Artigo de método

Vesicostomia no Modelo de Rato para Drenagem Urinária de Baixa Pressão em Pesquisas de Bexiga Neurogênica

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DOI:

10.3791/72631

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28 de agosto de 2026

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1Department of Pediatric and Adolescent Surgery, Landeskrankenhaus - University Clinic, Paracelsus Medical Private University, 2Institute of Molecular Regenerative Medicine, Paracelsus Medical Private University, 3Department of Urology and Andrology, Landeskrankenhaus - University Clinic, Paracelsus Medical Private University

* These authors contributed equally

Neste artigo

Resumo

Este protocolo fornece um método padronizado para realizar vesicostomia cutânea e o manejo pós-operatório de feridas em ratos, permitindo drenagem urinária contínua de baixa pressão para pesquisas pré-clínicas sobre lesão medular.

Resumo

O rato é o modelo animal principal para pesquisas pré-clínicas sobre disfunção urinária neurogênica do trato urinário inferior (nLUTD) induzida por lesão medular (SCI). Devido à sua semelhança anatômica e funcional com os seres humanos, os ratos reproduzem fielmente as principais consequências patológicas da SCI. No entanto, persiste uma lacuna translacional crucial: enquanto o manejo vesical padrão em humanos geralmente depende da cateterização contínua ou intermitente, abordagens comparáveis não são viáveis em roedores. A prática comum de expressão manual da bexiga gera pressões intravesicais excepcionalmente elevadas, o que pode introduzir viés metodológico ao promover independentemente o remodelamento patológico da bexiga após a SCI. Este protocolo descreve a vesicostomia cutânea em ratos, juntamente com o manejo pós-operatório da ferida, para estabelecer drenagem urinária contínua com baixa pressão em pesquisas pré-clínicas de SCI. A vesicostomia cutânea — a criação cirúrgica de uma estoma entre o domo da bexiga e a parede abdominal inferior — permite a drenagem urinária contínua, mantendo assim uma via de drenagem de baixa resistência e contornando a uretra. Desta forma, pode-se evitar a retenção urinária excessiva e as pressões intravesicais elevadas, aproximando-se do conceito clínico de descompressão contínua com baixa pressão utilizado na fase pós-traumática inicial com desvio urinário suprapúbico ou transuretral, embora se reconheça que os mecanismos normais de armazenamento e continência são abolidos. Efeitos terapêuticos que de outra forma poderiam ser obscurecidos pelo enchimento repetitivo e pela expressão manual da bexiga sob alta pressão podem, assim, ser detectados com maior facilidade. Além disso, a vesicostomia oferece uma estratégia conceitual para mitigar as limitações relacionadas ao sexo em pesquisas pré-clínicas de SCI. O comprimento uretral consideravelmente maior nos roedores machos resulta em maior resistência ao fluxo, tornando a expressão manual da bexiga substancialmente mais difícil e restringindo efetivamente a maioria dos estudos pré-clínicos a animais fêmeas, apesar da predominância de pacientes do sexo masculino entre os casos clínicos de SCI. Como uma estratégia alternativa de drenagem, a vesicostomia tem o potencial de ampliar os paradigmas experimentais de manejo vesical e aumentar a relevância translacional de estudos futuros, embora sua viabilidade e resultados em ratos machos precisem ser estabelecidos em trabalhos complementares dedicados.

Introdução

O funcionamento saudável da bexiga depende da função coordenada do músculo da bexiga e do esfíncter uretral, alcançada por meio de uma rede neuronal complexa que envolve o cérebro, o sistema nervoso central (CNS) e o sistema nervoso periférico (PNS), o que permite o controle consciente do trato urinário inferior (LUT)1,2. A complexidade desses mecanismos e sua circuitaria do tipo interruptor3 torna a função da bexiga suscetível a uma ampla gama de lesões e doenças. Assim, após lesão medular (SCI), quase todos os pacientes apresentam sensação e controle vesical prejudicados4,5. O termo bexiga neurogênica engloba um amplo espectro de disfunções que afetam o armazenamento e/ou esvaziamento da urina, dependendo das características da lesão. Em particular, lesões supra-sacrais levam à hiperatividade do detrusor em combinação com hiperatividade do esfíncter, frequentemente acompanhada pela perda de coordenação entre os dois — denominada dissinergia detrusor-esfincteriana (DSD) — resultando em retenção urinária excessiva e pressões intravesicais elevadas6,7. Isso pode danificar gravemente o LUT, comprometer a integridade do trato urinário superior (UUT) e, se não tratado, resultar em complicações potencialmente fatais8. A drenagem urinária intermitente ou contínua por meio de cateterismo representa o padrão atual de manejo da bexiga em humanos após SCI, prevenindo o excesso de enchimento vesical por meio de um procedimento seguro e livre de pressão9,10,11,12.

Como atualmente não há tratamento eficaz disponível para a lesão medular (SCI) e o manejo predominantemente sintomático da disfunção urinária neurogênica associada (nLUTD), o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas permanece uma prioridade importante na pesquisa. Modelos animais permitem a investigação dos mecanismos da doença em um nível de complexidade comparável ao dos seres humanos, ao mesmo tempo que oferecem excepcional homogeneidade intragrupo sob condições experimentais padronizadas13. Entre esses modelos, o rato é o principal modelo pré-clínico, com a maioria dos estudos de SCI realizados nesta espécie14,15. Essa preferência reflete sua semelhança anatômica e funcional com os humanos, resposta patológica reprodutível e ampla disponibilidade. No entanto, ainda existe uma importante lacuna translacional que pode limitar a interpretação e a relevância clínica dos achados relacionados à bexiga derivados de modelos roedores.

Embora os ratos desenvolvam DVSNe após LME que apresenta características-chave observadas em humanos, o manejo da bexiga difere substancialmente entre espécies. Como a cateterização intermitente e outras abordagens permanentes de drenagem urinária geralmente não são viáveis em ratos, a eliminação urinária é rotineiramente realizada por expressão manual da bexiga16. Essa técnica, análoga à manobra de Credé17, que geralmente não é recomendada na prática clínica, gera pressões intravesicais marcadamente elevadas. Consequentemente, pode introduzir viés metodológico ao promover independentemente o remodelamento patológico da bexiga após LME, reduzindo assim a relevância translacional dos achados experimentais ou mascarando efeitos terapêuticos genuínos. Uma limitação adicional decorre das diferenças anatômicas relacionadas ao sexo. O comprimento uretral consideravelmente maior em roedores machos resulta em maior resistência ao fluxo, tornando a expressão manual da bexiga substancialmente mais difícil e restringindo efetivamente a maioria dos estudos pré-clínicos de LME a animais fêmeas14. Considerando que a maioria dos casos clínicos de LME ocorre em homens18,19, essa discrepância enfatiza ainda mais a necessidade de estratégias alternativas de manejo da bexiga em modelos pré-clínicos de LME em ratos.

A vesicostomia cutânea envolve a criação cirúrgica de uma estoma entre a bexiga e a parede abdominal inferior, avançando o domo da bexiga até a pele e fixando-o com pontos. Isso permite a drenagem urinária contínua, mantendo uma via de drenagem de baixa pressão e contornando a uretra. Utilizada principalmente em crianças com condições médicas complexas ou quando as opções convencionais de drenagem não são adequadas, a vesicostomia cutânea proporciona desvio urinário confiável com requisitos mínimos de manutenção e baixa taxa de complicações20,21,22. Além de sua aplicação clínica, a vesicostomia também foi realizada com sucesso em modelos de roedores23,24,25,26, embora não no contexto de LME.

Em um estudo recente16, abordamos as limitações translacionais associadas à expressão manual da bexiga em modelos pré-clínicos de lesão medular (SCI) e introduzimos a vesicostomia em ratos, juntamente com um protocolo de manejo pós-operatório de feridas que permitiu acompanhamento prolongado. A comparação direta das duas abordagens de manejo da bexiga demonstrou alterações estruturais maiores na bexiga após a expressão manual, enquanto os animais submetidos à vesicostomia exibiram valores mais próximos aos de controles saudáveis em diversos parâmetros. De modo particular, a espessura da parede da bexiga aumentou de uma média de 768,26 µm (DP 28,05) em ratos saudáveis para 1181,94 µm (DP 289,56) dois meses após a lesão medular com expressão manual da bexiga, com alguns animais atingindo valores de até 1485 µm. Em contraste, ratos gerenciados por vesicostomia apresentaram espessura média da parede da bexiga de 963,08 µm (DP 68,82), e apenas um animal ultrapassou 1000 µm.

Este estudo fornece um protocolo padronizado para realização de vesicostomia em ratos, incluindo cuidados perioperatórios e manejo da ferida no pós-operatório, com o objetivo de permitir drenagem urinária contínua de baixa pressão em pesquisas pré-clínicas com lesão medular (SCI). O protocolo tem como finalidade facilitar a reprodução da técnica e auxiliar pesquisadores na avaliação de sua adequação para estudos nos quais a expressão manual da bexiga sob alta pressão possa introduzir viés metodológico ou nos quais a inclusão de animais machos seja desejável. O objetivo deste projeto foi estabelecer um protocolo padronizado de vesicostomia para ratos com lesão medular e avaliar sua viabilidade e segurança ao longo de um período de acompanhamento de dois meses. Além disso, foi aplicado um regime padronizado de manejo da ferida no pós-operatório para minimizar complicações relacionadas à pele e manter a patência da estoma por meio de calibração regular.

Protocolo

Ratos fêmeas Lewis com três meses de idade foram utilizados neste estudo. Embora este protocolo tenha sido desenvolvido principalmente para evitar a expressão manual da bexiga após lesão medular (SCI), os detalhes do procedimento de contusão da SCI não são fornecidos aqui, mas já foram descritos anteriormente. Todos os procedimentos foram aprovados pela entidade legal austríaca governamental de pesquisa com animais (BMWFW-2022-0.062.928 e BMWFW-2023-0.848.340) e foram conduzidos de acordo com as diretrizes locais para uso de animais e as diretrizes ARRIVE. No geral, o procedimento de vesicostomia requer aproximadamente 15 min.

1. Preparação Pré-operatória

  1. Prepare uma área de trabalho estéril, incluindo um microscópio ou lentes de aumento (ampliação de 2,5–3,5×), todos os instrumentos cirúrgicos necessários e um aquecedor.
  2. Pré-aqueça o aquecedor a 30°C–35°C (temperatura morna ao toque) e mantenha essa temperatura durante toda a cirurgia. Substitua o aquecedor se sua temperatura cair abaixo de 30°C durante procedimentos cirúrgicos prolongados.

2. Preparação dos Animais

  1. Anestesia
    1. Utilize um regime anestésico geral apropriado para o procedimento cirúrgico.
    2. Prepare uma mistura anestésica fresca contendo medetomidina (0,15 mg/kg), midazolam (2 mg/kg) e fentanil (0,005 mg/kg) de acordo com a tabela de cálculo fornecida (Tabela 1). Selecione a dose anestésica e o volume final de injeção correspondente com base no peso corporal mais próximo do peso exato do animal e administre a mistura por via intramuscular usando uma seringa de 1 mL com agulha 27G.
  2. Preparação Cirúrgica
    1. Uma vez que a rata esteja anestesiada, depile o abdômen inferior até a região vaginal.
    2. Lave o campo cirúrgico duas vezes com água morna e sabão.
    3. Lave o campo cirúrgico duas vezes com água morna e limpa.
    4. Desinfete o campo cirúrgico duas vezes com uma mistura de poviodine-iodo a 7,5% e álcool a 70%, incluindo a região vaginal.
    5. Administre 1,5 mg de enrofloxacina e 0,2 mg de meloxicam de ação prolongada, dissolvidos em 0,2 mL de cloreto de sódio (NaCl) 0,9% pré-aquecido, por via subcutânea.
    6. Administre 3 mL de NaCl 0,9% pré-aquecido por via subcutânea para compensar a perda de fluidos.
    7. Aplicar pomada oftálmica de dexpanthenol a 2% em ambos os olhos para prevenir a dessecação corneana.
    8. Posicione o animal em decúbito dorsal sobre o tapete aquecido pré-aquecido e ajuste o microscópio ou os óculos de aumento.
    9. Confirme um plano cirúrgico anestésico adequado realizando um teste de retirada nociceptiva em ambas as patas traseiras antes de iniciar a cirurgia.
    10. Se o reflexo de retirada ainda estiver presente, espere 2 minutos e repita o teste de retirada nociceptiva. Continue este procedimento em intervalos de 2 minutos até que o reflexo esteja ausente.
Peso corporal
(g)		Medetomidina (1 mg/mL), mLMidazolam
(5 mg/mL), mL		Fentanil
(0,05 mg/mL), mL		Volume total
(mL)
1000,0150,040,0100,065
1250,0190,050,0130,082
1500,0230,060,0150,098
1750,0260,070,0180,114
2000,0300,080,0200,130
2250,0340,090,0230,147
2500,0370,100,0250,163
2750,0410,110,0280,179
3000,0450,120,0300,195
3250,0490,130,0330,212
3500,0520,140,0350,227
3750,0560,150,0380,244
4000,0600,160,0400,260
4250,0630,170,0430,276
4500,0670,180,0450,292
4750,0710,190,0480,309
5000,0740,200,0510,325
5250,0780,210,0530,341
5500,0820,220,0550,357
5750,0860,230,0580,374
6000,0890,240,0600,389

Tabela 1: Dosagem de anestesia intramuscular para ratos. Volumes de medetomidina (1 mg/mL), midazolam (5 mg/mL) e fentanil (0,05 mg/mL) necessários para preparar a mistura anestésica intramuscular para ratos com peso entre 100–600 g. O volume total de injeção representa a soma dos volumes individuais dos fármacos.

3. Preparação da Bexiga

  1. Para permitir uma vesicostomia sem tensão, faça uma incisão cutânea longitudinal mediana de 3 mm usando uma lâmina de bisturi nº 11 enquanto estabiliza a pele com pinça com gancho (Adson), aproximadamente a dois terços da distância entre o segundo e o terceiro par de tetas (contados de caudal para cranial). Essa incisão corresponde ao nível do domo da bexiga.
  2. Identifique os músculos abdominais subcutâneos e a linha alba. Incida a fáscia externa com o bisturi, disseque rombamente as camadas musculares abdominais usando tesoura microcirúrgica e, em seguida, incida cuidadosamente o peritônio e abra a cavidade abdominal utilizando pinça microcirúrgica com gancho.
  3. Para identificar a bexiga dentro da cavidade abdominal, eleve suavemente ambos os lados das camadas musculares abdominais na incisão para melhorar a visualização e localize a bexiga sob o tecido adiposo. Se a bexiga não puder ser identificada, realize cateterização transuretral e repita a localização.

4. Colocação do Cateter Transuretral

  1. Encha a bexiga por meio de um cateter transuretral para facilitar a identificação da bexiga.
  2. Aplicar gel lubrificante em um cateter venoso periférico de 24G (sem fio guia) e no meato uretral. Levante a pele periuretral com pinça serrilhada pequena e insira o cateter em um ângulo aproximado de 110° para facilitar a colocação sem trauma.
  3. Avance o cateter sem trauma através da uretra até o nível do osso púbico. Abaixe o cateter até que fique paralelo ao corpo do animal e continue avançando suavemente para dentro da bexiga. Se encontrar resistência cerca de 1 cm dentro da uretra, retire completamente o cateter e repita a inserção. Se o cateter avançar suavemente por pelo menos 2 cm, prossiga com o enchimento da bexiga.
  4. Confirme a colocação bem-sucedida do cateter infundindo lentamente cloreto de sódio na bexiga sem resistência. Se a colocação do cateter não for bem-sucedida, a seringa ficará obstruída e uma leve retirada do cateter resultará em vazamento de cloreto de sódio pela uretra.

5. Posicionamento da Bexiga

  1. Encha a bexiga com no máximo 400 µL de NaCl 0,9% pré-aquecido. Certifique-se de que o enchimento ocorra sem aumento da pressão de infusão. Monitore visualmente o enchimento da bexiga e confirme que ela permaneça centralizada dentro da cavidade abdominal. Observe que o volume fisiológico da bexiga depende da idade, peso corporal e linhagem do animal e pode variar. Para ratos Lewis (LEW/Crl) de 12 semanas de idade pesando entre 200–230 g, o volume máximo fisiológico da bexiga é de aproximadamente 500 µL. Mantenha o cateter transuretral no lugar e reabra a bexiga, se necessário.
  2. Inspeccione a bexiga e identifique o local planejado para a vesicostomia abaixo do domo da bexiga, na parede ventral da bexiga.
  3. Coloque dois pontos de sustentação superficiais usando Vicryl revestido 6-0 nas posições 3 e 9 horas, em ambos os lados do local da incisão planejada. Prenda as extremidades dos pontos com grampos para manter a posição da bexiga.

6. Vesicostomia da bexiga

  1. Segure cuidadosamente o domo da bexiga com pinça microcirúrgica em gancho e faça uma incisão longitudinal de 3 mm usando uma lâmina de bisturi nº 11. Certifique-se de que a incisão atravesa todas as camadas da parede da bexiga para permitir drenagem imediata da urina.
  2. Verifique a incisão e, se necessário, amplie-a com tesoura microcirúrgica até aproximadamente 3 mm.
  3. Use os pontos de fixação para posicionar a bexiga para sutura. Remova o cateter transuretral.
  4. Inicie a sutura com Vicryl revestido 6-0 na posição das 12 horas, passando a sutura do lado luminal da parede da bexiga até a pele, excluindo a camada muscular. Coloque suturas subsequentes nas posições 6, 8, 10, 2 e 4 horas até que a abertura da bexiga esteja completamente aproximada à pele. Remova os pontos de fixação assim que a bexiga estiver firmemente fixada.
  5. Considere a vesicostomia completa quando a mucosa da bexiga estiver totalmente aderida à pele abdominal sem lacunas visíveis e a abertura da vesicostomia de 3–5 mm puder ser facilmente intubada com uma haste de calibração.
  6. Coloque quatro suturas de fio de aço inoxidável a aproximadamente 4–5 mm da borda estomal para desencorajar o animal de lamber ou roer o local cirúrgico. Passe cada fio através da pele usando uma agulha 20G, fixe-o com dois nós simples e corte as extremidades do fio para aproximadamente 2 mm.

7. Calibração e Curativo

  1. Limpe a pele ao redor com água limpa, seguido por incubação por 10 min com um agente antisséptico compatível com mucosas, como solução de hipoclorito de sódio a 0,2%.
  2. Insira uma haste de calibração estéril de aproximadamente 6–11 Charrière (1 Charrière = diâmetro de aproximadamente 0,33 mm) na vesicostomia para avaliar o diâmetro estomal.
  3. Utilize uma haste de calibração que passe suavemente enquanto preenche a luz estomal sem causar invaginação interna das bordas da ferida.
  4. Aplique adesivo tópico para pele abundantemente na pele abdominal depilada, no tecido ao redor da vesicostomia e na abertura estomal.
  5. Gire continuamente a haste de calibração dentro da vesicostomia até que o adesivo seque (aproximadamente 10 s), preferencialmente com a ajuda de uma segunda pessoa, para evitar o fechamento da vesicostomia. Imagens representativas da vesicostomia imediatamente após a cirurgia e após a cicatrização são mostradas na Figura 1.

Processo de cicatrização da pele de roedor, DPI 0 e DPI 53, experimento de cicatrização de feridas, indicadores de escala.
Figura 1. Aparência representativa da vesicostomia imediatamente após a cirurgia e após a cicatrização. Imagens representativas do local da vesicostomia imediatamente após a cirurgia e curativo da ferida no dia pós-lesão (DPI) 0 (esquerda) e após a cicatrização no DPI 53, logo antes da conclusão do período de acompanhamento de 56 dias (2 meses) (direita). O detalhe mostra uma visão com maior aumento da vesicostomia imediatamente após a cirurgia. Barras de escala = 1 cm (imagens gerais) e 2 mm (detalhe). Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.

8. Antagonismo

  1. Antagonizar a anestesia geral (não antes de 1 h após a administração do anestésico) administrando uma mistura de atipamezol (0,76 mg/kg) e flumazenil (0,2 mg/kg) por via subcutânea usando uma seringa de 1 mL com agulha 27G conforme a Tabela 2.
  2. Para permitir uma recuperação livre de estresse, colocar o animal em sua gaiola de origem antes de administrar a mistura de fármacos antagonistas. Monitorar o animal continuamente até que a consciência plena seja recuperada. Manter a gaiola de origem sob uma lâmpada de aquecimento em uma sala de recuperação separada por 3 h.
Peso corporal
(g)		Atipamezol
(5 mg/mL), mL		Flumazenil
(0,1 mg/mL), mL		Volume total
(mL)
1000,0150,200,215
1250,0190,250,269
1500,0230,300,323
1750,0260,350,376
2000,0300,400,430
2250,0340,450,484
2500,0370,500,537
2750,0410,550,591
3000,0450,600,645
3250,0490,650,699
3500,0520,700,752
3750,0560,750,806
4000,0600,800,860
4250,0630,850,913
4500,0670,900,967
4750,0710,951,021
5000,0741,001,074
5250,0781,051,128
5500,0821,101,182
5750,0861,151,236
6000,0891,201,289

Tabela 2: Dose de antagonismo anestésico subcutâneo para ratos. Volumes de atipamezol (5 mg/mL) e flumazenil (0,1 mg/mL) necessários para preparar a mistura de antagonista anestésico subcutâneo para ratos pesando entre 100–600 g. O volume total de injeção representa a soma dos volumes individuais dos fármacos.

9. Descarte de Resíduos

  1. Descarte materiais perfurocortantes (por exemplo, agulhas de seringas e sobras de arame de aço inoxidável) em um recipiente aprovado para materiais perfurocortantes. Descarte todos os resíduos biológicos e cirúrgicos de acordo com as regulamentações institucionais de biossegurança.

10. Manejo Pós-operatório

  1. Cuidados Pós-operatórios
    1. Administrar enrofloxacina (1,5 mg, uma vez ao dia, por via subcutânea) e meloxicam de ação prolongada (0,2 mg, duas vezes ao dia, por via subcutânea) durante os primeiros 5 dias após a cirurgia. Suplementar NaCl 0,9% pré-aquecido por via subcutânea conforme necessário para compensar a perda de fluidos.
    2. Continuar com dose baixa de enrofloxacina (0,5 mg, uma vez ao dia, por via subcutânea) durante todo o período de acompanhamento.
    3. Retomar ou intensificar o tratamento com antibiótico e/ou analgésico caso sejam observados sinais de dor ou infecção durante os exames diários. Nesses casos, administrar as mesmas doses de antibiótico e analgésico utilizadas durante os primeiros 5 dias pós-operatórios.
    4. Iniciar um tratamento de 5 dias com antibiótico na dose padrão se houver alterações nas características da urina (por exemplo, hematúria ou urina turva persistindo por 3 dias) e/ou se houver mudança no estado da pele ao redor da vesicostomia (por exemplo, pele avermelhada persistindo por 2 dias sem melhora). Retomar o tratamento analgésico durante períodos de hematúria e/ou no início da formação de placas cutâneas, e continuar o tratamento até que os sintomas desapareçam.
    5. Realizar a calibração da vesicostomia diariamente. Iniciar com uma haste de calibração pelo menos um tamanho menor que o diâmetro estomal previamente documentado e aplicar gel lubrificante antes da inserção. Se a haste de calibração passar suavemente, repetir o procedimento com o tamanho seguinte maior e registrar o maior tamanho que passar suavemente.
    6. Reduzir a frequência de calibração para a cada dois dias somente após 3 semanas da cirurgia e apenas se o tamanho de calibração tiver permanecido estável por pelo menos 3 dias consecutivos.
    7. Quando a cola adesiva começar a se soltar (geralmente entre 3 e 5 dias após a cirurgia), limpar a pele ao redor diariamente com um agente antisséptico compatível com mucosas, como solução de hipoclorito de sódio a 0,04%, seguido pela aplicação de um filme protetor hidratante à base de óleo. Avaliar a cicatrização da ferida de acordo com o sistema de pontuação de feridas e as aparências representativas das feridas mostradas na Figura 2A,B.
    8. Remover os fios de aço inoxidável 7 dias após a cirurgia.
  2. Monitoramento Pós-operatório
    1. Monitorar todos os animais atentamente durante todo o período pós-operatório.
    2. Examinar cada animal pelo menos duas vezes ao dia em busca de sinais de dor ou desconforto de acordo com a Escala de Expressão Facial da Dor em Ratos27, inchaço anormal, sangramento, outras alterações no local cirúrgico e secreção excessiva de porfirina. Avaliar a vesicostomia utilizando o sistema de pontuação de feridas mostrado na Figura 2A,B e registrar o tamanho de calibração conforme mostrado na Figura 2C.
    3. Mantém registros detalhados para cada animal e documentar regularmente os seguintes parâmetros:
      1. Peso corporal (em relação ao valor pré-operatório)
      2. Estado geral (pelagem, olhos, bigodes, orelhas e respiração)
      3. Comportamento ao caminhar (por exemplo, marcha rígida ou instável)
      4. Características da urina (por exemplo, alteração na cor ou odor forte)
      5. Tamanho de calibração da vesicostomia
      6. Estado da pele ao redor da vesicostomia

Análise da cicatrização de feridas; gráficos do escore da ferida e tamanho de calibração; fotos da recuperação da lesão.
Figura 2. Cicatrização pós-operatória da ferida e calibração da vesicostomia durante o acompanhamento. (A) Escore da ferida no local da vesicostomia durante o período de acompanhamento de 7 semanas. (B) Imagens representativas dos escores de ferida 1–4, ilustrando a progressão desde a aparência normal da ferida até a formação de úlcera. Animais com lesões cutâneas abertas foram excluídos de acordo com os critérios pré-definidos do estudo. Barras de escala = 5 mm. (C) Tamanho da calibração da vesicostomia medido em Charrière durante o período de acompanhamento. Os dados nos painéis A e C são apresentados como média ± desvio padrão (DP). Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.

Resultados

Um total de 18 ratos foi submetido à vesicostomia. Para estabelecer a técnica, o procedimento foi inicialmente realizado em seis animais sem lesão medular (LM) para verificar sua segurança básica e viabilidade, bem como para avaliar o manejo pós-operatório em animais saudáveis. Posteriormente, a vesicostomia foi realizada em combinação com uma lesão medular por contusão torácica no nível vertebral T8/T9 em 12 animais. Desses, seis animais foram utilizados para aprimorar ainda mais o protocolo de manejo da ferida pós-operatória em animais com LM. O regime resultante foi então aplicado a um segundo grupo de seis animais como prova de conceito. A condição geral foi comparada com a de animais que receberam apenas lesão medular por contusão torácica (Tabela 3).

GrupoNúmero de animais (n)VesicostomiaLETipo de lesãoLocalização da lesãoPontuação máxima BBB, média (DP)Período de acompanhamento
Vesicostomia6SimNão——21,0 (0,0)1–2 meses
LE8NãoSimContusão de 250 kDynT8/T98,19 (2,84)2 meses
Vesicostomia + LE (refinamentos no manejo da ferida)6SimSimContusão de 250 kDynT8/T910,33 (3,05)1–2 meses
Vesicostomia + LE6SimSimContusão de 250 kDynT8/T910,67 (0,75)2 meses

Tabela 3: Grupos experimentais. Visão geral dos grupos experimentais incluídos no estudo, incluindo número de animais, status de vesicostomia, lesão medular (SCI), características da lesão, escore locomotor máximo de Basso, Beattie e Bresnahan (BBB) e período de acompanhamento. Os escores BBB são apresentados como média (desvio padrão, SD).

O procedimento de vesicostomia foi tecnicamente simples, sem complicações intraoperatórias, sangramento ou lesão a órgãos adjacentes (Figura 1). Durante a série inicial de experimentos, o protocolo de manejo da ferida pós-operatória precisou ser revisto em consulta com um especialista em tratamento de feridas devido à irritação cutânea causada pela combinação de mobilidade restrita após a lesão medular e exposição contínua à urina. Após a implementação do protocolo revisado de manejo da ferida pós-operatória descrito acima, nenhuma deterioração cutânea de grau elevado foi observada. Com calibração regular para manter a patência da vesicostomia, todos os seis animais na coorte de prova de conceito completaram o período de acompanhamento de 2 meses, resultando em uma taxa de sucesso do procedimento de 100%. A função de reservatório da bexiga, indicada pelo fluxo urinário pela vesicostomia após compressão abdominal suave, foi observada em 91,84% das avaliações ao longo do estudo.

A vesicostomia foi avaliada regularmente utilizando um sistema de pontuação de ferida de quatro pontos para avaliar a cicatrização pós-operatória (Figura 2A). Uma pontuação de 1 representava pele normal, uma pontuação de 2 indicava vermelhidão da pele, uma pontuação de 3 indicava sinais de inflamação e uma pontuação de 4 indicava formação de úlcera (Figura 2B). Animais com lesões cutâneas abertas teriam sido excluídos do estudo. Após uma queda inicial no estado da ferida durante as duas primeiras semanas após a cirurgia, com uma pontuação média da ferida de 1,88 (DP 0,32), a cicatrização permaneceu estável, com pontuações médias variando de 2,00 a 2,33 ao longo do período de acompanhamento de dois meses (Figura 2A). Nenhum animal precisou ser excluído. Em um total de 10 ocasiões, o regime de enrofloxacina em baixa dose foi temporariamente aumentado de 0,5 mg para 1 mg (uma vez ao dia, por via subcutânea) por 2–5 dias devido à piora da pontuação da ferida, perda de peso corporal ou mudança perceptível no odor da urina, o que poderia indicar uma infecção aguda do trato urinário. A enrofloxacina não precisou ser substituída por um antibiótico alternativo em nenhum animal.

Partindo de um diâmetro médio da vesicostomia de 10,33 Charrière (DP 0,94) no dia da cirurgia, o tamanho de calibração diminuiu rapidamente durante as primeiras 3 semanas, atingindo uma média de 6,70 Charrière (DP 1,09). A partir de então, a redução desacelerou, alcançando um tamanho médio de calibração de 5,33 Charrière (DP 0,94) ao final do período de acompanhamento de 2 meses (Figura 2C). Observou-se uma tendência ao estreitamento espontâneo da estoma. Em sete ocasiões, vesicostomias temporariamente fechadas foram cuidadosamente reabertas mediante aumento gradual do tamanho da haste de calibração, iniciando-se pelo menos dois tamanhos abaixo do diâmetro documentado pela última vez. Cinco desses eventos ocorreram nos primeiros 7 dias pós-operatórios.

Após a fase inicial de cicatrização, não foram observados sinais de dor ou desconforto. Os animais exibiram restrições comportamentais mínimas atribuíveis à vesicostomia. O estado geral, incluindo o peso corporal, foi comparável entre os animais submetidos à vesicostomia e aqueles que receberam apenas a lesão medular (Figura 3).

Mudança no peso corporal após lesão medular; gráfico de linhas; LME vs. Vesicostomia+LME; resultados experimentais.
Figura 3. Alteração do peso corporal após lesão da medula espinhal. Variação percentual do peso corporal em relação ao valor pré-operatório em ratos com lesão medular (LME) gerenciada por expressão manual da bexiga (LME) ou por vesicostomia (Vesicostomia + LME) durante o período de acompanhamento de 7 semanas. Os dados são apresentados como média ± desvio padrão (DP). Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.

Discussão

Este protocolo fornece a primeira descrição detalhada da vesicostomia em roedores como um método para drenagem urinária contínua e de baixa pressão após lesão medular (SCI). Além de descrever a técnica cirúrgica, apresentamos um protocolo abrangente de manejo pós-operatório de feridas, o qual se mostrou essencial para alcançar acompanhamento prolongado e bem-sucedido. Como o rato é um modelo animal pequeno e o objetivo é criar uma abertura mínima na bexiga para limitar influências confundidoras e promover a cicatrização da ferida, lentes de aumento (ampliação de 2,5–3,5×) ou um microscópio cirúrgico mostraram-se excepcionalmente úteis. Uma comparação direta dos tamanhos de vesicostomia (3 mm versus 5 mm) confirmou a superioridade da incisão menor em nossos experimentos. Caso esta abordagem minimamente invasiva não seja tecnicamente viável, aumentar o tamanho da incisão abdominal pode facilitar o acesso. No entanto, antes de suturar a bexiga, a incisão abdominal deve ser novamente reduzida a 3 mm para criar dimensões ideais da vesicostomia. Além disso, nossa abordagem foi projetada para criar uma vesicostomia alta, permitindo função parcial de reservatório da bexiga (observada em 91,84% dos casos durante todo o período de acompanhamento) e um grau controlado de distensão da bexiga com envolvimento ureteral. Embora o procedimento cirúrgico em si seja tecnicamente simples e apresente baixo risco de complicações intraoperatórias, os cuidados intensivos subsequentes com a ferida — particularmente durante a fase pós-operatória inicial — podem representar a principal desvantagem deste método. Prevenir o fechamento espontâneo da vesicostomia é essencial para manter a drenagem urinária contínua e exige calibração regular. Realizar este procedimento com segurança e reprodutibilidade requer dois operadores, o que impõe demandas consideráveis ao pessoal, especialmente porque a calibração deve ser realizada pelo menos diariamente nas primeiras três semanas pós-operatórias, seguida por dias alternados a partir de então.

Igualmente importante é um rigoroso regime de tratamento de feridas e proteção da pele. A vesicostomia representa, por natureza, um ponto de entrada potencial para patógenos, e a pele ao redor está continuamente exposta à urina, tornando a região suscetível à maceração e infecção. Trabalhando em colaboração com um especialista em tratamento de feridas, desenvolvemos e aprimoramos sistematicamente os protocolos de tratamento de feridas pré e pós-operatórios descritos aqui. Elementos fundamentais incluem a preparação de um campo cirúrgico limpo com ampla remoção de pelos, aplicação de um adesivo dérmico para selar as bordas da ferida recente durante a fase inicial de cicatrização e, posteriormente, limpeza regular com uma solução de sabão suave diluída e um agente antisséptico compatível com a mucosa. A lubrificação da pele revelou-se um determinante particularmente importante da recuperação da ferida, facilitando a regeneração rápida da pele e o crescimento dos pelos. A aplicação diária generosa de um filme protetor umectante à base de óleo mostrou-se altamente eficaz na preservação da hidratação da pele e na criação de uma barreira contra o contato direto com a urina. Uma vez estabelecido o crescimento dos pelos, a integridade da pele foi geralmente restabelecida, e a intensidade das medidas de cuidados com a ferida pôde ser reduzida.

Embora a cateterização seja a estratégia padrão de manejo da bexiga em pacientes após lesão medular9,10,11,12, estudos pré-clínicos em animais—realizados principalmente em ratos14,15—são substancialmente limitados neste aspecto. A prática comum de expressão manual da bexiga introduz viés metodológico em estudos que investigam o trato urinário inferior ao gerar pressões intravesicais não fisiológicas e excessiva tensão tecidual. Além disso, sua restrição prática principalmente a animais fêmeos constitui uma limitação relevante para a pesquisa pré-clínica de lesão medular em ratos. A cateterização transuretral é viável em ratas, mas normalmente exige sedação (por exemplo, isoflurano), o que representa uma limitação importante. Além disso, os ratos urinam aproximadamente a cada 8–10 min27; portanto, a cateterização precisaria ser realizada várias vezes ao dia para prevenir a sobredistensão da bexiga, limitando ainda mais sua praticidade como estratégia rotineira de drenagem. A vesicostomia oferece uma abordagem viável para drenagem urinária contínua e de baixa pressão em ratos acordados após lesão medular16 e pode reduzir os efeitos confundidores associados à expressão manual repetida da bexiga. No entanto, sua relevância translacional exige uma qualificação cuidadosa. Em contraste com estratégias clínicas de manejo da bexiga, como cateterização intermitente, cateteres indwelling ou esvaziamento reflexo, a vesicostomia estabelece um estado de desvio urinário contínuo sem ciclos fisiológicos de enchimento e esvaziamento. Assim, ela não replica diretamente condições clínicas comuns, mas sim modela uma bexiga persistentemente descomprimida.

No presente estudo, a vesicostomia foi deliberadamente criada como uma estoma alta no domo da bexiga, permitindo função de reservatório parcial, grau controlado de distensão vesical e envolvimento ureteral. Essa configuração mantém baixa resistência da saída, ao mesmo tempo que evita o colapso completo da bexiga, aproximando-se assim mais do conceito de drenagem contínua de baixa pressão utilizado clinicamente para proteger o trato urinário superior em crianças com obstrução da saída ou bexiga neurogênica28. Embora os mecanismos normais de armazenamento e continência permaneçam abolidos, a configuração da vesicostomia alta pode atenuar o estresse extremo na parede da bexiga e promover um enchimento mais fisiologicamente distribuído da bexiga e entrada ureteral, em comparação com a ventilação suprapúbica simples ou a expressão manual repetida da bexiga. Trabalhos recentes utilizando um modelo murino de vesicostomia cutânea demonstraram que a interrupção do ciclo normal de armazenamento e esvaziamento sob condições de desvio urinário temporário induz remodelação acentuada da bexiga, incluindo aumento significativo da espessura da lâmina própria, redução da proporção de músculo liso detrusor, respostas contráteis prejudicadas, superexpressão do Mrgprb2 e sensibilidade aumentada à substância P. Esses achados sustentam a ideia de que a drenagem contínua de baixa pressão por si só representa um estado fisiopatológico distinto, e não uma aproximação neutra do manejo clínico padrão da bexiga26. Em consonância com esses achados, a vesicostomia em ratos após lesão medular deve, portanto, ser considerada principalmente um modelo de descompressão vesical sustentada e ciclo vesical interrompido, e não um substituto direto para cateterização intermitente ou esvaziamento reflexo.

Essa característica pode ser vantajosa para o estudo de respostas intrínsecas da bexiga à desnervação em condições de resistência mínima da saída. Ao mesmo tempo, o desvio completo da uretra elimina componentes clinicamente relevantes da disfunção do trato urinário inferior, incluindo a resistência uretral, a atividade do esfíncter externo e a disfunção esfincteriana discoordenada (DSD). Consequentemente, o modelo é menos adequado para investigações focadas na obstrução da saída ou nas interações entre bexiga e esfíncter.

Além disso, a drenagem urinária contínua elimina efetivamente os mecanismos normais de armazenamento e continência, os quais podem influenciar independentemente a fisiologia da bexiga, a complacência e a remodelação tecidual. Descobertas a partir do modelo murino de vesicostomia26 sugerem que a interrupção do ciclo normal de armazenamento e esvaziamento pode reduzir a sensibilidade colinérgica, apesar da expressão inalterada dos receptores muscarínicos, indicando alterações nas vias de sinalização downstream. Esses fatores devem ser considerados ao interpretar a aplicabilidade translacional dos resultados obtidos com este modelo. Além disso, a vesicostomia oferece a possibilidade conceitual de modelar diferentes fases do manejo da bexiga após lesão medular (SCI) no mesmo animal. Durante a fase aguda após a lesão, a drenagem contínua em baixa pressão por meio de uma vesicostomia alta pode imitar estratégias clínicas, como cateteres uretrais ou suprapúbicos de demora e outras formas de desvio urinário, que visam proteger a bexiga e o trato urinário superior (UUT) ao evitar pressões intravesicais elevadas e retenção urinária. Em uma fase crônica posterior, o fechamento cirúrgico da vesicostomia poderia permitir a transição para uma condição de armazenamento e esvaziamento em alta pressão, semelhante mais de perto aos pacientes gerenciados com cateterização intermitente limpa, nos quais o enchimento da bexiga, o esvaziamento incompleto e as pressões elevadas de armazenamento contribuem para a remodelação e disfunção a longo prazo.

Essa abordagem em etapas poderia facilitar estudos longitudinais comparando adaptações estruturais, funcionais e moleculares da bexiga sob descompressão contínua versus condições de armazenamento restauradas dentro do mesmo modelo de LME. Assim, poderia ajudar a separar os componentes relacionados à lesão e ao drenagem da DLUTN e preencher a lacuna entre paradigmas experimentais pré-clínicos e a evolução temporal do manejo da bexiga na prática clínica. Atualmente, esse conceito permanece hipotético e exige estudos futuros dedicados para estabelecer a viabilidade, segurança, reprodutibilidade e os perfis urodinâmicos resultantes após o fechamento da vesicostomia. Por fim, embora a vesicostomia possa teoricamente facilitar o manejo da bexiga em ambos os sexos ao contornar os desafios associados à cateterização uretral, o presente estudo foi conduzido exclusivamente em ratas. Modelos existentes de vesicostomia em roedores, incluindo o estudo murino descrito acima, também foram estabelecidos predominantemente em animais fêmeas, destacando que evidências robustas que sustentem a aplicabilidade independente de sexo ainda são limitadas. Portanto, os dados atuais demonstram viabilidade apenas em ratas, sendo necessários estudos adicionais para determinar se resultados comparáveis podem ser alcançados em machos e para avaliar possíveis diferenças específicas ao sexo.

A vesicostomia em ratos com lesão medular fornece um método simples e reprodutível para drenagem urinária contínua e de baixa pressão, especialmente quando realizada como vesicostomia alta, que permite função parcial de reservatório. Embora o modelo não replique a cateterização intermitente e ignore a resistência uretral e a dinâmica do esfíncter, ele oferece um ambiente controlado para investigar as respostas intrínsecas da bexiga à desnervação e à interrupção do ciclo armazenamento-miccional sob condições de resistência mínima ao fluxo. Sua aplicação translacional é, portanto, principalmente limitada a estudos sobre remodelação da bexiga, descompressão e manutenção geral da bexiga, e os dados atuais restringem-se a animais fêmeas. Estudos futuros devem estender o modelo aos machos e avaliar o fechamento em etapas da vesicostomia para restabelecer condições de armazenamento de alta pressão, refletindo assim melhor o manejo clínico crônico da bexiga.

Divulgações

Os autores declaram não haver conflitos de interesse.

Agradecimentos

Os autores agradecem à especialista em tratamento de feridas Gerlinde Wiesinger pela sua contribuição inestimável para a otimização do protocolo de manejo de feridas.

Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo
NomeEmpresaNúmero de catálogoComentários
Cloreto de sódio 0,9%Fresenius Kabi, Graz, Áustria—Soro fisiológico estéril
Agulha hipodérmica 20GServoprax, Wesel, AlemanhaREF L1 0201Utilizada para colocação de fio de aço inoxidável
Cateter venoso periférico 24GB. Braun, Sempach, SuíçaREF 4254074BUtilizado como cateter transuretral (sem fio guia)
Agulha hipodérmica 27GB. Braun, Melsungen, AlemanhaREF 4657705Utilizada para injeções
Fio de sutura Vicryl revestido 6-0Ethicon, Porto Rico, EUAREF V134HUtilizado para fixação da bexiga
Solução de irrigação para feridas Actimaris forteActiMaris, Appenzell, SuíçaREF 30350Solução de hipoclorito de sódio 0,2%
Solução de irrigação para feridas Actimaris sensitiveActiMaris, Appenzell, SuíçaREF 30300Solução de hipoclorito de sódio 0,04%
Atipamezol (Antisedan 5 mg/mL)Orion Pharma, Espoo, FinlândiaSem número de catálogo disponívelAntagonista anestésico
Hastes de calibração da bexiga (6–11 Charrière)Sem fabricante disponívelSem número de catálogo disponívelUtilizadas para calibração da vesicostomia
Lâmina de bisturi de aço carbono nº 11Aesculap, Tuttlingen, AlemanhaREF BB511Lâmina de bisturi
Pomada oftálmica de dexpanthenol (2%)Fresenius Kabi, Graz, ÁustriaREF RA4302436Pomada para os olhos
Enrofloxacina (Baytril 25 mg/mL)Elanco, Monheim, AlemanhaSem número de catálogo disponívelAntibiótico
Ratas fêmeas Lewis (12 semanas de idade)Charles River Laboratories, Sulzfeld, Alemanha—Animais experimentais
Fentanil (50 µg/mL)hameln pharma, Hameln, AlemanhaSem número de catálogo disponívelAnestésico
Flumazenil (0,1 mg/mL)Fresenius Kabi, Graz, ÁustriaSem número de catálogo disponívelAntagonista anestésico
Manta térmicaLenric, Littlehampton, Reino UnidoSem número de catálogo disponívelUtilizada para manter a temperatura corporal
Pinceta com garras (Adson)Fine Science Tools, Heidelberg, Alemanha11019-12Manuseio de tecidos
Pinceta microcirúrgica com garrasMedicon, Tuttlingen, Alemanha13.71.62Pinceta microcirúrgica
Meloxicam de ação prolongada (Metacam 5 mg/mL)Boehringer Ingelheim, Ingelheim am Rhein, AlemanhaSem número de catálogo disponívelAnalgésico
Gel lubrificante (Cathejell C)Montavit, Absam, ÁustriaSem número de catálogo disponívelUtilizado para cateterização transuretral e calibração da vesicostomia
Medetomidina (Sedator 1 mg/mL)Dechra, Aulendorf, AlemanhaSem número de catálogo disponívelAnestésico
Microscópio ou óculos cirúrgicos de ampliação (2,5–3,5×)Evident Europe GmbH, Viena, ÁustriaOlympus SZ61Utilizado durante microcirurgia
Microtesoura (tesoura de Bonn)Fine Science Tools, Heidelberg, Alemanha14084-08Tesoura microcirúrgica
Hemostato mosquitoFine Science Tools, Heidelberg, Alemanha13009-12Utilizado para fixar suturas de retenção
Filme protetor hidratante à base de óleoPanin, Rovigo, ItáliaSem número de catálogo disponívelProteção cutânea pós-operatória
Solução de iodopovidona (7,5%)B. Braun, Melsungen, AlemanhaSem número de catálogo disponívelAntisséptico cutâneo
Empunhadura de bisturi nº 3Fine Science Tools, Heidelberg, Alemanha10003-12Compatível com lâmina de bisturi nº 11
Pinceta serrilhada pequenaFine Science Tools, Heidelberg, Alemanha11050-10Utilizada para manipulação da pele periuretral
Fio de aço inoxidávelVömel, Kronberg, AlemanhaSem número de catálogo disponívelUtilizado para suturas protetoras com fio metálico
Seringa, 1 mLBecton Dickinson, Viena, ÁustriaREF 303172Utilizada para administração de anestésico e antagonista
Adesivo tópico para peleEthicon, Porto Rico, EUAREF AHVM12Adesivo cutâneo

Referências

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