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Artigo de revisão
Esta revisão tem como objetivo resumir as estratégias diagnósticas e intervenções terapêuticas atuais para o acidente vascular cerebral (AVC) criptogênico associado à perviedade do forame oval (PFO). Avaliamos de forma abrangente os mecanismos patogênicos subjacentes, as ferramentas de avaliação clínica e as controvérsias em curso sobre o fechamento intervencionista versus a terapia antitrombótica, propondo hipóteses baseadas em mecanismos para orientar pesquisas clínicas futuras.
A pervisão forame oval (PFO) é uma causa importante de acidente vascular cerebral criptogênico (AVC), e seus mecanismos patogênicos envolvem embolia paradoxal, trombo in situ, alterações hemodinâmicas provocadas pelo remodelamento atrial e características anatômicas de alto risco, como aneurisma do septo atrial. A avaliação clínica exige uma avaliação multidisciplinar de características anatômicas de alto risco, achados de imagem do AVC e escore de Risco de Embolia Paradoxal (RoPE) para definir os planos de tratamento. Atualmente, recomenda-se o fechamento intervencionista e a terapia antitrombótica oral, mas a definição de indicações intervencionistas e a escolha entre anticoagulantes e medicamentos antiplaquetários permanecem controversas. Do ponto de vista dos mecanismos patológicos, pacientes com AVC relacionado ao PFO podem apresentar êmbolos venosos causados pelo desvio da direita para a esquerda, e a terapia anticoagulante pode intervir de forma mais precisa na cadeia de reações da embolia ao inibir a formação de trombos venosos e promover a dissolução de trombos in situ. Com base no princípio PICO, esta revisão resume estudos publicados atualmente sobre PFO, incluindo ensaios clínicos, declarações de diretrizes e artigos posicionais. Ela sintetiza o diagnóstico e tratamento do PFO e propõe hipóteses baseadas em mecanismos para validação em futuros estudos clínicos em larga escala.
Durante o período fetal, o forame oval é uma abertura fisiológica no septo atrial do coração. Na maioria das pessoas, cerca de 2 meses após o nascimento, os septos primário e secundário se aproximam e fundem-se, fechando o forame oval. Se aos 3 anos de idade os septos primário e secundário ainda não se fundiram, deixando uma lacuna entre eles, isso é denominado forame oval patente (FOP). A prevalência de FOP na população geral varia de 14,7% a 31,3%, com cerca de 25% dos adultos apresentando FOP1.
A PFO geralmente é assintomática, mas pode levar a embolia paradoxal e, consequentemente, contribuir para o acidente vascular cerebral criptogênico (AVC). Embora a PFO tenha sido historicamente reconhecida como um fator de risco principalmente em adultos jovens, é importante observar que o risco de trombose venosa — pré-requisito para a embolia paradoxal — aumenta exponencialmente com a idade e doenças comórbidas. Consequentemente, a PFO representa um fator de risco menor em indivíduos mais jovens, mas pode constituir um fator de risco importante para AVC em pacientes idosos e naqueles com doenças subjacentes significativas. Em uma série clínica de 2004 com 402 pacientes consecutivos com acidente vascular cerebral isquêmico cardioembólico, o forame oval patente e o aneurisma do septo atrial foram identificados como a origem cardíaca da embolia em apenas dois pacientes2.
Com pesquisas adicionais sobre a PFO, descobriu-se que ela está associada a várias doenças, como enxaqueca, síncope e infarto agudo do miocárdio3, e está especialmente relacionado à patogênese da SC. Em 2021, Pristipino et al. forneceram recomendações baseadas em evidências para a doença descompressiva, enxaqueca, síndrome de hipóxia arterial e certas condições clínicas de alto risco em pacientes com FOP4. Pacientes diagnosticados com AC após avaliação padrão correspondem a aproximadamente 30% a 40% dos acidentes isquêmicos5. Evidências acumuladas sugerem que o PFO pode constituir um fator de risco potencial para acidente vascular cerebral isquêmico6. Prevenir ou tratar efetivamente o AVC relacionado à PCA e identificar PCA's com maior probabilidade de causar AVC são questões que exigem atenção. Este artigo revisa de forma sistemática a base fisiopatológica, os critérios diagnósticos e os avanços terapêuticos no AVC associado à PCA, destacando as potenciais vantagens da terapia anticoagulante e sua fundamentação mecanicista. Ao comparar recomendações divergentes entre diretrizes internacionais, esta revisão fornece recomendações baseadas em evidências para a tomada de decisões clínicas.
Estudos relevantes foram identificados por meio de buscas em bases de dados eletrônicas, incluindo PubMed, Embase e a Cochrane Library, de acordo com o princípio PICO. Os termos de busca incluíram "forame oval patente", "acidente vascular cerebral criptogênico", "oclusão do FOP", "anticoagulação", "terapia antiplaquetária", "estratificação de risco", "diretrizes" e "declaração de posição". Os tipos de estudos considerados para inclusão compreendiam ensaios clínicos randomizados, estudos observacionais, metanálises, diretrizes clínicas, declarações de consenso de especialistas e artigos de posição relacionados ao diagnóstico e manejo do FOP. Foram excluídos estudos que fossem relatos de caso sem dados clínicos generalizáveis, publicações não em inglês e não em chinês sem traduções disponíveis, ou estudos que abordassem o FOP em contextos clínicos não relacionados a acidente vascular cerebral ou embolia sistêmica. O estado atual do diagnóstico e tratamento do FOP foi resumido com foco na patogênese e na fisiopatologia.
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Mecanismo pelo qual a PFO leva ao ACV
Durante o período embrionário, antes da formação da circulação pulmonar, o forame oval atua como a única válvula entre os átrios direito e esquerdo do coração humano, permitindo uma comunicação contínua através do trajeto circulatório da direita para a esquerda. Após o nascimento, o estabelecimento da circulação pulmonar altera o gradiente de pressão interatrial: a pressão atrial esquerda aumenta enquanto a pressão atrial direita diminui simultaneamente. Ambas as alterações hemodinâmicas atuam em conjunto para aproximar passivamente a válvula do forame oval contra o septo interatrial, resultando no fechamento funcional. A compreensão atual sugere que o acidente vascular isquêmico associado à PFO pode ser mediado por três mecanismos subjacentes: embolia paradoxal, trombose in situ e fatores hemodinâmicos7.
A embolia paradoxal constitui um mecanismo primário subjacente ao acidente vascular cerebral isquêmico em pacientes com forame oval patente (FOP), cuja incidência apresenta correlação positiva com o diâmetro do FOP. Quanto maior o diâmetro do FOP, maior o material embólico que pode atravessá-lo, resultando em maior incidência de embolia paradoxal8. A falha na fusão normal pós-natal entre o septo primum e o septo secundum deixa um canal pérvio que mede de 1 a 6 mm de largura e aproximadamente 7 mm de comprimento. Quando a pressão atrial direita excede a pressão atrial esquerda, o septo primum no lado esquerdo adelgaça-se e é empurrado para abrir-se devido ao gradiente de pressão, criando assim um desvio da direita para a esquerda (RLE). Isso representa a base patológica da embolia paradoxal. Essa embolia paradoxal é um fator de risco potencial para enxaqueca e acidente vascular cerebral isquêmico. Em particular, ações como realizar manobras de Valsalva, tossir ou defecar, que podem aumentar a pressão intra-abdominal, podem agravar o RLE e provocar diversos sintomas9. Êmbolos originados na circulação venosa ou no átrio direito podem contornar a vasculatura pulmonar e ganhar acesso direto ao sistema arterial através do forame oval. Sua subsequente migração para a circulação cerebral induz um acidente vascular cerebral, um fenômeno denominado embolia cerebral paradoxal10.
A embolia anormal ocorre não apenas devido à presença de FOP, mas também pela presença de um trombo. Um estado hipocoagulável do sangue leva facilmente à trombose venosa e à formação in situ de trombo no local do FOP11. A trombose in situ — o desenvolvimento de um coágulo sanguíneo diretamente dentro do forame oval — foi proposta como um mecanismo potencial, mas é extremamente rara na prática clínica, caso ocorra, e sua contribuição para a embolia sistêmica é considerada desprezível em comparação com a embolia paradoxal. Contudo, um estado hipocoagulável, frequentemente observado em pacientes com AVC e FOP e muitas vezes impulsionado por mutações no gene da protrombina, permanece um fator contribuinte importante para o risco global de tromboembolismo12. Além disso, a razão pela qual a embolia paradoxal raramente ocorre em pacientes com um forame oval normalmente fechado é que os tecidos pulmonares, como as células epiteliais pulmonares e as células endoteliais vasculares pulmonares, produzem ativador tecidual do plasminogênio (t-PA)13,14, uma serina protease que cliva o plasminogênio em plasmina e, assim, promove a dissolução dos trombos.
Na circulação pulmonar normal, o sangue venoso é bombeado para os pulmões através da válvula pulmonar e entra na artéria pulmonar. O ativador tissular do plasminogênio (t-PA) produzido pelo tecido pulmonar pode dissolver pequenos trombos no sangue venoso, reduzindo o risco de acidente vascular cerebral por trombose venosa. Após a oxigenação nos pulmões, o retorno venoso pulmonar leva o sangue oxigenado para o átrio esquerdo. Em seguida, o sangue passa para o ventrículo esquerdo, de onde é bombeado por toda a vasculatura sistêmica15. Na presença de uma comunicação interatrial patente (PFO) que resulte em shunt da direita para a esquerda (RLS), uma fração do sangue venoso ou do átrio direito contorna a circulação pulmonar e é desviada diretamente para o sistema arterial. Esse sangue não entra em contato com o t-PA do tecido pulmonar, o que significa que os trombos existentes não são dissolvidos e podem circular repetidamente na corrente sanguínea, constituindo um dos fatores de risco para acidente vascular cerebral. Além disso, a PFO pode modificar as propriedades eletrofisiológicas do átrio esquerdo. Estudos confirmaram que as células miocárdicas de pacientes com septo interatrial anormal são mais frágeis do que aquelas de indivíduos sem tais anormalidades16, tornando os pacientes com PFO mais suscetíveis a arritmias. Se ocorrer fibrilação atrial, as contrações atriais enfraquecem, levando à estase sanguínea e aumentando o risco de formação de trombos.
Por fim, a estrutura atrial interage com a hemodinâmica. Alterações na estrutura atrial levam a modificações na hemodinâmica, o que agrava ainda mais essas alterações. Normalmente, o desvio da direita para a esquerda através de um FOP ocorre apenas intermitentemente sob condições desencadeantes específicas. Se ocorrer o alargamento atrial esquerdo (LAE), pode tornar-se um desvio bidirecional persistente, levando a distúrbios hemodinâmicos no átrio esquerdo e promovendo a formação de trombos17.
Em comparação com indivíduos saudáveis, pacientes com PFO apresentam tempos mais longos de retenção sanguínea no átrio esquerdo. Pacientes com PFO combinado com acidente vascular cerebral têm tempos de retenção sanguínea ainda mais prolongados do que pacientes assintomáticos. Isso pode ser atribuído ao PFO, que gera um vórtice de sangue entrando no átrio esquerdo através do forame oval, interrompendo o sistema normalmente ordenado de vórtices das veias pulmonares direita e esquerda e, consequentemente, prolongando o tempo de retenção sanguínea. Isso também poderia ser um mecanismo potencial pelo qual o PFO leva ao AVC.
Com base nos mecanismos fisiopatológicos e nas bases teóricas do FOP que levam ao ACV, esta revisão propõe que a tromboprofilaxia nesses pacientes possa favorecer a terapia anticoagulante em vez da terapia antiplaquetária. Essa visão é fundamentada em ensaios randomizados marcantes e análises comparativas que avaliam o fechamento do FOP, a anticoagulação e a terapia antiplaquetária para a prevenção de AVC recorrente18,19.
Diagnóstico clínico de PFO
Pesquisas atuais indicam que o comprimento do canal de PFO varia de 3 a 18 mm (média de 8 mm), enquanto seu diâmetro mede de 1 a 19 mm (média de 4,9 mm), com ambas as dimensões apresentando aumento dependente da idade20. Com o acesso mais amplo a tecnologias diagnósticas, o PFO está sendo diagnosticado com maior precisão e rapidez em ambientes clínicos. O diagnóstico atual do PFO baseia-se principalmente em técnicas de imagem, especialmente a ecocardiografia, que pode identificar e avaliar com eficácia as anomalias estruturais do coração e observar as características hemodinâmicas, fornecendo informações diagnósticas cruciais para os médicos. Existem vários métodos diagnósticos principais.
Doppler transcraniano com contraste (c-TCD) é uma modalidade diagnóstica não invasiva que utiliza agentes de contraste administrados por via intravenosa para realçar a detecção ultrassonográfica da hemodinâmica cerebral através das janelas acústicas transcranianas. Apresenta alta segurança e pode confirmar indiretamente a existência e o tamanho de um forame oval patente (FOP) ao monitorar se o agente de contraste aparece, eventualmente, na circulação cerebral após sua injeção na veia21. O c-TCD possui alta sensibilidade na detecção de FOP, especialmente durante manobras de Valsalva. É um método de exame seguro, mas não permite obter detalhes anatômicos do FOP e é parcialmente dependente da habilidade do operador.
Ecocardiografia transtorácica (ETT) é uma técnica que utiliza ultrassom para examinar o coração através da parede torácica, avaliando a estrutura e a função cardíacas. Embora possa ser usada para detectar FOP, sua sensibilidade é baixa. A ETT com contraste (ETT-c), que melhora a imagem ecocardiográfica por meio da injeção de agentes de contraste ultrassonográfico, pode aumentar a sensibilidade na detecção de FOP. A maioria dos hospitais secundários e superiores pode realizar este procedimento, o que o torna amplamente aplicável. Trata-se de um método relativamente simples e seguro para o diagnóstico de FOP, particularmente adequado para o rastreamento inicial de FOP22. No entanto, é difícil realizar uma avaliação precisa adicional, detectar FOP menores e avaliar os detalhes anatômicos do FOP.
Ecocardiografia transesofágica aprimorada (ecocardiografia transesofágica com contraste, cTEE) é uma técnica semi-invasiva que envolve a colocação de uma sonda de ultrassom no esôfago para avaliar a estrutura e a função cardíacas. Devido à sua proximidade com o coração, fornece imagens mais nítidas do que a ETT, estabelecendo-se assim como um marco importante para a identificação de FOP. Pode mostrar claramente a localização, o tamanho e outras características anatômicas do FOP, não apenas para o diagnóstico do FOP, mas também para orientar o fechamento do FOP23. No entanto, as limitações incluem o caráter invasivo do exame, o desconforto para o paciente e a necessidade de operação e interpretação especializadas.
A ecocardiografia com contraste do coração direito (RHCE), que pode exibir dinamicamente se ocorre RLS em cardiopatias congênitas após a administração de agente de contraste, avalia efetivamente a ocorrência de RLS e o grau de desvio em pacientes com FOP sob estresse, é um exame não invasivo, mas requer injeção intravenosa de agente de contraste e possui requisitos técnicos elevados para o operador24.
Ressonância magnética cardiovascular (CMR) é uma modalidade de imagem avançada que avalia de forma não invasiva a estrutura e a função cardíacas, eliminando a necessidade de agentes de contraste. A CMR pode avaliar o tamanho das câmaras cardíacas, o movimento miocárdico e a hemodinâmica25. No entanto, o equipamento de CMR é caro e possui disponibilidade limitada, além de ser contraindicado em alguns pacientes com implantes metálicos. As vantagens e desvantagens de vários métodos diagnósticos são apresentadas na Tabela 1. Em resumo, o diagnóstico de PFO requer a combinação de um histórico clínico com exames ecocardiográficos. Ao avaliar a relação entre PFO e AC, equipes multidisciplinares (incluindo neurologistas, cardiologistas e especialistas em imagem) frequentemente precisam discutir e determinar a correlação entre eles.
Avaliação clínica de PFO como causa de AVC
De acordo com o estudo Global Burden of Disease de 2019, fatores de risco potencialmente modificáveis responderam por 87,9% dos anos de vida ajustados por incapacidade (DALYs) atribuíveis ao acidente vascular cerebral isquêmico26. Esses fatores de risco potencialmente modificáveis podem ser reduzidos por meio da prevenção primária, reduzindo assim os DALYs associados ao AVC isquêmico. O reconhecimento oportuno e a estratificação de fatores de risco específicos do paciente fundamentam a prevenção primária do AVC isquêmico. Atualmente, até metade dos casos de AVC criptogênico podem estar relacionados ao forame oval patente (PFO)27. Dados baseados em quatro grandes ensaios clínicos (RESPECT, CLOSE, DEFENSE-PFO, REDUCE) em 2021 indicaram que, para pacientes com idade ≤60 anos e AVC criptogênico, o fechamento do PFO pode ser considerado para prevenir recorrência, desde que uma avaliação abrangente tenha sido realizada e os benefícios e riscos do procedimento—especialmente fibrilação atrial (FA)—tenham sido discutidos minuciosamente28. No entanto, o fechamento ou o tratamento medicamentoso de PFO não relacionado à ocorrência de AVC pode não reduzir a recorrência de AVC e pode expor os pacientes a riscos desnecessários. É fundamental estabelecer uma relação causal entre o PFO do paciente e o AVC índice, bem como identificar fenótipos de PFO de alto risco para orientar as estratégias terapêuticas subsequentes.
Para pacientes com FOP, as características de imagem associadas ao acidente vascular cerebral criptogênico podem orientar a avaliação clínica. Entre pacientes com AVC que apresentam FOP, estudos sugerem que as seguintes características de imagem são observadas: múltiplos infartos corticais pequenos na sequência T2WI ou DWI, menos lesões nas regiões subcorticais/cortico-subcorticais e envolvimento predominantemente na circulação posterior29.
Além disso, a anatomia de PFO de alto risco inclui aneurisma do septo atrial (ASA), válvula de Eustáquio proeminente ou rede de Chiari e PFO grande (distância entre o septo primário e secundário ≥ 2 mm durante a manobra de Valsalva)30, RLS em repouso, RLS de alto volume (≥ 20 microbolhas), canal longo do PFO (≥ 10 mm) e mobilidade septal excessiva. Essas características são consideradas fatores anatômicos de alto risco para acidente vascular cerebral em pacientes com PFO. A presença desses fatores aumenta o risco de AVC recorrente31,32.
Kent desenvolveu em 2013 a escala de Risco de Embolia Paradoxal (RoPE)33, que inclui seis fatores: idade, histórico de hipertensão, histórico de diabetes, histórico de acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório (AIT), status de tabagismo e presença de infarto cortical na imagem. A pontuação total varia de 0 a 10 pontos e pode prever a associação entre FOP e AC antes da EET. He et al. propuseram em 2018 a fórmula de julgamento de FOP (Hr-PFOJ), baseada na apresentação clínica, características de neuroimagem e resultados de exames laboratoriais. Essa fórmula avalia de forma abrangente o histórico do paciente, padrão de infarto, função plaquetária, função de coagulação e hemodinâmica para determinar a correlação entre acidente vascular cerebral e FOP. Essa fórmula é mais abrangente que a escala RoPE e apresenta maior sensibilidade e especificidade na predição de acidentes vasculares cerebrais relacionados ao FOP. De modo geral, após a avaliação, se o diâmetro do FOP for ≥ 2 mm, recomenda-se o fechamento transcaterismo do FOP. No entanto, com base nessas escalas, alguns pacientes com FOP apresentam um orifício menor que o limiar atual de tratamento para fechamento intervencionista e ainda assim possuem risco de causar acidente vascular cerebral isquêmico.
Para esses pacientes, deve-se prestar atenção especial, devido ao alto risco de recorrência da SC. A prevenção antes que a SC ocorra é fundamental. Também existem estudos que mostram que a hiper-homocisteinemia (Hcy) pode comprometer a função endotelial vascular e levar a um estado de hipercogulabilidade no sangue, aumentando o risco de trombose34. Em pacientes com FOP, níveis elevados de Hcy aumentam o risco de SC e orientam a avaliação clínica. Esses pacientes também precisam ser cuidadosamente triados. Em 2024, Chiriac et al. propuseram um novo algoritmo de estratificação de risco34. Primeiro, a pontuação RoPE foi utilizada para triagem inicial. Para pacientes com alto risco na triagem inicial, foram realizadas avaliações mais detalhadas, incluindo exames de imagem, como cTEE ou RMC, para avaliar as características anatômicas do FOP. Indicadores sanguíneos, como os níveis de Hcy, foram detectados. Os pacientes foram estratificados em grupos de alto, intermediário e baixo risco com base em uma avaliação abrangente, a fim de otimizar o manejo clínico do FOP.
Com base nas considerações acima, os clínicos podem avaliar a probabilidade de o FDA causar AC utilizando escalas disponíveis. No entanto, indivíduos com defeitos septais atriais menores (<2 mm) que não se qualificam para o fechamento do FDA permanecem suscetíveis a AC. Esta revisão sugere que um FDA persistente pode ser um fator de risco independente para AC. Esses pacientes devem visitar regularmente hospitais à medida que envelhecem, para avaliar se é necessário um fechamento intervencionista adicional ou medicação para prevenir AC.
Estratégias de tratamento para PFO
Como o RLS causado por PFO pode favorecer o ACV, o fechamento intervencionista e a terapia medicamentosa são atualmente utilizados na prática clínica para eliminar trombos ou prevenir ACV. Em um estudo de acompanhamento de longo prazo com duração de até 15 anos, Wahl et al.35 acompanharam 308 pacientes com acidente vascular cerebral de origem criptogênica e PFO concomitante. Os resultados revelaram que a incidência de acidente vascular cerebral recorrente, AIT ou embolia periférica foi significativamente reduzida no grupo submetido ao fechamento do PFO (11%) em comparação com o grupo tratado apenas com terapia medicamentosa (21%). Notavelmente, após 10 anos de acompanhamento, os pacientes submetidos ao fechamento do PFO também demonstraram uma redução significativa na mortalidade geral em comparação com aqueles que receberam apenas tratamento farmacológico, destacando o efeito protetor duradouro do fechamento intervencionista. Ensaios adicionais que compararam o fechamento intervencionista do PFO com a terapia antiplaquetária para a prevenção de acidente vascular cerebral recorrente mostraram uma taxa menor de recorrência de acidente vascular cerebral isquêmico após o fechamento intervencionista do que após o tratamento medicamentoso isolado18. No entanto, nem todos os pacientes com PFO devem ser submetidos a tratamento intervencionista, o que poderia desperdiçar recursos médicos e aumentar os custos com o cuidado do paciente.
Primeiro, os clínicos podem avaliar se a PFO é a causa principal do ACV e decidir se devem realizar o fechamento intervencionista da PFO. Embora escores de risco, como o RoPE e o PASCAL, possam ajudar a identificar os pacientes com maior probabilidade de se beneficiar, eles não devem ser usados como critérios absolutos de triagem que privem os pacientes do fechamento intervencionista quando uma ligação causal entre a PFO e o evento índice for plausível. De fato, evidências recentes sugerem que o fechamento intervencionista da PFO é seguro, com um risco procedimental muito baixo36, e pode ser considerado em pacientes selecionados nos quais a PFO possa ter contribuído para o evento, bem como em indivíduos com anatomia de PFO demonstradamente de alto risco após avaliação individualizada. A taxa de falha do fechamento intervencionista da PFO é relativamente baixa. A taxa de sucesso da maioria dos procedimentos é superior a 90%. As principais razões para a falha intervencionista incluem complicações relacionadas ao ocluder e diferenças individuais entre os pacientes. Especialmente para pacientes idosos ou com condições graves, os cuidados pós-procedimento devem ser reforçados. As mais recentes diretrizes europeias36 também sugerem o uso simultâneo do escore RoPE e do sistema de classificação PASCAL; essa estratégia ajuda a avaliar com maior precisão a associação causal entre a PFO e o ACV e a identificar os pacientes mais adequados para o fechamento da PFO. Em relação a alternativas minimamente invasivas, o sistema de fechamento percutâneo mediado por sutura NobleStitch está disponível há mais de 15 anos. Embora elimine a necessidade de um implante metálico permanente, a experiência clínica revelou limitações, incluindo uma taxa relativamente alta de shunt residual da direita para a esquerda, complicações procedimentais como rasgo do septo e resultados a longo prazo que permanecem inferiores aos dos sistemas estabelecidos de fechamento por dispositivos37. Seu papel na prática clínica, portanto, permanece limitado e exige avaliação adicional antes que sua adoção mais ampla possa ser recomendada.
No que diz respeito a pacientes com AVC associado à PFO, a farmacoterapia ideal ainda é motivo de debate. As principais opções são medicamentos antiplaquetários e anticoagulantes. As diretrizes de 201838 observam que, para pacientes com menos de 60 anos cujo AVC é considerado relacionado à PFO, a terapia anticoagulante é fracamente recomendada em comparação com o uso isolado de terapia antiplaquetária. No consenso de especialistas de 201939, quando os pacientes apresentam contraindicações ou se recusam ao fechamento intervencionista e não possuem alto risco de sangramento, devem-se considerar antagonistas da vitamina K para anticoagulação. Em um artigo de posição europeu de 2019 sobre o manejo de pacientes com PFO, Pristipino et al.40 destacaram uma compensação: os anticoagulantes orais superam os medicamentos antiplaquetários na prevenção de AVC, mas aumentam significativamente a probabilidade de sangramentos graves. Contudo, essas conclusões baseiam-se em evidências com incerteza extremamente elevada.
No estudo de Shariat41, foi realizado um acompanhamento de 18 meses em pacientes que foram aleatoriamente alocados para receber aspirina ou varfarina, e, por fim, não se encontrou diferença na taxa de recorrência de eventos isquêmicos, mortalidade e reações adversas entre pacientes com FOP que usaram aspirina e varfarina. Na AAN de 202042, também foi mencionado que, para pacientes com AC acompanhado de FOP, a terapia anticoagulante pode demonstrar eficácia comparável à terapia antiplaquetária na prevenção da recorrência de acidente vascular cerebral. Além disso, estudos comparativos recentes entre anticoagulantes orais novos (NOACs) e agentes antiplaquetários indicam que, para pacientes com acidente isquêmico criptogênico e FOP concomitante, a taxa de recorrência de AVC é semelhante, independentemente de serem tratados com dabigatrana ou aspirina43. As diretrizes europeias recomendam que, para pacientes sem outras causas evidentes de AVC além do FOP, a eficácia e segurança comparativas da terapia anticoagulante versus a terapia antiplaquetária permaneçam inconclusivas.
Embora as diretrizes atuais e alguns estudos sugiram que a terapia anticoagulante e a terapia antiplaquetária não diferem significativamente na incidência de doenças cardiovasculares entre pacientes com AVC criptogênico (CS) e PFO, do ponto de vista fisiopatológico, a fonte embólica presumida é frequentemente a trombose venosa, e não a trombose arterial rica em plaquetas. Portanto, a terapia anticoagulante pode ter uma justificativa mecanicista mais forte do que a terapia antiplaquetária. Estudos recentes mostraram que, para pacientes com AVC criptogênico, o grupo com anticoagulação oral com varfarina apresentou taxas menores de mortalidade e de recorrência de infarto cerebral do que aqueles que usavam aspirina por via oral. No entanto, o uso de anticoagulantes também aumenta o risco de sangramento. O estudo de Chen et al.44 incluiu 375 pacientes com AVC criptogênico e PFO que foram aleatoriamente distribuídos para receber dabigatrana ou aspirina. Após dois anos de acompanhamento, verificou-se que a dabigatrana foi mais eficaz na prevenção do AVC criptogênico combinado com PFO, sem aumentar o risco de complicações hemorrágicas. Há também relatos indicando que o tratamento com AODs pode ser tão eficaz quanto a varfarina e pode reduzir a ocorrência de hemorragia intracraniana. Com o aumento do uso clínico de AODs, como rivaroxabana, apixabana e dabigatrana, que ajudaram a reduzir o risco de sangramento, o papel da terapia anticoagulante tem recebido crescente atenção.
Evidências pós-2022 têm examinado ainda mais o papel dos AODs em subgrupos específicos de PFO. O ensaio randomizado ATTICUS foi projetado para avaliar apixabana versus aspirina em pacientes com acidente vascular cerebral embólico de origem indeterminada e fatores de risco cardioembólicos adicionais45. São necessários mais estudos para determinar se pacientes com anatomia de PFO de alto risco, como shunt grande ou aneurisma do septo atrial concomitante, obtêm maior benefício da terapia com AODs do que aqueles com características anatômicas de baixo risco. No entanto, o agente AOD ideal e a duração do tratamento para AVC associado a PFO permanecem a ser determinados em ensaios prospectivos e randomizados especificamente projetados para este subgrupo. Em relação aos desfechos de segurança, os medicamentos antiplaquetários estão geralmente associados ao menor risco de sangramento, enquanto o fechamento intervencionista e os anticoagulantes apresentam diferentes riscos relacionados ao procedimento e ao sangramento. Portanto, ao prevenir AVC causado por PFO, o risco relativamente alto de sangramento pode limitar o uso de medicamentos anticoagulantes.
Como as diferenças individuais, predisposições genéticas e comorbidades podem afetar o equilíbrio da coagulação, os clínicos devem avaliar de forma abrangente os riscos de trombose e sangramento dos pacientes e auxiliar na formulação de planos de anticoagulação seguros e eficazes. Isso inclui ajustar as doses e intensificar os acompanhamentos para evitar eventos hemorrágicos tanto quanto possível46. O conteúdo do acompanhamento deve abranger múltiplos aspectos, incluindo o progresso do tratamento do paciente, avaliação dinâmica dos riscos de trombose e sangramento, monitoramento de reações adversas aos medicamentos, adesão medicamentosa e indicadores-chave, como testes de coagulação e função hepática e renal. Caso ainda ocorram eventos hemorrágicos, deve-se administrar tratamento sintomático com base na gravidade do sangramento, com orientações terapêuticas abrangentes, refinadas e dinâmicas, para garantir a segurança e eficácia da terapia anticoagulante.
Além disso, Ghannam et al.47 analisaram sete ensaios clínicos randomizados envolvendo 14.804 pacientes, dos quais 7.406 receberam terapia anticoagulante e 7.398 receberam terapia antiplaquetária. Para a prevenção secundária de acidente vascular cerebral em pacientes com acidente vascular cerebral embólico de origem indeterminada (ESUS), o uso empírico de anticoagulantes não foi superior à terapia antiplaquetária em relação às taxas de acidente vascular cerebral isquêmico recorrente, hemorragia grave ou mortalidade, enfatizando assim a necessidade de estratégias terapêuticas personalizadas. Além disso, o risco de recorrência de acidente vascular cerebral isquêmico foi comparável entre os dois regimes farmacológicos em todos os subgrupos estratificados por idade (< 75 vs. ≥ 75), sexo, LAE e cardiomiopatia atrial. No entanto, um benefício distinto foi observado em pacientes com ESUS e CIA; nesse grupo tratado clinicamente, a anticoagulação proporcionou uma vantagem maior em comparação com os agentes antiplaquetários na redução do acidente vascular cerebral isquêmico.
Com base nos resultados do ECR e da meta-análise acima, para pacientes com FOP que já tiveram um ACV, devido à alta taxa de recorrência do ACV, eles devem ser avaliados ativamente para fechamento intervencionista ou uso de medicamentos anticoagulantes e antiplaquetários para prevenção secundária. Com o aumento do uso e da pesquisa sobre AODs, eventos hemorrágicos durante a anticoagulação podem ser melhor evitados e gerenciados, e a terapia anticoagulante continua sendo uma opção potencial para pacientes selecionados com FOP. Esta revisão recomenda escolhas de tratamento individualizadas para pacientes com AVC e FOP. As meta-análises recentes relacionadas ao tratamento do FOP são resumidas na Tabela 2.
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Em pacientes com FOP, a avaliação do risco de ACV requer a integração de características anatômicas, achados de imagem e a escala RoPE, devendo-se iniciar prontamente o fechamento intervencionista ou a terapia farmacológica. Pacientes que já sofreram ACV precisam considerar a possibilidade de embolia paradoxal causada pelo FOP. Após avaliação multidisciplinar, os pacientes que atendem aos critérios devem ter prioridade para o fechamento intervencionista, enquanto os demais podem ser considerados para terapia farmacológic...
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Os autores não têm conflitos de interesse a declarar.
Os autores agradecem às equipes médicas de neurologia e cardiologia do Hospital Afiliado Número Cinco da Universidade Dali, Hospital Popular de Baoshan, pela assistência durante a preparação do manuscrito. Este trabalho foi apoiado pelo Projeto de Pesquisa Especial do Centro de Capacitação e Educação Continuada, Comissão Nacional de Saúde (Número do Convênio GWJJZX20251005014).
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