Realizamos uma revisão sistemática e uma meta-análise estratificada por estágio, na qual o estágio da doença foi previamente especificado como o principal modificador de efeito. A análise não encontrou benefício cognitivo agrupado significativo em todos os estágios da doença, enquanto os ensaios em estágio inicial mostraram sinais cognitivos, funcionais e estruturais favoráveis em termos de direção, que exigem replicação independente.
Artigo de investigação
Efeitos Cognitivos Dependentes do Estágio de uma Intervenção Multinutriente na Doença de Alzheimer: Uma Meta-Análise Estratificada por Estágio
Neste artigo
Resumo
Resumo
Uma intervenção multinutriente específica fornece precursores e cofatores para a síntese da membrana sináptica. Ensaios randomizados ao longo do espectro da doença de Alzheimer (DA) relataram achados mistos. Realizamos uma revisão sistemática e meta-análise estratificada por estágio de ensaios randomizados, controlados por placebo. Foram pesquisadas as bases MEDLINE, Embase, CENTRAL, Web of Science, Scopus, ClinicalTrials.gov e a Plataforma Internacional de Registro de Ensaios Clínicos da OMS até 28 de fevereiro de 2026. O estágio da doença foi pré-especificado como modificador de efeito. As diferenças médias padronizadas (DMP; g de Hedges) foram sintetizadas utilizando modelos aleatórios de máxima verossimilhança restrita. Quatro ensaios atenderam aos critérios de inclusão; três contribuíram para a síntese quantitativa (n analisado = 906). O Souvenir I foi mantido para síntese qualitativa porque seus desfechos co-primários distintos e sua forma de relato não permitiram uma DMP compatível com a análise agrupada pré-especificada. O efeito cognitivo agrupado exploratório foi pequeno e não significativo (DMP = 0,08; IC 95%, -0,09 a 0,26; p = 0,35; I2 = 41,8%). Para DA prodromal confirmada por biomarcadores, a bateria primária de testes neuropsicológicos (NTB) com ponto final composto de 5 itens mostrou um efeito pequeno e não significativo (DMP = 0,16; IC 95%, -0,08 a 0,41; p original do ensaio = 0,166). O ponto final primário de memória da NTB em DA leve e sem uso prévio de medicamentos mostrou um efeito pequeno (DMP = 0,21; IC 95%, -0,06 a 0,49; p original do modelo longitudinal = 0,023), enquanto o ponto final primário da escala de avaliação da doença de Alzheimer – subescala cognitiva (ADAS-Cog) em DA leve a moderada tratada não mostrou benefício (DMP = -0,06; IC 95%, -0,25 a 0,13; p = 0,513). Após 36 meses, a extensão do LipiDiDiet relatou diferenças significativas nos desfechos do ponto final composto de 5 itens da NTB, classificação clínica de demência – soma dos escores (CDR-SB), memória e volume cerebral. A intervenção foi bem tolerada. As evidências são compatíveis com um possível sinal em estágios iniciais, mas a base de evidências reduzida, a falta de replicação entre estágios e o patrocínio do fabricante exigem interpretação cautelosa.
Introdução
A doença de Alzheimer (DA) é uma desordem neurodegenerativa progressiva e a principal causa de demência. Atualmente, é cada vez mais conceituada como um contínuo biológico que abrange a fase pré-clínica da doença, a DA prodrômica ou o comprometimento cognitivo leve devido à DA, e a demência com dependência funcional crescente1,2. Esse enfoque tem direcionado o desenvolvimento terapêutico para intervenções precoces, quando as redes neurais e a integridade sináptica podem ser mais passíveis de preservação.
A disfunção sináptica e a perda de sinapses estão estreitamente associadas ao comprometimento cognitivo na DA e podem preceder a neurodegeneração avançada3,4,5. Uma formulação multinutriente específica contendo ácido docosahexaenóico, ácido eicosapentaenóico, uridina monofosfato, colina, fosfolipídios, vitaminas do complexo B, vitaminas antioxidantes, folato e selênio foi desenvolvida para fornecer substratos e cofatores para a síntese de fosfolipídios da membrana neuronal6,7,8,9. Dados pré-clínicos apoiam a plausibilidade biológica, mas a relevância clínica depende de saber se esses efeitos se traduzem em benefícios cognitivos ou funcionais reprodutíveis.
O programa clínico randomizado gerou resultados diferentes entre estágios da doença, durações e instrumentos de desfecho. No Souvenir I, um estudo de 12 semanas com 225 participantes sem uso prévio de medicamentos e com demência leve por DA, a lembrança verbal tardia melhorou, enquanto o desfecho co-primário, a escala modificada de 13 itens da Subescala Cognitiva da Escala de Avaliação da Doença de Alzheimer (ADAS-Cog), não apresentou melhora10. O Souvenir II incluiu 259 participantes com demência muito leve por DA e sem uso prévio de medicamentos, durante 24 semanas; seu desfecho primário pré-especificado foi o escore z do domínio de memória da bateria de testes neuropsicológicos (NTB), que mostrou uma diferença significativa no modelo longitudinal (p = 0,023), embora a estimativa padronizada do ponto final tenha permanecido pequena11. O S-Connect incluiu 527 participantes com demência leve a moderada por DA que recebiam terapia sintomática de base. Seu desenho de 24 semanas avaliou principalmente os efeitos agudos adicionais sintomáticos, e seu desfecho primário, o ADAS-Cog de 11 itens, foi neutro12. O ADAS-Cog também pode ser menos sensível em estágios mais leves da doença do que medidas de NTB focadas em memória ou instrumentos cognitivo-funcionais combinados, o que complica a comparação direta entre ensaios.
A avaliação estendida do LipiDiDiet incluiu AD prodromal confirmada por biomarcadores. O desfecho primário composto pré-especificado de 5 itens do NTB não foi significativo aos 24 meses (p = 0,166), enquanto os resultados do CDR-SB e do volume do hipocampo favoreceram a intervenção13. Aos 36 meses, foram relatadas diferenças longitudinais para o composto de 5 itens do NTB, domínio de memória do NTB, CDR-SB e diversas medidas de volume cerebral14. Esses resultados não estabelecem eficácia dependente de estágio, mas apoiam a análise conjunta do estágio da doença com a duração do tratamento, contexto medicamentoso e sensibilidade dos desfechos.
Revisões anteriores combinaram ensaios que diferiam em estágio da doença, duração e seleção de desfechos15. Agrupar dados ao longo dessas dimensões pode ocultar variações clinicamente relevantes e gerar uma estimativa resumida de difícil interpretação. Realizamos, portanto, uma revisão sistemática e uma meta-análise estratificada por estágio, na qual o estágio da doença foi pré-especificado como o principal modificador de efeito. Os desfechos cognitivos foram a principal foco; desfechos específicos para memória, cognitivo-funcionais, volumétricos, de segurança e de tolerabilidade foram sintetizados quando dados compatíveis estavam disponíveis.
Protocolo
A aprovação ética não foi necessária porque o estudo envolveu análise secundária de ensaios controlados randomizados publicados e nenhuma nova coleta de dados em nível de participantes.
Desenho do estudo e registro
Foi realizada uma revisão sistemática e uma meta-análise estratificada por estágio de ensaios clínicos randomizados que avaliaram a intervenção multinutricional especificada nas fases prodrômica da DA, demência leve por DA e demência leve a moderada por DA. A revisão seguiu as diretrizes de relato PRISMA 202016 e foi registrada prospectivamente no PROSPERO (CRD42026129924) antes da extração dos dados. Desvios do protocolo, se houver, foram documentados.
Definir objetivos e modificadores do efeito
Os desfechos cognitivos foram designados como o domínio primário de desfecho. A fase da doença foi pré-especificada como o principal modificador de efeito. Os objetivos secundários foram definidos para desfechos específicos de memória, cognitivo-funcionais, de neuroimagem, de segurança, de tolerabilidade, de risco de viés e de certeza das evidências.
Aplicar os critérios de elegibilidade
Foram incluídos ensaios controlados randomizados do tipo grupo paralelo que compararam a formulação multinutriente com um placebo isocalórico ou tratamento padrão. Para desenhos cruzados, foram utilizados apenas os dados do primeiro período. Foram excluídos relatos não randomizados, não controlados, observacionais, exclusivamente com casos graves de DA e relatórios de conferência metodologicamente insuficientes. A revisão foi restrita a relatos em língua inglesa.
Classificar participantes por estágio da doença
A DA prodrômica foi classificada com base no comprometimento cognitivo leve mais evidência de biomarcadores da patologia da DA. A demência leve por DA foi classificada utilizando o diagnóstico do estudo, a gravidade cognitiva basal e o contexto de tratamento sem uso prévio de medicamentos. A demência leve a moderada por DA foi classificada com base no diagnóstico do estudo, uma faixa aproximada de MMSE entre 14 e 24 e terapia farmacológica sintomática em uso. Reconheceu-se a sobreposição e a falta de universalidade nos limites dos estágios do MMSE descritos na literatura, e uma pontuação de 20 não foi considerada um limite superior rígido. Quando os rótulos eram ambíguos, utilizaram-se os critérios diagnósticos do estudo, a faixa completa do MMSE basal e o contexto medicamentoso, em vez de apenas o MMSE.
Definir intervenção, comparador e desfechos
A intervenção foi genericamente definida como uma formulação multinutriente específica, de 125 mL, administrada uma vez ao dia, contendo ácido docosahexaenóico, ácido eicosapentaenóico, uridina monofosfato, colina, fosfolipídios, vitaminas B6, B12, C e E, folato e selênio. Era necessário um placebo isocalórico pareado ou tratamento padrão. Os desfechos cognitivos, específicos para memória, funcionais, de neuroimagem e de segurança foram extraídos em todos os pontos de tempo relatados. O ponto final primário pré-especificado de cada ensaio foi utilizado para a meta-análise primária, enquanto pontos de tempo alternativos foram analisados em análises de sensibilidade.
Fontes de informações de busca
Foram realizadas buscas no MEDLINE via PubMed, Embase, CENTRAL, Web of Science e Scopus de 1980 até 28 de fevereiro de 2026. Termos relacionados à DA, termos de intervenção utilizados na literatura de ensaios e termos de ensaios randomizados foram combinados. Foram consultados ClinicalTrials.gov e WHO ICTRP, e as listas de referências dos relatórios incluídos e revisões relevantes foram analisadas. As buscas foram realizadas entre 2 e 28 de fevereiro de 2026; essas datas representaram as datas de execução da busca, e não uma restrição de três dias sobre a cobertura de publicações.
Estudos selecionados
Os registros foram importados para o EndNote, duplicatas foram removidas e a biblioteca sem duplicatas foi enviada ao Rayyan. Títulos e resumos, seguidos pelos textos completos, foram analisados independentemente por dois revisores. Os desacordos foram resolvidos por meio de discussão ou consulta a um terceiro revisor. Os motivos para exclusão dos textos completos foram registrados e o processo de seleção dos estudos foi resumido em um diagrama de fluxo PRISMA 2020.
Extrair dados
Utilizou-se um formulário pré-especificado e testado para extração de dados. Foram extraídos dados sobre delineamento do estudo, contexto, critérios de elegibilidade, estágio da doença, tamanho da amostra, intervenção e comparador, medicação concomitante, desfechos primários e secundários, acompanhamento, financiamento e conflitos de interesses. Para desfechos contínuos, foram preferidas as médias de mudança em relação à linha de base e os desvios padrão. Desvios padrão ausentes foram derivados de erros padrão, intervalos de confiança, estatísticas de teste ou valores de p, utilizando fórmulas estabelecidas.
Avaliar o risco de viés
Cada ensaio foi avaliado no nível do resultado utilizando a ferramenta Cochrane Risk of Bias 2 (RoB 2) nos domínios de randomização, desvios das intervenções planejadas, dados ausentes de desfecho, mensuração do desfecho e relato seletivo17. As avaliações foram realizadas independentemente por dois revisores, e os desacordos foram resolvidos por consenso.
Sintetizar dados estatisticamente
As diferenças médias padronizadas (DMP) foram calculadas utilizando o g de Hedges, pois diferentes instrumentos cognitivos foram usados entre os ensaios. As direções dos resultados foram harmonizadas de modo que valores positivos favorecessem a intervenção. Foi utilizado um modelo de efeitos aleatórios com estimativa de máxima verossimilhança restrita para levar em conta a variação esperada nos estágios da doença, duração do tratamento, contexto medicamentoso e resposta aos desfechos. Foram relatados o Q de Cochran, I2 e τ2, e a heterogeneidade foi interpretada com cautela, pois apenas três ensaios contribuíram para a análise agrupada. Os resultados estratificados por estágio foram considerados a interpretação clínica primária, enquanto a estimativa agrupada em todos os estágios da doença foi considerada exploratória.
Realizar análises de sensibilidade e avaliar a certeza
Análises de sensibilidade foram realizadas utilizando o ponto final de 36 meses do LipiDiDiet, apenas ensaios em estágios iniciais ou com pacientes sem tratamento prévio, análises de exclusão cruzada (leave-one-out), apenas pontos finais primários, pontos finais específicos para memória quando possível, e um modelo de efeitos fixos. A certeza das evidências foi avaliada utilizando a abordagem GRADE nas dimensões de risco de viés, inconsistência, indirecção, imprecisão e viés de publicação18. Testes de assimetria do gráfico em funil não foram realizados porque estavam disponíveis menos de 10 estudos. Em vez disso, os registros dos ensaios foram comparados com os relatórios publicados, e as bases de registros de ensaios foram pesquisadas para avaliar o potencial de viés de publicação19.
Resultados
Seleção dos estudos
A busca identificou 234 registros. Após a remoção de 63 duplicatas, 171 registros foram submetidos à triagem de título e resumo. Vinte e um relatórios completos foram avaliados, e 17 foram excluídos, principalmente porque eram relatos não randomizados, extensões não controladas, subestudos apenas com biomarcadores ou publicações duplicadas do mesmo ensaio. Quatro ensaios controlados randomizados foram incluídos de forma qualitativa, e três contribuíram com dados compatíveis para a síntese quantitativa primária (Figura 1).
Figura 1: Diagrama de fluxo PRISMA 2020. O diagrama resume a identificação, triagem, avaliação do texto completo, inclusão qualitativa e inclusão quantitativa. O Souvenir I foi incluído qualitativamente, mas não na síntese quantitativa primária previamente especificada. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
Características do estudo e hierarquia dos desfechos
Souvenir I e Souvenir II incluíram participantes sem uso prévio de medicamentos com demência leve por DA. O Souvenir I utilizou a lembrança verbal tardia e a versão modificada do ADAS-Cog com 13 itens como desfechos primários coexistentes, enquanto o Souvenir II utilizou o escore z do domínio de memória do NTB como seu desfecho primário. O S-Connect incluiu participantes com demência leve a moderada por DA em uso de inibidores da colinesterase e/ou memantina como terapia de fundo e utilizou o ADAS-Cog com 11 itens como desfecho primário. O LipiDiDiet incluiu participantes com DA prodrômica confirmada por biomarcadores e utilizou o escore z composto de 5 itens do NTB como desfecho primário. Table 1 distingue os desfechos primários, secundários e exploratórios e identifica os dados incluídos em cada síntese.
Três ensaios contribuíram para a meta-análise primária (n analisado = 906): LipiDiDiet aos 24 meses (n = 275), Souvenir II aos 24 semanas (n = 206) e S-Connect aos 24 semanas (n = 425). O Souvenir I permaneceu na síntese qualitativa porque os resultados co-primários disponíveis não forneceram um DPM de escore de mudança compatível com a síntese primária pré-especificada. Figura 2 posiciona os ensaios ao longo do espectro da DA.
| Estudo | População | Aleatorizados | Analisados | Duração | Desfecho(s) primário(s) | Desfechos secundários/exploratórios | Papel na revisão | ||||||
| Souvenir I | Demência leve por DA; sem uso prévio de medicamentos; MMSE 20–26 | 225 (112 ativo; 113 controle) | 212 na população de eficácia | 12 semanas | Recuperação verbal tardia no WMS-R; ADAS-Cog modificado com 13 itens (co-primários) | CIBIC-plus; NPI; ADCS-ADL; QoL-AD; segurança | Apenas qualitativo: estrutura distinta de desfechos co-primários e dados compatíveis insuficientes para a média padronizada de diferença (SMD) na revisão | ||||||
| Souvenir II | Demência leve por DA; sem uso prévio de medicamentos; MMSE médio de 25,0 | 259 (130 ativo; 129 controle) | 206 para conjunto de dados do desfecho da revisão | 24 semanas | escore z do domínio de memória no NTB | NTB total; função executiva no NTB; DAD; EEG; segurança | Síntese quantitativa primária | ||||||
| S-Connect | Demência leve a moderada por DA; MMSE 14–24; >90% em terapia sintomática | 527 (265 ativo; 262 controle) | 425 para conjunto de dados da alteração primária no ADAS-Cog | 24 semanas | ADAS-Cog com 11 itens | Bateria de Testes Cognitivos; ADCS-ADL; CDR-SB; NPI; segurança | Síntese quantitativa primária | ||||||
| LipiDiDiet | DA prodrômica confirmada por biomarcadores; sem uso prévio de medicamentos | 311 (153 ativo; 158 controle) | 275 aos 24 meses; 81 no subgrupo da extensão de 36 meses | 24 meses; extensão de 36 meses | escore z composto de 5 itens no NTB | NTB memória; NTB função executiva; NTB total; CDR-SB; volumes do hipocampo, cérebro total e ventrículos; segurança | Síntese primária aos 24 meses; análise de sensibilidade aos 36 meses | ||||||
Tabela 1: Comparação simplificada dos ensaios controlados randomizados incluídos, incluindo população, amostras randomizadas e analisadas, duração, desfechos primários pré-especificados, desfechos secundários ou exploratórios ordenados e papel na meta-análise.
Figura 2: Posição dos ensaios incluídos ao longo do espectro da doença de Alzheimer. O estudo LipiDiDiet incluiu participantes com DA prodrômica confirmada por biomarcadores; os estudos Souvenir I e II incluíram demência leve por DA em pacientes sem uso prévio de medicamentos; o estudo S-Connect incluiu demência leve a moderada por DA em pacientes já tratados. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
Risco de viés
Todos os quatro ensaios foram randomizados e duplo-cegos, com produtos placebo pareados. As avaliações do desfecho primário foram consideradas de baixo risco em todos os domínios do RoB 2 (Tabela 2). A base de evidências foi, contudo, inteiramente patrocinada pelo fabricante, o que foi considerado separadamente na interpretação e na avaliação GRADE.
| Estudo | Randomização | Desvios | Dados ausentes | Medição do desfecho | Resultado relatado | Geral |
| Souvenir I | Baixo | Baixo | Baixo | Baixo | Baixo | Baixo |
| Souvenir II | Baixo | Baixo | Baixo | Baixo | Baixo | Baixo |
| S-Connect | Baixo | Baixo | Baixo | Baixo | Baixo | Baixo |
| LipiDiDiet | Baixo | Baixo | Baixo | Baixo | Baixo | Baixo |
Tabela 2: Avaliação do risco de viés no nível dos resultados utilizando o Cochrane RoB 2.
Os três ensaios combinados
A síntese exploratória de efeitos aleatórios dos três desfechos cognitivos primários pré-especificados produziu um efeito agrupado pequeno e não significativo (SMD = 0,08; IC 95%, -0,09 a 0,26; p = 0,35). A heterogeneidade foi moderada (I2 = 41,8%; τ² = 0,010), mas o teste Q não foi estatisticamente significativo (Q = 3,36; gl = 2; p = 0,19). A magnitude moderada de I2, juntamente com diferenças clinicamente importantes no estágio, duração, contexto medicamentoso e seleção de pontos finais, apoiou a apresentação separada das estimativas específicas por estágio (Tabela 3). Figura 3 mostra as estimativas dos desfechos primários.
Figura 3: Gráfico florestal dos desfechos cognitivos primários pré-especificados. Diferenças médias padronizadas positivas favorecem a intervenção. A estimativa agrupada utiliza um modelo de efeitos aleatórios de máxima verossimilhança restrita. Os valores de p dos modelos longitudinais dos ensaios originais são relatados quando especificados e devem ser diferenciados dos intervalos de confiança para as DMPs reconstruídas no nível da revisão. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
| Estágio da doença | Ensaio | Resultado exato | Ponto temporal | n analisado | DSM (IC 95%) | valor p | Percentual de desaceleração |
| DA prodrômica | LipiDiDiet | pontuação z composta de 5 itens do NTB | 24 meses | 275 | 0,16 (-0,08 a 0,41) | 0,166 | 74%* |
| Demência leve por DA, sem uso prévio de medicamentos | Souvenir II | pontuação z do domínio de memória do NTB | 24 semanas | 206 | 0,21 (-0,06 a 0,49) | 0,023 | Não aplicável‡ |
| Demência leve a moderada por DA, em tratamento | S-Connect | ADAS-Cog de 11 itens | 24 semanas | 425 | -0,06 (-0,25 a 0,13) | 0,513 | Não aplicável |
| Todos os estágios combinados | Os três ensaios | Resultado cognitivo exploratório agrupado | Pontos finais primários | 906 | 0,08 (-0,09 a 0,26) | 0,35 | Não estimável |
Tabela 3: Estimativas específicas por estágio e agrupadas para os desfechos cognitivos primários pré-especificados. Instrumentos exatos dos desfechos e porcentagem de lentidão, quando estimável de forma significativa são apresentados.
DA prodrômica: ponto final primário de 24 meses
Em LipiDiDiet, o desfecho primário composto pré-especificado de 5 itens da NTB mostrou um DPM pequeno aos 24 meses, que não foi estatisticamente significativo (DPM = 0,16; IC 95%, -0,08 a 0,41; modelo longitudinal original p = 0,166). Com base nas alterações observadas nos desfechos (-0,028 no grupo ativo versus -0,108 no controle), a diferença numérica corresponde a aproximadamente 74% menos declínio observado em relação ao controle. Esta porcentagem é instável porque a diminuição no grupo controle foi substancialmente menor do que a esperada e não deve ser interpretada independentemente da estimativa do modelo não significativa.
Demência leve por DA: ponto final primário de 24 semanas
Em Souvenir II, o desfecho primário no domínio da memória NTB favoreceu a intervenção (SMD = 0,21; IC 95%, -0,06 a 0,49). A análise original de medidas repetidas relatou p = 0,023. A diferença aparente entre esse valor de p e o intervalo de confiança do SMD da revisão surge porque o valor de p do ensaio testou trajetórias longitudinais utilizando medições repetidas e ajuste de covariáveis, enquanto o intervalo de confiança da revisão foi reconstruído a partir dos dados de escore de mudança no tempo de 24 semanas. Ambos os resultados indicam um efeito pequeno, mas a estimativa ao nível da revisão permanece imprecisa.
Demência por DA leve a moderada: ponto final primário em 24 semanas
No S-Connect, nenhuma diferença foi observada no desfecho primário do ADAS-Cog de 11 itens (DPM = -0,06; IC 95%, -0,25 a 0,13; modelo longitudinal p = 0,513). Nenhuma diferença significativa foi relatada para a Bateria de Testes Cognitivos, CDR-SB ou ADCS-ADL. O desenho de 24 semanas avaliou principalmente os efeitos adicionais sintomáticos de curto prazo em participantes já em tratamento farmacológico padrão.
Análises de sensibilidade
A substituição da extensão de 36 meses do LipiDiDiet produziu um efeito padronizado moderado e reconstruído para o compósito de 5 itens do NTB (SMD da revisão = 0,47; IC 95%, 0,02 a 0,91) (Tabela 4). O modelo longitudinal original relatou um efeito padronizado menor (d de Cohen = 0,26), uma diferença média de 0,212 (IC 95%, 0,044 a 0,380), p = 0,014 e 60% menos declínio. A distinção reflete diferentes entradas analíticas e deve ser mantida ao interpretar a estimativa de sensibilidade.
| Análise | Dados incluídos | Estimativa do efeito | valor p | Interpretação |
| Efeitos aleatórios primários, REML | Os 3 ensaios todos | 0.08 (-0.09 a 0.26) | 0.35 | I² = 41,8%; τ² = 0,010 |
| Apenas estágio inicial/sem uso prévio de medicamentos | LipiDiDiet 24 meses + Souvenir II | 0,31 (-0,06 a 0,68) | 0,099 | I² = 0% |
| Modelo de efeito fixo | Os 3 ensaios todos | 0,08 (-0,07 a 0,22) | 0,31 | Conclusão inalterada |
| Ponto temporal de 36 meses substituído | LipiDiDiet 36 meses + Souvenir II + S-Connect | 0,16 (-0,13 a 0,44) | 0,283 | I² aproximadamente 66% |
| Estimativa do ensaio LipiDiDiet de 36 meses | Composto de 5 itens NTB | d publicado = 0,26; SMD da revisão reconstruída = 0,47 (0,02 a 0,91) | 0,014 no modelo publicado | Subconjunto de extensão; estimativas analíticas diferem conforme a entrada |
Tabela 4: Análises de sensibilidade para a síntese cognitiva primária.
Quando o S-Connect foi excluído, a estimativa combinada para os dois ensaios iniciais sem uso prévio de medicamentos foi de 0,31 (IC 95%, -0,06 a 0,68; p = 0,099), e o I2 foi de 0%. A estimativa de efeito fixo em todos os três ensaios foi de 0,08 (IC 95%, -0,07 a 0,22; p = 0,31). Essas análises não alteraram a conclusão de que a estimativa combinada para todos os estágios era pequena e incerta. As declarações interpretativas relativas à duração do tratamento foram reservadas para a Discussão.
Resultados de memória, cognitivo-funcionais e volumétricos
Em 24 meses, o LipiDiDiet relatou nenhuma diferença significativa na pontuação do domínio de memória do NTB (p = 0,101), mas menor agravamento no CDR-SB (p = 0,005; 45% menos agravamento), menor perda de volume do hipocampo (p = 0,005) e menor aumento ventricular (p = 0,046). A diferença no volume cerebral total não foi significativa aos 24 meses (p = 0,265). Em 36 meses, as análises longitudinais favoreceram a intervenção para o domínio de memória do NTB (p = 0,008; 76% menos declínio), CDR-SB (p = 0,014; 45% menos agravamento), volume do hipocampo (p = 0,002; 33% menos deterioração), volume cerebral total (p = 0,021; 22% menos deterioração) e volume ventricular (p = 0,042; 20% menos deterioração ventricular). Figura 4 exibe as estimativas padronizadas dos desfechos primários, secundários e secundários principais.
Figura 4: Estimativas padronizadas dos desfechos primários, secundários e secundários-chave. As barras de erro indicam intervalos de confiança de 95%. Valores positivos favorecem a intervenção após a harmonização da direção da escala. Para as linhas de 24 meses, os efeitos padronizados foram calculados a partir dos dados relatados de escores de mudança no ponto final; para as linhas de 36 meses do LipiDiDiet, são apresentados os valores de d de Cohen do modelo longitudinal publicado e os intervalos de confiança foram reescalados a partir das estimativas correspondentes do modelo. Os valores de p do modelo original são apresentados, portanto, os valores de p e os intervalos de confiança padronizados reconstruídos não precisam corresponder exatamente. *O valor de aproximadamente 74% utiliza as mudanças médias observadas no NTB e é instável porque a diminuição no grupo placebo foi pequena. †Percentual descritivo calculado a partir da mudança observada. ‡A porcentagem de desaceleração não é interpretável quando ambos os grupos apresentaram melhora. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
Em Souvenir II, a pontuação total do NTB mostrou uma tendência (p = 0,053), enquanto o resultado do domínio executivo do NTB não foi significativo (p = 0,686). Em S-Connect, os desfechos cognitivos e funcionais secundários foram neutros. A porcentagem de desaceleração não foi calculada para desfechos em que ambos os grupos melhoraram ou em que o denominador era próximo de zero, porque a porcentagem resultante seria enganosa.
Segurança e tolerabilidade
A intervenção foi geralmente bem tolerada. Os padrões de eventos adversos e eventos adversos graves foram semelhantes entre os grupos, e a adesão ultrapassou 90% nos principais ensaios. Nenhum sinal de segurança consistente emergiu.
Viés de publicação
O teste formal de assimetria do gráfico em funil não foi realizado porque apenas três ensaios contribuíram para a síntese quantitativa. As buscas no ClinicalTrials.gov e no ICTRP da OMS, bem como a comparação entre protocolos registrados e publicações, não identificaram nenhum ensaio aleatorizado concluído e não publicado. O viés de publicação não pode ser excluído porque a base de evidências é pequena e patrocinada por fabricantes.
Certeza das evidências
A certeza GRADE para o desfecho cognitivo agrupado exploratório foi classificada como moderada, reduzida devido à inconsistência entre os estágios clínicos e contextos de desfecho. As estimativas específicas por estágio foram classificadas como moderadas ou baixas, dependendo da imprecisão, tamanho da amostra estendida e falta de replicação. Tabela 5 indica o instrumento de desfecho exato utilizado para cada avaliação de certeza.
| Resultado/população | Estudos/participantes | Medida exata do resultado | Efeito | Certeza GRADE | Motivo | |||||
| Todas as fases combinadas | 3; n = 906 | Pontos finais primários: NTB de 5 itens, domínio de memória do NTB e ADAS-Cog | DPM 0,08 (-0,09 a 0,26) | Moderada | Redução de certeza devido à inconsistência clínica entre fases, duração e instrumentos | |||||
| DA prodrômica, 24 meses | 1; n = 275 | Escores z compostos do NTB de 5 itens | DPM 0,16 (-0,08 a 0,41) | Moderada | Único ensaio; IC cruza o valor nulo; ausência de replicação dentro da fase | |||||
| DA prodrômica, 36 meses | 1; subconjunto de extensão | Escores z compostos do NTB de 5 itens | d publicado 0,26; p = 0,014 | Baixa | Análise de extensão; perda de participantes/amostra menor; ausência de replicação | |||||
| DA leve, sem uso prévio de medicamentos | 1; n = 206 | Escores z do domínio de memória do NTB | DPM 0,21 (-0,06 a 0,49) | Moderada | Único ensaio; IC reconstruído cruza o valor nulo | |||||
| DA leve a moderada, tratada | 1; n = 425 | ADAS-Cog de 11 itens | DPM -0,06 (-0,25 a 0,13) | Moderada | Único ensaio; estimativa precisa centrada próximo ao valor nulo | |||||
| Resultado cognitivo-funcional prodrômico | 1 | CDR-SB aos 24 e 36 meses | p = 0,005 e p = 0,014 | Moderada | Único ensaio patrocinado pelo fabricante; consistente entre os pontos temporais | |||||
| Resultados estruturais prodrômicos | 1 | Volumes de MRI do hipocampo, cérebro inteiro e ventrículos | Resultados mistos aos 24 meses; resultados significativos aos 36 meses | Baixa | Resultados secundários; único ensaio; múltiplas comparações | |||||
| Segurança/tolerabilidade | 4 | Eventos adversos, eventos adversos graves, adesão | Semelhante ao placebo; adesão >90% | Moderada | Consistente, mas com amostra e duração limitadas | |||||
Tabela 5: Resumo GRADE dos resultados com a medida exata do desfecho utilizada em cada linha.
Disponibilidade de Dados
Os dados extraídos por estudo, o conjunto de dados derivado do tamanho do efeito e o código reprodutível de análise em Stata estão disponíveis no Arquivo Suplementar 1 e no Arquivo Suplementar 2. A pasta de trabalho suplementar inclui os campos de origem e anotações de cálculo suficientes para auditar a síntese quantitativa.
Arquivo Suplementar 1: Dados de extração no nível do estudo e cálculos derivados do tamanho do efeito. Clique aqui para baixar este arquivo.
Arquivo Suplementar 2: Stata_Analysis_Code.do.Clique aqui para baixar este arquivo.
Discussão
Esta revisão considerou os efeitos cognitivos como o domínio de desfecho primário e, adicionalmente, sintetizou desfechos específicos da memória, CDR-SB e desfechos volumétricos quando dados compatíveis estavam disponíveis. Nos três desfechos cognitivos primários, o efeito agrupado em todas as fases foi pequeno e não significativo. Os resultados específicos por fase diferiram: o desfecho primário do NTB na fase prodromal da DA em 24 meses não foi significativo (p = 0,166), o desfecho primário de memória na DA leve sem uso prévio de medicamentos mostrou um pequeno efeito com um teste de modelo longitudinal significativo (p = 0,023), mas uma DPM imprecisa ao nível da revisão, e o ensaio com DA leve a moderada tratada foi neutro (p = 0,513). Como cada fase foi representada por um único ensaio quantitativo, essas comparações geram hipóteses, em vez de comprovar que a fase da doença modifica a eficácia do tratamento.
A hierarquia dos desfechos é importante. O Souvenir I demonstrou melhora na lembrança verbal tardia, mas não no desfecho co-primário modificado do ADAS-Cog10. O Souvenir II então selecionou o domínio de memória do NTB como seu desfecho primário pré-especificado e relatou um pequeno efeito longitudinal11. O S-Connect utilizou o ADAS-Cog ao longo de 24 semanas em uma população em estágio avançado de tratamento, um delineamento mais adequado para detectar efeitos sintomáticos de curto prazo adicionais do que mudanças lentas na biologia sináptica12. O LipiDiDiet utilizou um compósito mais amplo do NTB ao longo de 24 meses em AD prodrômica e não atingiu esse desfecho primário, apesar de achados favoráveis na CDR-SB e no hipocampo13. Os estudos, portanto, diferem não apenas quanto ao estágio, mas também quanto à duração e à construção e sensibilidade de seus instrumentos primários.
Os resultados do CDR-SB merecem atenção especial. O CDR-SB integra cognição e função e tornou-se um desfecho clínico central em ensaios fundamentais com anticorpos monoclonais anti-amiloides e na avaliação regulatória. No estudo Clarity AD, a lecanemab reduziu o agravamento do CDR-SB em 18 meses em 0,45 ponto, correspondendo a uma desaceleração de 27% em comparação com o placebo20. No TRAILBLAZER-ALZ 2, a donanemab produziu diferenças significativas no CDR-SB em 76 semanas, embora o iADRS tenha sido o desfecho primário de eficácia21. Essas comparações não devem ser interpretadas como comparações indiretas de eficácia: as populações, mecanismos, durações, estimandos e perfis de segurança diferem. Em vez disso, elas demonstram por que os resultados significativos do LipiDiDiet no CDR-SB tanto aos 24 meses (p = 0,005) quanto aos 36 meses (p = 0,014) são clinicamente relevantes e exigem replicação independente.
Em 24 meses, o desfecho primário do NTB no estudo LipiDiDiet mostrou aproximadamente 74% menos declínio observado com base nas médias brutas dos grupos, mas a comparação baseada em modelo não foi significativa, e o declínio no grupo placebo foi muito menor do que o esperado. O percentual de desaceleração pode tornar-se instável quando o denominador do grupo placebo é pequeno; portanto, é necessário considerar conjuntamente as DPMs, as diferenças absolutas entre modelos, os intervalos de confiança e os valores de p. Em 36 meses, o modelo longitudinal publicado relatou 60% menos declínio na composição de 5 itens do NTB, 76% menos declínio no domínio da memória e 45% menos agravamento na CDR-SB14. A convergência dos desfechos cognitivo-funcionais e volumétricos, com significância estatística nominal para as medidas do hipocampo, cérebro total e ventrículos, reforça a plausibilidade biológica, mas não substitui a confirmação de um desfecho primário clínico pré-especificado.
Uma análise pós-hoc do componente temporal traduziu os achados de 24 meses do LipiDiDiet em uma estimativa de 9 meses de tempo da doença economizados no conjunto dos componentes NTB, CDR-SB e volume do hipocampo, correspondendo a uma desaceleração de 38% do tempo da doença22. As estimativas individuais foram de aproximadamente 9,0 meses para o NTB, 10,5 meses para o CDR-SB e 7,2 meses para o volume do hipocampo. Esse modelo pode melhorar a interpretabilidade clínica, mas é exploratório, foi parcialmente financiado pelo fabricante e requer validação prospectiva antes de poder ser usado como uma medida estabelecida de significância clínica.
A justificativa biológica permanece plausível. A formulação fornece precursores e cofatores para a síntese de fosfolipídios da membrana, e a suplementação combinada de precursores aumentou os marcadores sinápticos em modelos experimentais7,8,9,23. Em estágios iniciais da doença, pode haver maior substrato sináptico disponível para tal intervenção, enquanto a perda neuronal e sináptica em fases tardias pode limitar a resposta mensurável. Contudo, o estágio, a duração, o uso de medicamentos e a seleção dos desfechos são fatores confundidos entre os ensaios; o conjunto atual de dados não permite isolar a contribuição causal de qualquer um desses fatores.
A estimativa moderada de I2 não foi estatisticamente significativa pelo teste Q, mas a não significância estatística não demonstra homogeneidade quando apenas três estudos estão disponíveis. A remoção de S-Connect reduziu o I2 para 0%, indicando que o ensaio tratado em estágio mais avançado contribuiu significativamente para a variação entre estudos. Por isso, manteve-se a modelagem de efeitos aleatórios, pois variação clínica e metodológica genuína era esperada a priori. O pequeno número de estudos limita a precisão de τ² e torna inadequada a meta-regressão formal.
A literatura nutricional mais ampla também apoia uma interpretação cautelosa. Ensaios com um único nutriente em casos estabelecidos de DA geralmente foram neutros, enquanto abordagens preventivas multidomínio mostraram os sinais mais claros em populações em risco, sem demência estabelecida24,25,26,27. Uma estratégia multinutriente pode diferir mecanisticamente de um único nutriente, mas isso não elimina a necessidade de ensaios adequadamente dimensionados, independentes, com desfechos harmonizados e estimandos pré-especificados.
Para a interpretação clínica, as evidências atuais não apoiam a apresentação da intervenção como um tratamento adjuvante estabelecido para DA leve a moderada tratada farmacologicamente. Um possível papel em estágios iniciais é apoiado pela consistência direcional dos dois ensaios anteriores, sem uso prévio de medicamentos, que contribuíram para a síntese quantitativa, com as evidências mais fortes de longo prazo em relação à cognição-função e estrutura provenientes do LipiDiDiet. Efeitos significativos não devem ser esperados em períodos curtos; a exposição sustentada é biologicamente plausível, mas a maior duração está confundida com estágios iniciais nos ensaios disponíveis. Recomenda-se a replicação independente antes de se fazer recomendações firmes para a prática clínica.
Todos os ensaios incluídos foram financiados pelo fabricante. Os julgamentos de RoB 2 foram baixos para os desfechos avaliados, mas o patrocínio pode influenciar o desenho, a seleção de pontos finais, a análise e a publicação. As buscas em registros não revelaram ensaios concluídos não publicados, ainda que não se possa excluir o viés de publicação e de desenvolvimento.
Os pontos fortes incluem o registro prospectivo no PROSPERO, relato conforme o PRISMA 2020, triagem e extração independentes, avaliação do risco de viés (RoB 2) por desfecho, estratificação pré-especificada por estágio, análises de sensibilidade e avaliação GRADE. As limitações incluem apenas três ensaios quantitativos, um único ensaio por estágio, instrumentos e durações de pontos finais diferentes, tamanhos de efeito reconstruídos para alguns desfechos, impossibilidade de realizar testes formais de viés de estudos pequenos, patrocínio por fabricantes, contextos predominantemente de alta renda e ausência de dados individuais dos participantes.
Estudos futuros devem incluir populações com Alzheimer precoce confirmado por biomarcadores, utilizar desfechos cognitivos e cognitivo-funcionais harmonizados, incluindo o CDR-SB, relatar diferenças absolutas e percentual de desaceleração com as premissas dos denominadores, e acompanhar os participantes por tempo suficiente para avaliar efeitos sustentados. Recomenda-se a replicação independente sem patrocínio de fabricantes. Dados individuais dos participantes permitiriam examinar a cognição basal, o status de portador de APOE ε4, biomarcadores nutricionais e terapias concomitantes como modificadores de efeito. A combinação com tratamento modificador da doença direcionado ao amiloide deve ser testada de forma prospectiva, e não por inferência.
Em conclusão, o efeito cognitivo primário combinado ao longo dos estágios foi pequeno e não significativo. Dois ensaios precoces em pacientes sem uso prévio de medicamentos foram consistentes em direção, enquanto o ensaio com pacientes tratados com Alzheimer leve a moderado foi neutro. O LipiDiDiet apresentou o sinal mais forte de benefício cognitivo-funcional e volumétrico durante acompanhamento mais prolongado, mas seu desfecho primário cognitivo aos 24 meses não foi significativo, e os achados específicos por estágio permanecem não replicados. As evidências apoiam investigações independentes adicionais, e não afirmações definitivas sobre eficácia clínica.
Divulgações
Os autores declaram não haver interesses financeiros concorrentes ou outros conflitos de interesse relacionados a este trabalho.
Agradecimentos
Este trabalho foi apoiado pelo National Natural Science Foundation of China (número do convênio 81200184). Os autores agradecem aos pesquisadores dos ensaios controlados randomizados incluídos por gerarem os dados primários utilizados nesta revisão.
Materiais
| Nome | Empresa | Número de catálogo | Comentários |
|---|---|---|---|
| Cochrane RoB 2 | Cochrane | Ferramenta atual RoB 2 (https://www.riskofbias.info/welcome/rob-2-0-tool) | Avaliação do risco de viés por resultado |
| EndNote | Clarivate | EndNote X9 (https://endnote.com/) | Gerenciamento de referências e remoção de duplicatas |
| Lista de verificação PRISMA 2020 e diagrama de fluxo | Grupo da Declaração PRISMA | Versão 2020 (https://www.prisma-statement.org/) | Relato de revisão sistemática e documentação do fluxo de estudos |
| Rayyan | Rayyan Systems Inc. | Aplicativo web (https://www.rayyan.ai/) | Triagem independente de títulos/resumos e texto completo |
| Stata SE 18 | StataCorp LLC | Versão 18 (https://www.stata.com/) | Síntese estatística e verificação de gráficos de floresta |
Referências
- Alzheimer's Disease International. World Alzheimer Report 2018: The State of the Art of Dementia Research: New Frontiers. London: Alzheimer's Disease International; 2018:https://www.alzint.org/u/WorldAlzheimerReport2018.pdf.
- Jack CR Jr, et al. NIA-AA Research Framework: Toward a biological definition of Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. 2018;14(4):535-562.
- Selkoe DJ. Alzheimer's disease is a synaptic failure. Science. 2002;298(5594):789-791.
- Terry RD, et al. Physical basis of cognitive alterations in Alzheimer's disease: synapse loss is the major correlate of cognitive impairment. Ann Neurol. 1991;30(4):572-580.
- DeKosky ST, Scheff SW. Synapse loss in frontal cortex biopsies in Alzheimer's disease: correlation with cognitive severity. Ann Neurol. 1990;27(5):457-464.
- Cummings J, Zhou Y, Lee G, Zhong K, Fonseca J, Cheng F. Alzheimer's disease drug development pipeline: 2023. Alzheimers Dement (N Y). 2023;9(2):e12385.
- Wurtman RJ. A nutrient combination that can affect synapse formation. Nutrients. 2014;6(4):1701-1710.
- Wurtman RJ, Cansev M, Sakamoto T, Ulus IH. Nutritional modifiers of aging brain function: use of uridine and other phosphatide precursors to increase formation of brain synapses. Nutr Rev. 2010;68 Suppl 2:S88-S101.
- Wurtman RJ, Cansev M, Ulus IH. Synapse formation is enhanced by oral administration of uridine and DHA, the circulating precursors of brain phosphatides. J Nutr Health Aging. 2009;13(3):189-197.
- Scheltens P, et al. Efficacy of a medical food in mild Alzheimer's disease: a randomized, controlled trial. Alzheimers Dement. 2010;6(1):1-10.e1.
- Scheltens P, et al. Efficacy of Souvenaid in mild Alzheimer's disease: results from a randomized, controlled trial. J Alzheimers Dis. 2012;31(1):225-236.
- Shah RC, et al. The S-Connect study: results from a randomized, controlled trial of Souvenaid in mild-to-moderate Alzheimer's disease. Alzheimers Res Ther. 2013;5(6):59.
- Soininen H, et al. 24-month intervention with a specific multinutrient in people with prodromal Alzheimer's disease (LipiDiDiet): a randomized, double-blind, controlled trial. Lancet Neurol. 2017;16(12):965-975.
- Soininen H, et al. 36-month LipiDiDiet multinutrient clinical trial in prodromal Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. 2021;17(1):29-40.
- Onakpoya IJ, Heneghan CJ. The efficacy of supplementation with the novel medical food, Souvenaid, in patients with Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Nutr Neurosci. 2017;20(4):219-227.
- Page MJ, et al. The PRISMA 2020 statement: an updated guideline for reporting systematic reviews. BMJ. 2021;372:n71.
- Sterne JAC, et al. RoB 2: a revised tool for assessing risk of bias in randomized trials. BMJ. 2019;366:l4898.
- Guyatt GH, et al. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ. 2008;336(7650):924-926.
- Sterne JAC, et al. Recommendations for examining and interpreting funnel plot asymmetry in meta-analyses of randomized controlled trials. BMJ. 2011;343:d4002.
- van Dyck CH, et al. Lecanemab in early Alzheimer's disease. N Engl J Med. 2023;388(1):9-21.
- Sims JR, et al. Donanemab in early symptomatic Alzheimer disease: the TRAILBLAZER-ALZ 2 randomized clinical trial. JAMA. 2023;330(6):512-527.
- Dickson SP, et al. Evaluation of clinical meaningfulness of Fortasyn Connect effects in prodromal Alzheimer's disease using a time-saved approach. J Prev Alzheimers Dis. 2024;11(4):1131-1139.
- Wurtman RJ, Cansev M, Sakamoto T, Ulus IH. Use of phosphatide precursors to promote synaptogenesis. Annu Rev Nutr. 2009;29:59-87.
- Freund-Levi Y, et al. Omega-3 fatty acid treatment in 174 patients with mild to moderate Alzheimer disease: OmegAD study. Arch Neurol. 2006;63(10):1402-1408.
- Quinn JF, et al. Docosahexaenoic acid supplementation and cognitive decline in Alzheimer disease: a randomized trial. JAMA. 2010;304(17):1903-1911.
- Ngandu T, et al. A 2-year multidomain intervention of diet, exercise, cognitive training, and vascular risk monitoring versus control to prevent cognitive decline in at-risk older people (FINGER). Lancet. 2015;385(9984):2255-2263.
- Andrieu S, et al. Effect of long-term omega-3 polyunsaturated fatty acid supplementation with or without multidomain intervention on cognitive function in elderly adults with memory complaints (MAPT). Lancet Neurol. 2017;16(5):377-389.