistema imunológico8,9,10.

As guanosina trifosfatazas Rho (Rho GTPases) são interruptores moleculares que regulam a remodelação do citoesqueleto, polaridade celular, adesão, migração e invasão, e desempenham papéis multifacetados na tumorigênese e na progressão do câncer11˒12. Além de regular a proliferação, apoptose e motilidade das células tumorais, a sinalização das Rho GTPases contribui para a angiogênese, respostas inflamatórias e remodelação do microambiente imune tumoral13,14,15. A importância biológica da sinalização das Rho GTPases no carcinoma de células renais claras (ccRCC) tem recebido crescente atenção. Relatos indicam que a sinalização Rac promove o crescimento do ccRCC e a transição angiogênica, enquanto o ccRCC impulsionado por VHL/HIF pode depender da via da proteína quinase com domínio em espiral contendo Rho (ROCK) regulada pelas Rho GTPases16˒17. Assinaturas gênicas relacionadas às Rho GTPases também foram associadas a mau prognóstico, estado imunossupressor e respostas diferenciais à imunoterapia no ccRCC, sugerindo que essa via pode representar uma ligação molecular importante entre a progressão tumoral e a imunidade tumoral18˒19.

ARHGAP22 pertence à família de proteínas ativadoras de GTPase Rho (RhoGAP) e à subfamília relacionada ao FilGAP, atuando principalmente como uma RhoGAP específica para Rac envolvida na regulação antagônica do eixo RhoA–Rac120˒21. A proteína contém um domínio de homologia com pleckstrina (PH) e um domínio RhoGAP, podendo regular a atividade de Rac por meio da localização endossomal e transporte para a membrana plasmática, influenciando assim a formação de lamelipódios, a expansão celular e a migração20˒22˒23. Estudos anteriores associaram ARHGAP22 à dinâmica do citoesqueleto, à motilidade de células tumorais, ao microambiente imune tumoral e a possíveis papéis como biomarcador em diversas malignidades20,23,24,25. No entanto, o padrão de expressão, o significado prognóstico, as associações imunes e a relevância terapêutica potencial de ARHGAP22 no carcinoma de células renais claras (ccRCC) ainda não estão suficientemente caracterizados. Assim, o presente estudo avaliou se a expressão de ARHGAP22 está associada à progressão clínico-patológica, ao prognóstico do paciente, à infiltração imune, à sensibilidade computacionalmente predita a fármacos e às redes de coexpressão no ccRCC, com o objetivo de determinar seu valor potencial como biomarcador prognóstico e relacionado à resposta imune.

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Protocolo

Este estudo utilizou dados disponíveis publicamente e desidentificados do TCGA, HPA e outras bases de dados de acesso aberto, e não envolveu recrutamento adicional de participantes humanos, experimentos com animais ou informações privadas identificáveis. Portanto, não foi necessária aprovação ética institucional adicional nem consentimento informado. Informações detalhadas sobre as ferramentas utilizadas no protocolo são fornecidas na Tabela de Materiais.

1. Conjuntos de dados públicos e análise bioinformática
Foram utilizados conjuntos de dados disponíveis publicamente, e nenhuma pesquisa direta envolvendo participantes humanos ou animais foi realizada. Dados transcriptômicos e clínicos foram obtidos a partir do projeto The Cancer Genome Atlas Kidney Renal Clear Cell Carcinoma (TCGA-KIRC), e dados de expressão proteica foram recuperados do Human Protein Atlas. Essa abordagem computacional permitiu a triagem eficiente de grandes conjuntos de dados transcriptômicos e clínicos, apoiou a identificação preliminar de biomarcadores candidatos e forneceu uma base para a validação experimental subsequente. Todas as análises computacionais foram realizadas utilizando software estatístico.

2. Aquisição de dados e seleção de amostras
Acessou-se o portal de dados do Genomic Data Commons e selecionou-se o projeto TCGA-KIRC. Foram baixados os dados de perfilamento transcriptômio e as informações clínicas correspondentes para o carcinoma de células claras do rim (ccRCC). Utilizaram-se dados de expressão de RNA mensageiro normalizados por transcritos por milhão (TPM) para as análises transcriptômicas subsequentes. Os valores de expressão de ARHGAP22 foram extraídos da matriz transcriptômica do TCGA-KIRC e associados aos registros clínicos correspondentes usando os códigos de amostra do TCGA. Incluíram-se tecidos tumorais primários e tecidos renais normais adjacentes com dados de expressão de ARHGAP22 e anotações clínicas disponíveis. Excluíram-se amostras com valores de expressão de ARHGAP22 ausentes, informações clínicas ou de sobrevida incompletas, registros duplicados ou tempos de sobrevida inferiores a 30 dias. Após a filtragem, foram mantidas 533 amostras tumorais e 72 amostras de tecido normal adjacente para as análises subsequentes.

3. Análise de expressão pan-câncer
A análise de expressão pan-câncer de ARHGAP22 foi realizada utilizando o módulo Gene_DE do TIMER2.0 (http://timer.cistrome.org/; acesso em 12 de abril de 2026). Dados de sequenciamento de RNA do TCGA foram usados para comparar a expressão de ARHGAP22 entre tecidos tumorais e tecidos normais correspondentes em múltiplos tipos de câncer. Os valores de expressão foram apresentados como log2(TPM), e a expressão diferencial foi avaliada utilizando o teste de soma de postos de Wilcoxon implementado no TIMER2.0. Um valor de P bilateral inferior a 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

4. Validação externa no GEO
A validação externa foi realizada utilizando o conjunto de dados do Gene Expression Omnibus GSE167573 por meio da plataforma online BEST (https://rookieutopia.hiplot.com.cn/app_direct/BEST/; acesso em 9 de julho de 2026). A expressão de ARHGAP22 em tecidos de ccRCC e tecidos renais normais foi comparada utilizando os dados de expressão normalizados fornecidos pela plataforma e avaliada por meio do teste t não pareado de Student. Para a análise de sobrevida, os pacientes foram divididos em grupos de alta e baixa expressão utilizando o método de corte ótimo da plataforma, e a sobrevida global foi avaliada por meio da análise de Kaplan–Meier com o teste log-rank. Um valor P bilateral inferior a 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

5. Análise da expressão de ARHGAP22
Os dados de expressão do RNA mensageiro de ARHGAP22 normalizados por TPM foram extraídos do conjunto de dados TCGA-KIRC e transformados como log2(TPM + 1) antes da análise estatística. Foi avaliada a expressão diferencial de ARHGAP22 entre tecidos tumorais primários e tecidos renais normais adjacentes. O teste de soma de postos de Wilcoxon foi utilizado para comparações não pareadas entre tecidos tumorais e normais. Para a análise pareada, pares correspondentes de tumor e tecido normal foram identificados usando os códigos de barras dos pacientes do TCGA, e o teste de postos com sinal de Wilcoxon foi aplicado para comparar a expressão de ARHGAP22 entre tecidos normais adjacentes e os tecidos tumorais correspondentes. Um valor P bicaudal inferior a 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

6. Análise de sobrevida e de característica operacional do receptor
Foram realizadas análises de sobrevida e de característica operacional do receptor (ROC) dependentes do tempo utilizando amostras tumorais do TCGA-KIRC com dados clínicos de acompanhamento disponíveis. O tempo de sobrevida global foi convertido de dias para anos. Os pacientes foram divididos em grupos de alta e baixa expressão de ARHGAP22 utilizando o valor mediano de expressão de ARHGAP22, e o mesmo ponto de corte foi aplicado de forma consistente em todas as análises que envolviam agrupamento com base na expressão. Curvas de Kaplan–Meier foram geradas utilizando os pacotes survival e survminer. As diferenças entre os grupos foram avaliadas pelo teste log-rank. A regressão de riscos proporcionais de Cox foi utilizada para estimar as razões de risco e os intervalos de confiança de 95%. Curvas ROC dependentes do tempo foram geradas utilizando o pacote timeROC. As áreas sob a curva em 1, 3 e 5 anos foram calculadas utilizando o método de ponderação de Aalen. Um valor P bicaudal inferior a 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

7. Análise de associação clinicopatológica
A associação entre a expressão de ARHGAP22 e as características clinicopatológicas foi analisada utilizando amostras tumorais do TCGA-KIRC. Amostras normais foram excluídas. A idade foi categorizada como 65 anos ou menos e mais de 65 anos. Amostras com anotações desconhecidas ou ausentes foram excluídas da análise correspondente. O teste de soma de postos de Wilcoxon foi utilizado para comparações entre dois grupos, e o teste de Kruskal–Wallis foi utilizado para comparações envolvendo três ou mais grupos. Gráficos de violino foram gerados utilizando os pacotes ggpubr, ggplot2 e scales. Para a visualização em mapa de calor, os pacientes foram classificados em grupos de alta e baixa expressão de ARHGAP22 utilizando o valor mediano como ponto de corte. As associações entre os grupos de expressão e as variáveis clinicopatológicas foram avaliadas por meio de testes qui-quadrado. Os mapas de calor foram gerados utilizando o pacote ComplexHeatmap, após pré-processamento com limma. Um valor de P bilateral inferior a 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

8. Construção do nomograma
Um nomograma prognóstico foi construído integrando a expressão de ARHGAP22 com características clínico-patológicas disponíveis em um modelo de regressão de riscos proporcionais de Cox. O modelo foi utilizado para estimar a sobrevida global em 1, 3 e 5 anos na coorte TCGA-KIRC. Os escores de risco individuais dos pacientes foram calculados utilizando o modelo de Cox ajustado. Curvas de calibração para sobrevida global em 1, 3 e 5 anos foram geradas utilizando o método de Kaplan–Meier com 1.000 iterações de reamostragem bootstrap. A concordância entre as probabilidades de sobrevida previstas pelo nomograma e os desfechos de sobrevida observados foi avaliada. A regressão de Cox foi realizada utilizando o pacote survival. A visualização do nomograma e as análises de calibração foram conduzidas utilizando regplot e rms. Um valor de P bicaudal inferior a 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

9. Análise de coexpressão
Dados transcriptômicos de amostras tumorais do TCGA-KIRC foram utilizados para avaliar as relações de coexpressão entre ARHGAP22 e todos os demais genes por meio de análise de correlação de Pearson. Genes com coeficiente de correlação de Pearson absoluto maior que 0,6 e valor de P inferior a 0,001 foram definidos como genes significativamente coexpressos. Os genes significativamente coexpressos foram classificados de acordo com o valor absoluto do coeficiente de correlação. Os genes com as classificações mais altas foram selecionados para construir uma matriz de correlação, e um diagrama de cordas foi gerado para visualizar a rede de coexpressão associada ao ARHGAP22.

10. Análise de genes diferencialmente expressos e análises de enriquecimento funcional
A análise de expressão diferencial entre os grupos de alta e baixa expressão de ARHGAP22 foi realizada utilizando o teste de soma de postos de Wilcoxon com correção para taxa de falsa descoberta (FDR). Genes com variação média log2 maior que 1 em valor absoluto e FDR inferior a 0,05 foram definidos como genes diferencialmente expressos significativos. Os resultados foram visualizados utilizando um gráfico de vulcão e um mapa de calor. Análises de enriquecimento de Gene Ontology e do Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes foram realizadas utilizando o pacote clusterProfiler. Os símbolos dos genes foram convertidos em identificadores Entrez utilizando o banco de dados org.Hs.eg.db. Termos de Gene Ontology e vias do Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes que apresentaram valor nominal de P inferior a 0,05 e valor de P ajustado por FDR inferior a 0,05 foram considerados significativamente enriquecidos. A Análise de Enriquecimento de Conjuntos de Genes foi realizada utilizando conjuntos de genes do Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes do arquivo c2.cp.kegg.v7.4.symbols.gmt da Molecular Signatures Database. Os genes foram classificados por variação log2, e conjuntos de genes com valor de P nominal < 0,05 foram considerados significativamente enriquecidos.

11. Análise da infiltração imune e dos pontos de controle imunológico
As análises de infiltração imune e de pontos de controle imunológico foram realizadas utilizando amostras tumorais do TCGA-KIRC. Os valores de StromalScore, ImmuneScore e ESTIMATEScore foram calculados com o pacote estimate. As frações de células imunes foram estimadas usando o script R CIBERSORT, com 1.000 permutações e normalização por quantis. Foram mantidas as amostras com valor de P da desconvolução CIBERSORT inferior a 0,05. Os pacientes foram divididos em grupos ARHGAP22-alto e ARHGAP22-baixo de acordo com o nível mediano de expressão de ARHGAP22. As diferenças nos escores ESTIMATE e nas frações de células imunes entre os dois grupos foram avaliadas utilizando o teste de soma de postos de Wilcoxon. As correlações entre a expressão de ARHGAP22 e os genes de pontos de controle imunológico foram avaliadas por meio de análise de correlação de Pearson. Os valores de P provenientes de múltiplas comparações de células imunes e testes de correlação de pontos de controle imunológico foram ajustados utilizando o método FDR de Benjamini–Hochberg, sendo considerado estatisticamente significativo um FDR inferior a 0,05. Os genes de pontos de controle imunológico com FDR significativo foram visualizados por meio de mapas de calor de correlação gerados com o corrplot. O pré-processamento e a visualização dos dados foram realizados principalmente utilizando limma, ggpubr e corrplot.

12. Previsão da sensibilidade a medicamentos
Foram utilizados dados transcriptômicos de tumores do TCGA-KIRC após a exclusão das amostras de tecido normal. Os valores computacionalmente previstos da concentração inibitória máxima semielítica foram calculados utilizando o pacote oncoPredict e o conjunto de dados de referência Genomics of Drug Sensitivity in Cancer 2. Os pacientes foram divididos em grupos ARHGAP22-alto e ARHGAP22-baixo utilizando o valor mediano de expressão de ARHGAP22. Os valores previstos da concentração inibitória máxima semielítica foram comparados entre os grupos utilizando o teste de postos de Wilcoxon. Os valores de P provenientes de múltiplas comparações de medicamentos foram ajustados utilizando o método de Benjamini–Hochberg, e uma FDR inferior a 0,05 foi considerada estatisticamente significativa. Os resultados foram interpretados como estimativas computacionalmente previstas de sensibilidade a medicamentos, e não como respostas a medicamentos validadas experimentalmente ou observadas clinicamente.

13. Validação no Atlas de Proteínas Humanas
O banco de dados do Atlas de Proteínas Humanas foi acessado e ARHGAP22 foi pesquisado. A seção de Tecido foi revisada para avaliar a expressão da proteína ARHGAP22 em tecido renal normal. A seção de Patologia foi aberta, carcinoma de células claras de rim foi selecionado e a expressão da proteína ARHGAP22 em tecido tumoral foi analisada. Imagens imuno-histoquímicas representativas de tecido renal normal e de tecido ccRCC foram obtidas e selecionadas para inclusão no manuscrito, a fim de comparar a expressão da proteína ARHGAP22 entre tecidos normais e tumorais.

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Resultados

Perfil de expressão pan-cancer de ARHGAP22
O perfil transcricional pan-cancer mostrou heterogeneidade acentuada na expressão de ARHGAP22 entre tipos tumorais e tecidos normais correspondentes (Figura 1). Observou-se uma tendência geral de aumento na expressão de ARHGAP22 em diversos tumores sólidos. A expressão de ARHGAP22 foi significativamente maior em tecidos tumorais do que nos tecidos normais correspondentes em carcinoma invasivo de mama, colangiocarcinoma, carcinom...

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Discussão

O carcinoma de células renais (CCR) é uma das malignidades mais comuns do sistema urinário, e o carcinoma de células claras de rim (ccRCC) é o subtipo histológico predominante e um dos principais responsáveis pela mortalidade relacionada ao CCR. A incidência de CCR aumentou globalmente nos últimos anos, com variações geográficas notáveis. Os fatores de risco estabelecidos incluem tabagismo, obesidade, hipertensão e doença renal crônica3˒4. Apesar dos avanços no diagnóstico ...

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Divulgações

Os autores declaram não haver conflitos de interesse.

Agradecimentos

Dados disponíveis publicamente do The Cancer Genome Atlas (TCGA) foram utilizados neste estudo. Agradece-se à TCGA Research Network por gerar e disponibilizar esses recursos.

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Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo
NomeEmpresaNúmero de catálogoComentários
pacote R circlizeVersion 0.4.16CRANUtilizado para gráficos circos e diagramas de acordes.
pacote R clusterProfilerVersion 4.12.0BioconductorUtilizado para análises de enriquecimento GO, KEGG e GSEA.
pacote R ComplexHeatmapVersion 2.20.0BioconductorUtilizado para visualização de mapas de calor complexos e mapas de calor com anotações clínicas.
pacote R e1071Version 1.7.16CRANUtilizado para regressão por vetores de suporte em análises relacionadas ao CIBERSORT.
pacote R enrichplotVersion 1.24.0BioconductorUtilizado para visualização de resultados de enriquecimento funcional.
pacote R estimateVersion 1.0.13pacote R/pacote fonteUtilizado para calcular escores estromal, imune e ESTIMATE.
pacote R ggExtraVersion 0.10.1CRANUtilizado para gráficos de dispersão com distribuições marginais de densidade.
pacote R ggplot2Version 3.5.1CRANUtilizado para visualização geral de dados.
pacote R ggpubrVersion 0.6.0CRANUtilizado para gráficos de caixa, gráficos de violino e comparações estatísticas.
pacote R ggrepelVersion 0.9.5CRANUtilizado para rótulos de texto não sobrepostos em gráficos de vulcão.
pacote R limmaVersion 3.60.4BioconductorUtilizado para pré-processamento de dados de expressão e análises relacionadas à expressão diferencial.
pacote R oncoPredictVersion 1.2CRANUtilizado para prever sensibilidade a fármacos com base em dados transcriptômicos.
pacote R org.Hs.eg.dbVersion 3.19.1BioconductorUtilizado para anotação gênica e conversão entre símbolos gênicos e IDs Entrez.
pacote R pheatmapVersion 1.0.12CRANUtilizado para visualização de mapas de calor.
pacote R preprocessCoreVersion 1.68.0BioconductorUtilizado para normalização por quantis em análises relacionadas ao CIBERSORT.
Software RVersion 4.4.0Foundation for Statistical ComputingUtilizado para análise e visualização estatística.
pacote R RColorBrewerVersion 1.1.3CRANUtilizado para geração de paletas de cores na visualização.
pacote R regplotVersion 1.1CRANUtilizado para visualização de nomogramas.
pacote R reshape2Version 1.4.4CRANUtilizado para remodelação de dados antes da visualização.
pacote R rmsVersion 6.8.1CRANUtilizado para construção de modelos prognósticos, análise de calibração e análises relacionadas a nomogramas.
pacote R scalesVersion 1.4.0CRANUtilizado para ajuste de escalas e configurações de transparência de cores.
pacote R survivalVersion 3.5.8CRANUtilizado para regressão de Cox e análise de sobrevida Kaplan-Meier.
pacote R survminerVersion 0.4.9CRANUtilizado para visualização de curvas de sobrevida Kaplan-Meier.
pacote R timeROCVersion 0.4CRANUtilizado para análise de curva ROC dependente do tempo.

Referências

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