Os avanços na tecnologia de estimulação cerebral profunda (DBS) permitem agora que sinais eletrofisiológicos sejam registrados a partir de eletrodos implantados, além de fornecer estimulação terapêutica. Os registros intracranianos de DBS de longo prazo podem caracterizar os efeitos neurais de agentes farmacológicos, como medicamentos promotores do sono, oferecendo uma oportunidade única para compreender seus mecanismos de ação baseados em circuitos.
Artigo de método
Aproveitando Gravações Longitudinais de DBS para Sondar Mecanismos Farmacológicos: Investigando o Papel de Antagonistas da Orexina na Atividade da Amígdala Estendida
Neste artigo
Resumo
Resumo
Os avanços na tecnologia de estimulação cerebral profunda (DBS) agora permitem que sinais eletrofisiológicos sejam registrados a partir de eletrodos implantados, além de fornecer estimulação. Esses registros intracranianos oferecem uma rara oportunidade de medir a atividade cerebral em sujeitos humanos ao longo do tempo em relação a sintomas e comportamentos naturalísticos. Biomarcadores objetivos podem ser utilizados para identificar os mecanismos de ação em nível de circuito de intervenções terapêuticas, como agentes farmacológicos, em sujeitos humanos. Aqui, os autores descrevem métodos para realizar registros eletrofisiológicos de longo prazo em ambientes naturalísticos durante intervenções farmacológicas, com o objetivo de caracterizar os efeitos neurais de medicamentos psicotrópicos. Os autores apresentam um caso ilustrativo de um paciente submetido a DBS para tratamento de transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) grave e refratário, com insônia comórbida, no qual a atividade beta era monitorada longitudinalmente no núcleo da estria terminal (BNST). Os autores verificaram que reduções na dose de um antagonista do orexina, usado para promover o sono e tomado à noite, elevaram significativamente o biomarcador beta do BNST relacionado à vigília durante a noite. Este estudo de caso demonstra um papel do sinal de orexina na regulação da atividade do BNST relacionada à vigília e destaca a utilidade dos registros de DBS para identificar mecanismos de ação baseados em circuitos de agentes farmacológicos.
Introdução
A atividade eletrofisiológica cerebral desregulada está no centro da fisiopatologia de muitos transtornos neuropsiquiátricos. Assim, os agentes farmacológicos para o tratamento dessas condições devem agir modificando a atividade eletrofisiológica endógena do cérebro, alterando sintomas e comportamentos. No entanto, os métodos disponíveis para monitorar a atividade elétrica cerebral ainda são limitados. Atualmente, a imagem funcional é a principal modalidade para caracterizar os efeitos neurais de agentes farmacológicos em seres humanos. Embora a imagem funcional ofereça a vantagem de ser não invasiva e abranger amplamente a anatomia cerebral, ela geralmente utiliza a atividade metabólica como medida indireta da atividade eletrofisiológica e possui limitações na resolução temporal, capturando apenas instantes breves da atividade cerebral em momentos específicos. Por esse motivo, métodos capazes de monitorar diretamente a atividade elétrica cerebral em escalas temporais compatíveis com sintomas e comportamentos naturísticos seriam de grande valia para compreender os mecanismos de ação dos agentes farmacológicos.
A estimulação cerebral profunda (DBS) é um tratamento direcionado baseado em circuitos que frequentemente é usado para tratar transtornos neuropsiquiátricos refratários, como transtornos do movimento, epilepsia e transtorno obsessivo-compulsivo (TOC)1,2. A DBS envolve a estimulação elétrica fornecida por meio de eletrodos implantados em estruturas cerebrais profundas para modular circuitos neurais disfuncionais. Avanços na tecnologia de DBS permitem atualmente registrar sinais de potencial de campo local (LFP) a partir dos eletrodos, além de fornecer estimulação, possibilitando a medição longitudinal da atividade cerebral por meio de registros intracranianos crônicos1,2,3,4. Esses sinais eletrofisiológicos podem ser utilizados para identificar biomarcadores objetivos dos sintomas específicos da doença e das respostas terapêuticas5,6,7. Atualmente, esses biomarcadores clínicos têm sido usados para desenvolver a DBS adaptativa, que ajusta os parâmetros de estimulação em resposta a alterações detectadas na atividade cerebral patológica3,6,8. Esses registros eletrofisiológicos também podem ser utilizados para identificar correlatos neurais de estados cognitivos e comportamentais ao longo de dias a meses6,8,9.
Além de caracterizar o impacto de intervenções neuromoduladoras, os registros intracranianos oferecem uma rara oportunidade de caracterizar continuamente alterações eletrofisiológicas na atividade em resposta a agentes farmacológicos em ambientes naturalistas. Por exemplo, observou-se que medicamentos de reposição de dopamina na doença de Parkinson podem suprimir oscilações patológicas beta no circuito cortico-basal, as quais estão associadas à melhora dos sintomas motores10. Abordagens semelhantes podem ser utilizadas para caracterizar os mecanismos de ação baseados em circuitos de medicamentos em outras condições neuropsiquiátricas, como distúrbios do sono8,11.
Aqui, os autores descrevem um protocolo para obter dados longitudinais de eletrofisiologia intracraniana utilizando o sistema de registro Medtronic Percept BrainSense, paralelamente a medidas clínicas de sintomas e medidas comportamentais baseadas em sensores vestíveis em condições naturalísticas. Atualmente, dispositivos comerciais disponíveis de estimulação cerebral profunda (DBS) podem gravar continuamente a atividade cerebral dentro de uma banda de frequência limitada por várias semanas. Este protocolo parte do pressuposto de que a frequência espectral do biomarcador de interesse já é conhecida por meio de esforços investigacionais prévios. Neste estudo de caso, os pesquisadores registram cronicamente a atividade eletrofisiológica relacionada à atividade circadiana de sono-vigília e aos efeitos do antagonista do orexina lemborexant. No entanto, os métodos descritos aqui são gerais e podem ser amplamente aplicados em outros domínios de sintomas/comportamentos e classes de agentes farmacológicos.
Protocolo
Este protocolo foi revisado e aprovado pela Universidade da Califórnia, São Francisco (UCSF). Os dados apresentados aqui são de um indivíduo com transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) grave e refratário ao tratamento, e insônia comórbida, submetido à estimulação cerebral profunda (DBS) para TOC utilizando um gerador de pulso implantável (IPG) aprovado sob a Exceção de Dispositivo Humanitário. O consentimento informado por escrito foi obtido do participante para um protocolo aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da UCSF (IRB) (IRB: 20-31239 ), permitindo a coleta de registros neurais intracranianos crônicos, dados fisiológicos obtidos por dispositivos vestíveis e medidas comportamentais autorrelatadas. A insônia deste indivíduo estava sendo tratada com o medicamento hipnótico lemborexant. O lemborexant é um inibidor duplo dos receptores de orexina-1 e orexina-2. Neste estudo, os autores caracterizam os efeitos da redução da dose de lemborexant de 10 mg para 5 mg sobre os sinais beta intracranianos registrados no núcleo da estria terminal (BNST), enquanto o participante foi sendo descontinuado do medicamento após um período de melhora da insônia.
1. Configuração do dispositivo para registros eletrofisiológicos intracranianos longitudinais
- Acesse o recurso de programação BrainSense no programador clínico para configurar a gravação. Isso pode ser acessado em Configurações de estimulação na guia BrainSense. Clique no botão ‘Configurar’ e depois no ícone ‘Executar teste de sinal’.
- Na tela ‘Configuração de detecção – Configuração do eletrodo’, selecione os contatos de gravação bipolares. As gravações só podem ser adquiridas com estimulação monopolares, e os contatos de gravação devem flanquear os contatos de estimulação monopolares.
- Especifique a frequência central da qual deseja gravar.
NOTA: As gravações cronológicas do BrainSense coletarão longitudinalmente a potência em intervalos de 10 minutos dentro de uma banda de frequência predefinida de 5 Hz centrada na frequência especificada. O IPG pode armazenar dados cronológicos por cerca de um mês. Em seguida, clique em ‘Salvar e sair’ e encerre a sessão.
2. Registro do cronograma de medicação e ajustes de dose
- Documente os medicamentos que um participante está tomando, incluindo o nome do medicamento, dose, frequência, horário e data da administração.
- Crie uma base de dados online estruturada que permita ao usuário registrar o horário em que está tomando seus medicamentos. Registre essas informações durante todo o período de gravação de DBS para permitir o alinhamento temporal dos eventos farmacológicos com os dados neurais.
- Para cada alteração em um medicamento existente, o pesquisador deve registrar o tipo de alteração (início, aumento da dose, redução da dose ou descontinuação), a data da alteração, a nova dose e frequência, e a justificativa clínica.
3. Aquisição de medidas comportamentais autorrelatadas online
- Crie um banco de dados on-line para registrar alterações auto-relatadas nos sintomas.
NOTA: Para muitas condições neuropsiquiátricas, medidas auto-relatadas repetidas de alteração de sintomas podem ser obtidas em paralelo com dados de gravação intracraniana após um ajuste medicamentoso. Essas medidas auto-relatadas coletadas com maior frequência podem complementar as medidas aplicadas pelo clínico, coletadas em intervalos fixos. - Solicite que o participante preencha questionários on-line de sintomas auto-relatados em paralelo com os dados de gravação intracraniana após um ajuste medicamentoso. Essas medidas devem ser breves para reduzir o ônus sobre os participantes do estudo.
4. Coleta de dados de sensores vestíveis
- Forneça ao participante um sensor vestível que possa ser usado para coletar dados comportamentais de forma passiva.
NOTA: Muitos sensores coletam dados de actigrafia usando acelerômetros, frequência cardíaca usando oximetria de pulso ou medidas autonômicas usando condutância da pele, e transmitem esses dados para um telefone ou computador pessoal por meio de um aplicativo específico do dispositivo, ao qual a equipe do estudo pode ter acesso. - Colete dados de sensores vestíveis em paralelo com medidas de registro intracraniano. É importante garantir que esses dados vestíveis possam ser sincronizados com os dados de registro de DBS de maneira oportuna.
5. Integração e análise de dados alinhadas aos eventos de medicação
- Após cada visita agendada, faça o download dos dados da linha do tempo ambulatorial do IPG Medtronic Percept. Para isso, acesse a tela ‘Relatórios’ do software de programação de DBS no programador clínico.
- Selecione ‘Exportar dados da sessão em JSON’ para gerar os dados JSON contendo os dados da linha do tempo com média de potência a cada 10 minutos ao longo de várias semanas.
- Converta esses arquivos de seu formato JSON nativo e extraia estruturas compatíveis com MATLAB (.mat) para processamento off-line.
- Converta os carimbos de tempo do horário universal coordenado (UTC) para o horário local, a fim de garantir um alinhamento preciso com os horários locais de administração de medicamentos e os dados de sono dos dispositivos vestíveis.
- Ordene os arquivos individuais de gravação em ordem cronológica e, em seguida, concatene-os em uma única linha do tempo contínua de potência de PFL, examinando-os para remover épocas com dados ausentes antes da análise.
- Verifique a qualidade dos dados neurais de PFL procurando por eventuais mudanças bruscas nos dados da linha do tempo coletados, que possam ser atribuídas a alterações nas configurações de estimulação ou na impedância.
NOTA: Muitas regiões do cérebro apresentam alterações circadianas regulares na atividade neural, conforme refletido nos dados da linha do tempo, os quais podem ser utilizados para avaliar a estabilidade da gravação ao longo do tempo.
6. Definição de época em relação aos eventos de mudança de medicação
- Alinhe os dados da linha do tempo de LFP em relação aos ajustes medicamentosos para identificar os efeitos neurais das alterações farmacológicas.
- Considere aspectos farmacocinéticos e farmacodinâmicos para garantir tempo adequado para que a droga atinja estado estacionário e exerça efeito sobre os circuitos neurais.
- Realize análise estatística comparando a distribuição da potência de LFP antes e depois dos ajustes medicamentosos.
- Para desenvolver biomarcadores neurais de sintomas e comportamento, identifique períodos de sobreposição entre os dados da linha do tempo de LFP e os dados obtidos por meio de questionários autorrelatados e sensores vestíveis.
- Correlacione os dados da linha do tempo de LFP desses períodos com os dados autorrelatados e dos sensores vestíveis para desenvolver biomarcadores neurais.
- Alinhe os dados autorrelatados e dos sensores vestíveis em relação à mudança na medicação. Determine se há alterações nos questionários autorrelatados e nos dados dos sensores vestíveis em resposta às mudanças medicamentosas.
7. Análise circadiana e de horário do dia
- Modelar estatisticamente a variação nos dados da linha do tempo de PCL coletados.
NOTA: Muitas regiões do cérebro apresentam um padrão de atividade circadiano. Além disso, os medicamentos são ingeridos em um horário específico do dia. Por essa razão, os autores recomendam alinhar os dados de eletrofisiologia por horário do dia ou por tempo, a fim de determinar se há mudanças na atividade antes e depois da alteração medicamentosa. Por exemplo, um modelo de regressão linear sinusoidal pode ser usado para caracterizar a variação circadiana nos dados neurais e capturar quaisquer mudanças decorrentes da alteração medicamentosa. Um teste de permutação não paramétrico que examine a potência média diária, permutando rótulos para os dias antes e depois das alterações medicamentosas, também pode ser utilizado para avaliar a significância das diferenças observadas na atividade de PCL. Alternativamente, um teste de soma de postos de Wilcoxon não paramétrico, controlando o horário do dia, pode ser usado para identificar pontos específicos do dia em que a atividade neural muda com as alterações medicamentosas.
Resultados
Registros crônicos intracranianos de potenciais de campo locais (LFP) foram obtidos do BNST direito em um participante com transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) refratário ao tratamento, portador de eletrodos de estimulação cerebral profunda (DBS) implantados bilateralmente por meio do IPG Medtronic Percept (Figura 1). Esse indivíduo também apresentava insônia, sendo tratado com o medicamento lemborexant, tomado à noite para promover o sono. Com base em estudos anteriores, o contato de registro utilizado em todas as análises subsequentes captou atividade na faixa beta estriato-límbica (23,44 ± 2,5 Hz) dentro do BNST direito, devido à sua forte dependência circadiana e do ciclo sono-vigília8,11 (Figura 2). O participante também recebeu um anel vestível que permitiu aos pesquisadores monitorar seu estado de sono/vigília, e ele preencheu um questionário online do Índice de Qualidade do Sono de Pittsburgh (PSQI), registrando seu nível subjetivo de ativação diurna (Figura 2). Conforme os autores já descreveram anteriormente, a atividade beta intracraniana no BNST demonstra variação circadiana, sendo maior durante o dia e menor durante a noite, o que é compatível com o ciclo sono-vigília do participante11.
Para caracterizar as alterações farmacologicamente induzidas na potência beta intracraniana do BNST, os pesquisadores buscaram mudanças na atividade beta circadiana imediatamente antes e após a redução na dose do antagonista de orexina (Figura 3). Os pesquisadores analisaram estatisticamente o período de 30 dias anterior e posterior à redução da dose. Após a redução da dose, houve um aumento significativo na potência beta, levando em consideração a variação circadiana (p = 1,76 × 10-25, t testes: H0:βmed_red = 0) e na potência beta média diária (p = 0,003, teste de permutação) (Figura 4). Durante o período de 30 dias antes e após a redução da dose, não houve mudança significativa na PSQI semanal média (PSQIpre = 4 ± 1,1, PSQIpost = 4 ± 0,25; ±sem, n = 4).
Dada a sua forte dependência circadiana, os autores quiseram determinar se havia um horário específico do dia em que a potência beta intracraniana do BNST estivesse elevada após a redução da dose do antagonista de oreína. De modo geral, observaram que a potência beta intracraniana do BNST foi significativamente elevada quando o participante estava dormindo durante a noite e em um período da tarde por volta das 14–15 h, quando ele costumava tirar uma soneca após a redução da dose (Figura 5, p < 0,05, teste de soma de postos de Wilcoxon). No entanto, a atividade beta não foi significativamente diferente nas manhãs nem em outros períodos de vigília ao longo do dia.
Figura 1: Localização do eletrodo de registro em DBS. A localização do eletrodo de registro foi posicionada adjacente ao BNST (roxo). Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
Figura 2: Potência beta estriato-límbica longitudinal alinhada a questionários de autorrelato e monitoramento por sensores vestíveis. Gravações contínuas de DBS foram obtidas durante vários dias. Os participantes registraram a qualidade do sono utilizando o Índice de Qualidade do Sono de Pittsburgh (PSQI) (pontos azul escuro). O estado de sono-vigília foi avaliado com base em dados de um anel vestível (vermelho – vigília, azul – sono). Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
Figura 3: Potência beta estriato-límbica antes e após a redução da dose de lemborexant. Gravação contínua da potência beta estriato-límbica dentro do núcleo estriado terminal (BNST) direito, centrada na redução da dose de lemborexant (linha vertical tracejada). Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
Figura 4: Aumento da potência beta estriato-límbica antes e após a redução da dose de lemborexant. Distribuições de probabilidade da potência beta do BNST intracraniano comparando 30 dias antes (azul) e 30 dias após (laranja) a redução do medicamento. Gráficos de caixa e bigodes comparando a potência beta do BNST ao longo das janelas completas de 30 dias pré e pós-redução. Círculos preenchidos indicam as médias do grupo. (*** p < 0,001, teste t: H0: βmed_red= 0). Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
Figura 5: Aumento da potência beta estriato-límbica durante o sono, mas não durante a vigília. Média da potência beta intracraniana no BNST ao longo do dia, calculada em intervalos de 1 hora ao longo de uma janela de 60 dias, sendo 30 dias anteriores à redução (azul) e 30 dias posteriores à redução (laranja). As faixas sombreadas representam ±SEM. (*p < 0,05, testes de soma de postos de Wilcoxon com correção para taxa de falsas descobertas). Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
Discussão
A EDB é uma terapia estabelecida para a doença de Parkinson, tremor essencial, distonia, epilepsia e transtornos neuropsiquiátricos refratários, como o TOC12,13. O desenvolvimento de tecnologias de sensoriamento agora permite gravações intracranianas crônicas em seres humanos submetidos ao tratamento com EDB, proporcionando uma rara oportunidade de caracterizar os mecanismos de ação baseados em circuitos de agentes farmacológicos. Aqui, os autores descrevem um fluxo de trabalho para coletar gravações intracranianas crônicas, medidas de autorrelato e sensores vestíveis no contexto de alterações medicamentosas, a fim de compreender os mecanismos neurais de ação de agentes farmacológicos. Como muitas regiões apresentam variação diurna natural, a estabilidade da atividade circadiana ao longo do tempo pode ser utilizada para solucionar problemas e verificar se as gravações de EDB capturam sinais biologicamente relevantes. Grandes desvios na atividade circadiana ou valores atípicos acentuados podem estar relacionados à infiltração de artefatos ou a mudanças lentas na impedância de gravação ao longo do tempo. Os pesquisadores também descrevem métodos para sincronizar e alinhar esses conjuntos de dados a fim de realizar análises que identifiquem alterações na atividade neural antes e após mudanças medicamentosas. A capacidade de monitorar diretamente e longitudinalmente dados neurais eletrofisiológicos de um número limitado de regiões cerebrais implantadas complementa outros métodos, como a imagem funcional, que é abrangente em termos espaciais, mas oferece amostragem temporal mais limitada.
Para ilustrar o método, os autores apresentam dados de um indivíduo com transtorno obsessivo-compulsivo grave e refratário ao tratamento, além de insônia comórbida, submetido à estimulação cerebral profunda (DBS) com o gerador de pulso implantável Medtronic Percept (IPG) e sistema bilateral de eletrodos. A insônia desse indivíduo estava sendo tratada com o medicamento indutor do sono lemborexant, que bloqueia o neuropeptídeo orexina, promotor da vigília, impedindo sua ação nos receptores de orexina-1 e 2. Os dados foram coletados oportunisticamente no contexto de ajustes medicamentosos realizados principalmente como parte do cuidado clínico habitual. Após uma redução na dose noturna de lemborexant do sujeito, os autores observaram um aumento significativo da atividade beta no BNST associada à vigília circadiana durante a noite, mas não pela manhã nem na maior parte do dia. Pesquisadores anteriormente encontraram evidências de que a atividade beta no BNST está causalmente associada à vigília circadiana, aumentando antes do despertar e diminuindo durante a noite, previamente ao sono8,11. Esses dados são compatíveis com um modelo de circuito no qual antagonistas da orexina administrados à noite podem suprimir a atividade beta no BNST que promove a vigília14.
Este estudo de caso apresenta limitações. Como esses dados foram adquiridos de forma oportunista no contexto do atendimento clínico regular de um paciente, não foi possível realizar estudos controlados randomizados em que os pesquisadores e o participante estivessem cegos. É possível que as alterações na atividade beta do BNST também estejam relacionadas a outros fatores, como mudanças no estado dos sintomas ao longo do tempo que coincidam com a alteração na dose do medicamento, deriva ou mudanças sazonais nos padrões de sono, ou outros fatores. Além disso, este estudo de caso permanece como uma investigação com N = 1. Ainda é necessário verificar se esses resultados podem ser replicados em uma coorte maior de indivíduos. Por fim, os autores basearam-se principalmente nos participantes para relatarem com precisão as alterações em seus horários de medicação autoadministrada, com o objetivo de minimizar o ônus do estudo e as barreiras à participação neste estudo naturalístico. No entanto, quando existem preocupações quanto à adesão e ao cronograma da medicação, pode-se implementar um delineamento de estudo mais rigoroso com administração da medicação observada. Se houver preocupações relacionadas à biodisponibilidade do medicamento além da adesão, coletas regulares de sangue podem ser indicadas para medir os níveis do medicamento e seus metabólitos ativos enquanto são realizados registros neurais simultâneos.
O caso descrito aqui enfoca o uso de medicamentos para dormir no tratamento da insônia em ambientes clínicos naturalísticos. No entanto, os métodos descritos aqui podem ser aplicados para caracterizar os efeitos eletrofisiológicos de uma ampla gama de agentes farmacológicos em diferentes transtornos neuropsiquiátricos. Por exemplo, inúmeros estudos caracterizaram os efeitos de medicamentos dopaminérgicos na Doença de Parkinson, identificando a supressão da atividade beta sincronizada na circuitaria dos gânglios da base como um possível mecanismo de ação terapêutica para essa classe de agentes farmacológicos. Além disso, os métodos para coletar gravações intracranianas de DBS, medidas com sensores vestíveis e avaliações de sintomas poderiam ser expandidos para incluir modalidades adicionais de rastreamento comportamental longitudinal em ambientes naturalísticos. Dado que a atividade cerebral desregulada está na base da fisiopatologia de muitos transtornos neuropsiquiátricos, a capacidade de monitorar diretamente a atividade elétrica cerebral com gravações longitudinais de DBS em escalas temporais relevantes para os sintomas provavelmente abrirá uma janela para os mecanismos em rede de ação de agentes farmacológicos.
Divulgações
Todos os autores declaram que não possuem conflitos de interesse.
Agradecimentos
Este trabalho foi apoiado pela Foundation for OCD Research (A.M.L.), One Mind (A.M.L.), National Institutes of Mental Health (NIMH) K23MH125018 (A.M.L.), NIMH R21MH130914 (A.M.L.) e pelo auxílio NARSAD Young Investigator concedido pela Brain & Behavior Research Foundation (A.M.L.).
Materiais
Referências
- Gilron R, et al. Long-term wireless streaming of neural recordings for circuit discovery and adaptive stimulation in individuals with Parkinson's disease. Nat Biotechnol. 2021;39(9):1078-85.
- Starr PA. Totally Implantable Bidirectional Neural Prostheses: A Flexible Platform for Innovation in Neuromodulation. Front Neurosci. 2018;12:619.
- Oehrn CR, et al. Chronic adaptive deep brain stimulation versus conventional stimulation in Parkinson's disease: a blinded randomized feasibility trial. Nat Med. 2024.
- Swann NC, et al. Chronic multisite brain recordings from a totally implantable bidirectional neural interface: experience in 5 patients with Parkinson's disease. J Neurosurg. 2018;128(2):605-16.
- de Hemptinne C, et al. Therapeutic deep-brain stimulation reduces cortical phase-amplitude coupling in Parkinson's disease. Nat Neurosci. 2015;18(5):779-86.
- Scangos KW, et al. Closed-loop neuromodulation in an individual with treatment-resistant depression. Nat Med. 2021;27(10):1696-700.
- Frank AC, et al. Identification of a personalized intracranial biomarker of depression and response to DBS therapy. Brain Stimul. 2021;14(4):1002-4.
- Guillermo N, et al. Sleep-aware adaptive deep brain stimulation to mitigate insomnia in OCD. Brain Stimul. 2026;19(1):103009.
- de Hemptinne C, et al. Prefrontal Physiomarkers of Anxiety and Depression in Parkinson's Disease. Front Neurosci. 2021;15:748165.
- Iskhakova L, et al. Modulation of dopamine tone induces frequency shifts in cortico-basal ganglia beta oscillations. Nat Commun. 2021;12(1):7026.
- Fan JM, et al. Intracranial beta activity is a biomarker of circadian and stimulation-induced arousal in obsessive-compulsive disorder. Brain Stimul. 2024;17(1):29-31.
- Krauss JK, et al. Technology of deep brain stimulation: current status and future directions. Nat Rev Neurol. 2021;17(2):75-87.
- Sheth SA, Mayberg HS. Deep Brain Stimulation for Obsessive-Compulsive Disorder and Depression. Annu Rev Neurosci. 2023;46:341-58.
- Giardino WJ, Pomrenze MB. Extended Amygdala Neuropeptide Circuitry of Emotional Arousal: Waking Up on the Wrong Side of the Bed Nuclei of Stria Terminalis. Front Behav Neurosci. 2021;15:613025.
Reimpressões e permissões
Este artigo foi publicado
Vídeo em breve