Neste estudo retrospectivo de 125 pacientes com infecção persistente por HPV-AR e padrão de deficiência do baço, o uso de WDT associado ao rhIFN-α-2b foi relacionado a resultados mais favoráveis em relação ao HPV, à microecologia vaginal, aos subconjuntos periféricos de células T e aos sintomas, quando comparado ao rhIFN-α-2b isolado, sem diferença significativa no número total de eventos adversos registrados.
Artigo de investigação
Estudo Retrospectivo da Decocção Wandai Associada ao Interferon Alfa-2b Humano Recombinante na Infecção Persistente pelo Papilomavírus Humano de Alto Risco
Neste artigo
Resumo
Resumo
Este estudo retrospectivo avaliou os desfechos clínicos associados à Decocção Wandai (WDT) mais interferon alfa-2b recombinante humano (rhIFN-α-2b) em pacientes com infecção persistente pelo papilomavírus humano de alto risco (HR-HPV) e padrão de deficiência do baço, com atenção especial à microecologia vaginal e aos subconjuntos periféricos de linfócitos T. Foram analisados dados clínicos de 125 pacientes tratados entre março de 2024 e setembro de 2025. De acordo com o regime terapêutico, 57 pacientes receberam WDT por via oral mais supositórios vaginais de rhIFN-α-2b, enquanto 68 pacientes receberam apenas rhIFN-α-2b. Ambos os grupos receberam três cursos consecutivos de tratamento. Após o tratamento, o grupo de observação apresentou uma taxa total de eficácia maior do que o grupo controle (89,47% vs. 72,06%, p = 0,015) e um tempo mais curto até a primeira conversão do HPV (P = 0,028), enquanto a distribuição geral dos quatro resultados categorizados do HPV (P = 0,060) e a taxa de conversão específica para HPV16/18 (P = 0,138) não diferiram significativamente. Achados mais favoráveis na microecologia vaginal incluíram pH mais baixo, menor positividade para esterase leucocitária e teste da amina, além de maiores taxas de status normal de peróxido de hidrogênio, grau de limpeza vaginal I–II e predominância de Lactobacillus (P < 0,05). A detecção de fungos, anormalidades relacionadas à vaginose bacteriana e infecção mista também foram menos frequentes (P < 0,05). Após o tratamento, o percentual de linfócitos T CD4+ e a razão CD4+/CD8+ foram maiores, enquanto o percentual de linfócitos T CD8+ foi menor no grupo de observação (P < 0,05). A pontuação total do sintoma segundo a medicina tradicional chinesa, a coloração anormal do colo do útero e o sangramento ao contato também apresentaram achados mais favoráveis. A taxa geral de eventos adversos registrados não diferiu significativamente entre os grupos (P = 0,057). A associação de WDT com rhIFN-α-2b esteve relacionada a desfechos mais favoráveis em relação ao HPV, à microecologia vaginal, aos subconjuntos periféricos de linfócitos T e aos sintomas; entretanto, o delineamento retrospectivo e os fatores de confusão residuais impedem uma interpretação causal.
Introdução
O câncer cervical é um dos tumores malignos mais comuns do sistema reprodutor feminino, e a infecção persistente pelo papilomavírus humano de alto risco (HPV-AR) é uma base importante para sua ocorrência e progressão1. Dados epidemiológicos mostraram que aproximadamente 600.000 novos casos de câncer cervical e 340.000 mortes relacionadas ocorreram no mundo em 20202. Após infecção persistente por HPV-AR, as proteínas precoces virais E6 e E7 podem interferir em vias relacionadas a supressores de tumor, como P53 e RB, promover a proliferação descontrolada das células epiteliais do colo do útero e, assim, aumentar o risco de lesões intraepiteliais cervicais e câncer cervical3. Portanto, promover a eliminação do HPV-AR antes do desenvolvimento de lesões cervicais continua sendo uma etapa importante para reduzir o risco de progressão da doença.
Na prática clínica, o interferon alfa-2b humano recombinante (rhIFN-α-2b) é uma droga antiviral tópica comumente utilizada para infecção pelo HPV de alto risco (HR-HPV). Sua ação não se limita a matar diretamente o vírus, mas consiste em inibir a replicação viral e a infecção persistente por meio da indução da expressão de proteínas antivirais, do fortalecimento das respostas imunes celulares e da regulação das reações inflamatórias4. A administração vaginal permite que a droga se concentre nas lesões cervicais e vaginais. Esse método é relativamente fácil de realizar, proporciona alta concentração local do fármaco e causa menos reações adversas sistêmicas5. No entanto, alguns pacientes ainda apresentam conversão lenta para negatividade, positividade persistente ou recorrência após o tratamento. A administração vaginal repetida também pode perturbar o equilíbrio microecológico local, levando ao aumento do pH vaginal, redução da predominância de Lactobacillus, diminuição da produção de peróxido de hidrogênio e anormalidades na leucocitária esterase e na sialidase. Em casos mais graves, pode aumentar o risco de candidíase vulvovaginal, vaginose bacteriana (BV) e infecções mistas6,7. Uma vez que a microecologia vaginal fica desequilibrada, a barreira mucosa e a defesa imune local são enfraquecidas, dificultando ainda mais a eliminação do HPV8.
Estudos relevantes da medicina tradicional chinesa (MTC) frequentemente interpretam as manifestações clínicas associadas à infecção persistente pelo HPV de alto risco (HR-HPV) sob as perspectivas do patógeno umidade, leucorreia anormal e insuficiência do qi saudável, relacionando-os geralmente ao aumento da leucorreia, cor e textura anormal do corrimento, fadiga, apetite reduzido, distensão abdominal e fezes moles9. A Decocção Wandai (WDT) é uma fórmula ginecológica comumente utilizada. Neste estudo, foi aplicada de acordo com a patogênese de deficiência do baço com acúmulo de umidade e disfunção do Vaso Cintura. Estudos recentes mostraram que a WDT pode melhorar a estrutura da flora vaginal em pacientes com candidíase vulvovaginal do padrão de deficiência do baço e acúmulo de umidade, sugerindo seu potencial papel na regulação da microecologia vaginal10. Do ponto de vista da farmacologia moderna, os componentes medicinais relacionados na fórmula possuem efeitos anti-inflamatórios e imunomoduladores e podem melhorar a barreira mucosa e inibir o crescimento microbiano anormal. Esses efeitos podem ajudar a restaurar a homeostase vaginal local, aliviar os sintomas de leucorreia e melhorar a resposta imunológica baixa associada à infecção persistente pelo HR-HPV11.
Os papéis do rhIFN-α-2b e de algumas preparações medicinais chinesas ou fórmulas herbais no tratamento da infecção por HR-HPV já foram descritos12,13. O interferon age principalmente por meio de efeitos antivirais locais e ativação imunológica, enquanto o WDT tem como finalidade fortalecer o baço, eliminar umidade, reforçar a energia saudável (qi), eliminar patógenos, melhorar o corrimento vaginal (leucorréia) e regular a microecologia. Teoricamente, a combinação dos dois agentes é bem complementar. Essa associação pode ajudar a reduzir os efeitos adversos do uso isolado de medicamentos tópicos sobre a microecologia vaginal, promover a recuperação da predominância de Lactobacillus, corrigir o desequilíbrio dos subconjuntos periféricos de linfócitos T e aliviar simultaneamente os sintomas relacionados à leucorréia por deficiência do baço. No entanto, as evidências que diretamente apoiam essa visão ainda são limitadas.
Com base nisso, o presente estudo incluiu pacientes com infecção persistente por HPV-AR de padrão de deficiência do baço e comparou o uso combinado de WDT com rhIFN-α-2b frente ao rhIFN-α-2b isolado quanto à eficácia clínica, desfechos do HPV, microecologia vaginal e outros aspectos, com o objetivo de fornecer evidências clínicas para melhorar a eliminação do HPV-AR, corrigir o desequilíbrio da microecologia vaginal, aliviar os sintomas de leucorreia por deficiência do baço e otimizar as estratégias de tratamento integrado da medicina chinesa e ocidental.
Protocolo
O protocolo do estudo foi revisado e aprovado pelo Hospital de Saúde Materno-Infantil do Condado de Changxing (número de aprovação: kyl1-1x-2023 (045)). Como esta foi uma análise retrospectiva de registros clínicos existentes, a exigência de consentimento informado foi dispensada. As ferramentas de pesquisa utilizadas neste protocolo estão listadas na Tabela de Materiais.
1. Sujeitos do estudo
Dados clínicos de pacientes com infecção persistente pelo papilomavírus humano de alto risco (HR-HPV) e padrão de deficiência do baço, tratados no Hospital de Saúde Materno-Infantil do Condado de Changxing entre março de 2024 e setembro de 2025, foram coletados retrospectivamente. De acordo com o regime terapêutico real, os pacientes que receberam Decocção Wandai (WDT) por via oral, além do tratamento com interferon alfa-2b humano recombinante (rhIFN-α-2b), foram incluídos no grupo de observação (n = 57), enquanto os pacientes que receberam apenas o tratamento com rhIFN-α-2b foram incluídos no grupo controle (n = 68). Todos os dados dos casos foram obtidos a partir dos prontuários eletrônicos ambulatoriais, do sistema de informações laboratoriais e de outros bancos de dados hospitalares.
2. Critérios de diagnóstico e diferenciação de padrões
A infecção persistente por VPH-AR foi definida operacionalmente como a detecção de pelo menos um genótipo idêntico de VPH-AR em duas amostras cervicais consecutivas obtidas com intervalo mínimo de 3 meses antes do tratamento. Em pacientes com infecções múltiplas, a persistência foi definida como a presença de pelo menos um genótipo de VPH-AR em ambos os momentos14. Os pacientes podiam apresentar corrimento vaginal anormal, manifestações inflamatórias cervicais locais ou citologia cervical anormal; no entanto, foram excluídos os pacientes com lesões cervicais de alto grau ou malignidade cervical que exigissem cirurgia imediata, tratamento físico ou manejo oncológico.
A diferenciação de padrões da medicina tradicional chinesa (MTC) foi realizada de acordo com os critérios de síndrome para "doença de leucorreia" nos Princípios Orientadores para Pesquisa Clínica de Novos Medicamentos Chineses15. Um padrão de deficiência do baço foi diagnosticado quando pelo menos duas das três manifestações principais — aumento da leucorreia, corrimento branco ou amarelo-pálido e corrimento fluido — estavam presentes, juntamente com pelo menos uma manifestação secundária, incluindo palidez ou aspecto esbranquiçado do rosto, fadiga ou edema nos membros, apetite reduzido, fezes moles ou desconforto epigástrico ou hipocôndrico, com achados de língua e pulso compatíveis. A classificação de padrões não utilizou um ponto de corte numérico baseado em escore total. Para a avaliação de desfecho, o escore total da síndrome de MTC compreendia oito itens — quantidade de leucorreia, cor, consistência, aspecto do rosto, fadiga ou edema nos membros, apetite, consistência das fezes e desconforto epigástrico ou hipocôndrico —, cada um pontuado de 0 a 3 de acordo com critérios de gravidade previamente especificados (Tabela Suplementar 1), resultando em um escore total de 0 a 24; escores mais altos indicavam maior gravidade dos sintomas.
3. Critérios de inclusão e exclusão
Os critérios de inclusão foram pacientes do sexo feminino com idades entre 18 e 65 anos; positividade para HPV de alto risco (HR-HPV) antes do tratamento e cumprimento da definição de infecção persistente; diferenciação de padrão de medicina tradicional chinesa compatível com leucorreia por deficiência do baço; tratamento com rhIFN-α-2b isoladamente ou com WDT combinado com rhIFN-α-2b; disponibilidade de exames de HPV antes e após o tratamento, exame microecológico vaginal, pontuação de síndrome pela medicina tradicional chinesa e dados de avaliação de eficácia; e prontuários médicos e dados de acompanhamento suficientes para análise dos desfechos principais.
Os critérios de exclusão foram gravidez ou lactação; lesões intraepiteliais cervicais de alto grau, câncer cervical ou outras lesões cervicais que exigissem intervenção cirúrgica imediata; doenças graves do sistema cardíaco, hepático, renal ou hematopoético, tumor maligno ou doença imunodeficiência; uso recente de imunossupressores, glicocorticoides ou outras drogas que pudessem afetar significativamente a função imunológica; uso concomitante de outros medicamentos anti-HPV, preparações de microecologia vaginal, agentes antibacterianos ou outros tratamentos que pudessem interferir na avaliação de eficácia durante o tratamento; doença mental que impossibilitasse a cooperação com o tratamento ou o acompanhamento; e ausência de indicadores principais de observação que impedisse a determinação dos desfechos relacionados ao HPV ou da eficácia clínica.
4. Métodos de tratamento
O grupo controle recebeu supositórios vaginais de rhIFN-α-2b. Antes de dormir, a vulva e as mãos foram higienizadas, utilizou-se uma capa protetora de dedo em filme e o supositório foi colocado no fundo de saco vaginal posterior, próximo ao colo do útero. Cada ciclo de tratamento com rhIFN-α-2b consistiu em nove administrações vaginais, aplicadas a cada dois dias. Foram prescritos três ciclos consecutivos, correspondendo a 27 administrações planejadas no total. Pacientes com menstruação regular iniciaram a medicação no terceiro dia após o término da menstruação, e a administração foi suspensa durante a menstruação. Pacientes com menstruação irregular utilizaram a medicação de acordo com o ciclo de tratamento, com suspensão durante a menstruação. Pacientes pós-menopausadas iniciaram o tratamento no dia seguinte ao recebimento da medicação. Durante o tratamento, orientou-se aos pacientes que reduzissem a frequência de relações sexuais e usassem preservativos corretamente. A eficácia foi avaliada após três ciclos consecutivos de tratamento.
O grupo de observação recebeu WDT além do tratamento descrito acima. A prescrição continha Codonopsis Radix (15 g), Atractylodis Macrocephalae Rhizoma (15 g), Dioscoreae Rhizoma (30 g), Paeoniae Radix Alba (10 g), Atractylodis Rhizoma (10 g), Plantaginis Herba (10 g), Schizonepetae Spica Carbonisata (5 g), Citri Reticulatae Pericarpium (5 g), Bupleuri Radix (10 g) e Glycyrrhizae Radix et Rhizoma (6 g). Os ingredientes vegetais para decocção foram fornecidos pela farmácia chinesa ambulatorial do Hospital de Saúde Materno-Infantil do Condado de Changxing. Cada prescrição diária foi embebida em água potável durante 30 minutos, com o nível de água aproximadamente 2–5 cm acima das plantas, e submetida à decocção duas vezes após a fervura, por 25 minutos na primeira decocção e 20 minutos na segunda. Os dois extratos foram combinados e ajustados para um volume final de 400 mL, sendo 200 mL ingeridos pela manhã e 200 mL à noite. A identidade da droga bruta, o peso dispensado e a conformidade da prescrição foram verificados por farmacêuticos licenciados em medicina tradicional chinesa conforme o procedimento operacional padrão da farmácia do hospital, e os registros do fornecedor/lote, preparação e dispensação foram mantidos. Cada ciclo compreendia 14 dias de tratamento, e o tratamento foi mantido por três ciclos, com suspensão da administração durante a menstruação. A adesão foi avaliada retrospectivamente a partir dos registros de prescrição e acompanhamento. A conclusão dos três ciclos prescritos sem interrupção prematura registrada foi considerada aderente, enquanto a suspensão definida pelo protocolo durante a menstruação não foi considerada não adesão. Qualquer interrupção prematura foi registrada como um desfecho de segurança separadamente anotado.
5. Indicadores de observação
- Eficácia clínica e desfechos relacionados ao HPV
A detecção e genotipagem do DNA do HPV de alto risco (HR-HPV) foram realizadas utilizando um teste comercial de genotipagem para HPV. A amplificação por reação em cadeia da polimerase foi seguida por hibridização em fluxo. O ensaio detecta os tipos HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 35, 39, 42, 43, 44, 45, 51, 52, 53, 56, 58, 59, 66, 68 e 81. Para este estudo, considerou-se HR-HPV a positividade para os tipos HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 ou 68.
As amostras basais de células esfoliadas do colo uterino foram coletadas até 7 dias antes do início do primeiro curso de tratamento. Testes de acompanhamento para HPV foram realizados após cada curso de tratamento em intervalos aproximadamente mensais para determinar o tempo até a primeira conversão, e a amostra final pós-tratamento foi coletada cerca de 4 semanas após a conclusão do terceiro curso. Após remoção cuidadosa do muco cervical em excesso, uma escova cervical estéril foi inserida no orifício cervical e girada cinco vezes, sendo imediatamente colocada no meio de preservação fornecido. As amostras foram identificadas com um código único do paciente e a data de coleta, armazenadas a 4 °C e testadas em até 48 h. As amostras basais e de acompanhamento foram processadas no mesmo laboratório, utilizando o mesmo ensaio, plataforma e critérios de interpretação.
Cada corrida incluiu controles positivos e negativos especificados pelo ensaio, juntamente com um controle interno de amplificação e um controle de hibridização com biotina, sendo os resultados aceitos apenas quando todos os controles obrigatórios foram válidos. Amostras com falha no controle interno ou padrão de hibridização indeterminado foram reextraídas e retestadas. Caso os testes repetidos permanecessem inválidos, solicitava-se uma nova amostra. O laboratório participou do programa nacional de avaliação externa da qualidade em genotipagem do HPV do Centro Nacional de Laboratórios Clínicos durante o período do estudo. A classificação dos grupos de estudo foi realizada retrospectivamente durante a extração dos dados e, portanto, não estava disponível para os profissionais do laboratório no momento da interpretação dos resultados do HPV.
Os resultados de HR-HPV pós-tratamento foram classificados em quatro categorias mutuamente exclusivas: conversão completa para negativo, conversão parcial para negativo, positividade persistente ou novo genótipo de HPV positivo. Em pacientes com infecções múltiplas, a conversão completa exigia que todos os genótipos basais de HR-HPV se tornassem indetectáveis; a conversão parcial exigia a eliminação de pelo menos um, mas não todos, os genótipos basais; a positividade persistente indicava detecção contínua de um ou mais genótipos basais sem detecção de novo genótipo; e, se qualquer novo genótipo de HR-HPV fosse detectado no acompanhamento, o caso era classificado na categoria de novo positivo na análise de quatro categorias. A taxa total efetiva foi definida como a proporção de pacientes com conversão completa ou parcial. Em pacientes positivos para HPV16 e/ou HPV18 na linha basal, a conversão específica para HPV16/18 exigia que o(s) genótipo(s) basal(is) correspondente(s) de HPV16/18 se tornasse(m) indetectável(eis), independentemente da persistência de outro genótipo de HR-HPV. O tempo até a primeira conversão de HPV foi calculado a partir do início do tratamento até a primeira documentação de conversão completa ou parcial. - Indicadores físico-químicos, enzimáticos e de pontuação da microecologia vaginal
Amostras de secreção vaginal foram coletadas antes e após o tratamento para exame da microecologia vaginal, incluindo pH vaginal, peróxido de hidrogênio, leucócito esterase, sialidase, teste da amina e limpeza vaginal. A pontuação de Nugent16, a pontuação de Donders17 e a determinação de microecologia normal ou alterada também foram registradas. De acordo com os laudos de microecologia vaginal, foram anotadas a predominância de Lactobacillus, detecção de fungos, detecção de Trichomonas, anormalidades relacionadas à vaginose bacteriana (BV) e infecções mistas. A recuperação da predominância de Lactobacillus após o tratamento foi avaliada entre pacientes que não apresentavam predominância de Lactobacillus na linha basal. O exame microecológico de rotina classificou a predominância de Lactobacillus sem identificação ao nível de espécie e não distinguiu cepas produtoras de H₂O₂ das não produtoras. - Indicadores da função imunológica periférica
Sangue venoso periférico foi coletado antes e após o tratamento. As porcentagens de linfócitos T CD4+ e CD8+ foram medidas por citometria de fluxo utilizando um reagente de quatro cores para subconjuntos de linfócitos T, e a razão CD4+/CD8+ foi calculada. - Sinais cervicais locais e achados do exame ginecológico
Sinais cervicais locais foram extraídos dos registros de exame ginecológico, incluindo ectropion do epitélio colunar cervical, coloração anormal do colo uterino, hipertrofia cervical, pólipos cervicais ou alterações semelhantes a neoplasia e sangramento ao toque. - Magnitude da melhora dos desfechos principais
As reduções nas pontuações de Nugent, de Donders e na pontuação total do síndrome de medicina tradicional chinesa (MTC) foram calculadas. A recuperação da predominância de Lactobacillus foi avaliada entre pacientes sem predominância de Lactobacillus na linha basal, e a normalização microecológica foi baseada na classificação integrada final no laudo rotineiro de microecologia vaginal.
6. Segurança
Reações adversas durante e após o tratamento foram extraídas dos prontuários médicos e registros de acompanhamento, incluindo coceira vaginal, sensação de queimação vaginal e outros sintomas. Anormalidades microecológicas vaginais detectadas por exames laboratoriais não foram classificadas como eventos adversos, a menos que um diagnóstico clínico correspondente ou sintoma fosse documentado no prontuário médico ou no registro de acompanhamento.
7. Métodos estatísticos
As análises estatísticas foram realizadas utilizando software estatístico. Os dados quantitativos foram inicialmente testados quanto à normalidade. Os dados com distribuição normal foram expressos como média ± desvio padrão, e as comparações entre grupos foram realizadas utilizando o teste t para amostras independentes, enquanto as comparações intra-grupo antes e após o tratamento foram realizadas utilizando o teste t pareado. Os dados sem distribuição normal foram expressos como mediana (intervalo interquartil), e as comparações entre grupos foram realizadas utilizando o teste U de Mann–Whitney, enquanto as comparações intra-grupo antes e após o tratamento foram realizadas utilizando o teste de Wilcoxon para postos com sinal. Os dados de contagem foram expressos como número de casos e porcentagem, e as comparações entre grupos foram realizadas utilizando o teste χ2 ou o teste exato de Fisher. Dados classificados foram analisados utilizando o teste de soma de postos.
Para examinar a robustez da associação entre tratamento e taxa eficaz total frente às diferenças basais medidas, foi ajustado um modelo de regressão de Poisson modificado com variância robusta, incluindo como covariáveis o grupo de tratamento, idade, duração da doença, índice de massa corporal, número basal de genótipos positivos para HPV e status basal de HPV16/18. Foram relatados riscos relativos ajustados (RRs) e intervalos de confiança de 95% (ICs). A associação pós-tratamento entre predominância de Lactobacillus e status normal de peróxido de hidrogênio foi examinada de forma exploratória utilizando o teste χ2, com tabelas de contingência específicas para cada grupo de tratamento usadas para avaliar a consistência da direção. Valores de P < 0,05 foram considerados estatisticamente significativos.
Resultados
Comparison of baseline characteristics
Before treatment, no statistically significant differences were observed between the two groups in age, disease duration, body mass index (BMI), menstrual status, number of HPV-infected genotypes, or other baseline characteristics (P > 0.05; Table 1).
| Observation group (n=57) | Control group (n=68) | Statistic | P value | |
| Age (years) | 41.37±8.21 | 42.07±8.75 | t=-0.461 | 0.645 |
| Disease duration (months) | 14.82±5.76 | 15.26±6.14 | t=-0.410 | 0.682 |
| BMI (kg/m²) | 22.67±2.58 | 22.94±2.64 | t=-0.573 | 0.567 |
| Regular menstruation | 42 (73.68) | 50 (73.53) | χ2=0.120 | 0.942 |
| Irregular menstruation | 10 (17.54) | 13 (19.12) | ||
| Menopause | 5 (8.77) | 5 (7.35) | ||
| Single genotype infection | 36 (63.16) | 42 (61.76) | χ2=0.026 | 0.873 |
| Multiple genotype infection | 21 (36.84) | 26 (38.24) | ||
| HPV16/18 positive | 20 (35.09) | 25 (36.76) | χ2=0.038 | 0.846 |
| Number of HPV-positive genotypes | 1.39±0.53 | 1.41±0.58 | t=-0.259 | 0.796 |
| TCT NILM | 42 (73.68) | 50 (73.53) | χ2=0.000 | 1 |
| TCT ASC-US | 10 (17.54) | 12 (17.65) | ||
| TCT LSIL | 5 (8.77) | 6 (8.82) | ||
| Baseline vaginal pH | 5.18±0.43 | 5.22±0.45 | t=-0.489 | 0.626 |
| Baseline CD4+/CD8+ | 1.17±0.25 | 1.15±0.27 | t=0.441 | 0.66 |
| Baseline total TCM syndrome score (points) | 18.46±4.09 | 18.22±4.36 | t=0.309 | 0.758 |
Table 1: Baseline characteristics of the two groups. Baseline demographic and clinical characteristics of the observation and control groups, including age, disease duration, body mass index, menstrual status, HPV infection characteristics, cervical cytology findings, vaginal pH, CD4+/CD8+ ratio, and total traditional Chinese medicine syndrome score.
Comparison of clinical efficacy and HPV outcomes
After treatment, the total effective rate was higher in the observation group than in the control group (89.47% vs. 72.06%; χ2 = 5.878, P = 0.015), and the association remained after adjustment for measured baseline covariates (adjusted RR = 1.23, 95% CI 1.08–1.40, P = 0.002). Complete conversion to negative occurred in 66.67% and 45.59% of patients, respectively; however, the overall four-category HPV outcome distribution did not reach statistical significance (χ2 = 7.406, P = 0.060). The time to first HPV conversion was shorter in the observation group (P = 0.028), whereas the HPV16/18-specific conversion rate did not differ significantly between groups (70.00% vs. 48.00%, P = 0.138; Table 2). In exploratory analyses stratified by baseline HPV16/18 status, complete HR-HPV conversion occurred in 1/20 (5.00%) versus 0/25 (0.00%) HPV16/18-positive patients (Fisher’s exact P = 0.444) and in 37/37 (100.00%) versus 31/43 (72.09%) HPV16/18-negative patients (Fisher’s exact P < 0.001) in the observation and control groups, respectively. Most HPV16/18-positive infections were multiple-type infections at baseline (17/20 and 24/25, respectively; Supplementary Table 1).
| Observation group (n=57) | Control group (n=68) | Statistic | P value | |
| Total effective rate | 51 (89.47) | 49 (72.06) | χ2=5.878 | 0.015 |
| Complete conversion to negative | 38 (66.67) | 31 (45.59) | χ2=7.406 | 0.06 |
| Partial conversion to negative | 13 (22.81) | 18 (26.47) | ||
| Persistent positivity | 5 (8.77) | 15 (22.06) | ||
| Newly positive HPV genotype | 1 (1.75) | 4 (5.88) | ||
| HPV16/18 conversion to negative | 14/20 (70.00) | 12/25 (48.00) | χ2=2.204 | 0.138 |
| Time to first HPV conversion (months, effective cases) | 2.25±0.74 | 2.59±0.76 | t=-2.238 | 0.028 |
Table 2: Clinical efficacy and HPV outcomes after treatment. Post-treatment clinical efficacy and HPV outcomes in the observation and control groups, including complete conversion to negative, partial conversion to negative, persistent positivity, newly positive HPV genotype, total effective rate, HPV16/18-specific conversion, and time to first HPV conversion. The overall comparison across the four HPV outcome categories was χ2 = 7.406, P = 0.060.
Comparison of physicochemical and enzymatic indicators of vaginal microecology
Before treatment, no differences were observed in vaginal microecological examination results between the two groups (P > 0.05). After treatment, vaginal pH was lower in the observation group than in the control group (P < 0.001), and the reduction in vaginal pH was greater in the observation group (P = 0.004). In addition, the rate of normal hydrogen peroxide status and the proportion of vaginal cleanliness grade I–II were higher in the observation group than in the control group (P = 0.015 and P = 0.007, respectively), whereas leukocyte esterase positivity and amine-test positivity were lower (P = 0.022 and P = 0.026, respectively). The difference in sialidase positivity between the two groups was not statistically significant (P = 0.055; Table 3).
| Observation group (n=57) | Control group (n=68) | Statistic | P value | |
| Vaginal pH (before treatment) | 5.18±0.43 | 5.22±0.45 | t=-0.489 | 0.626 |
| Vaginal pH (after treatment) | 4.54±0.31 | 4.78±0.34 | t=-4.150 | <0.001 |
| Reduction in vaginal pH | 0.63±0.36 | 0.43±0.41 | t=2.906 | 0.004 |
| Normal hydrogen peroxide (before treatment) | 19 (33.33) | 21 (30.88) | χ2=0.086 | 0.77 |
| Normal hydrogen peroxide (after treatment) | 43 (75.44) | 37 (54.41) | χ2=5.950 | 0.015 |
| Leukocyte esterase positive (before treatment) | 41 (71.93) | 50 (73.53) | χ2=0.040 | 0.841 |
| Leukocyte esterase positive (after treatment) | 17 (29.82) | 34 (50.00) | χ2=5.226 | 0.022 |
| Sialidase positive (before treatment) | 31 (54.39) | 39 (57.35) | χ2=0.111 | 0.739 |
| Sialidase positive (after treatment) | 12 (21.05) | 25 (36.76) | χ2=3.673 | 0.055 |
| Amine test positive (before treatment) | 29 (50.88) | 35 (51.47) | χ2=0.004 | 0.947 |
| Amine test positive (after treatment) | 10 (17.54) | 24 (35.29) | χ2=4.934 | 0.026 |
| Vaginal cleanliness grade I-II (before treatment) | 18 (31.58) | 20 (29.41) | χ2=0.069 | 0.793 |
| Vaginal cleanliness grade I-II (after treatment) | 45 (78.95) | 38 (55.88) | χ2=7.394 | 0.007 |
Table 3: Vaginal physicochemical and enzymatic indicators before and after treatment. Comparison of vaginal pH, hydrogen peroxide status, leukocyte esterase positivity, sialidase positivity, amine-test positivity, and vaginal cleanliness grade before and after treatment in the observation and control groups.
Comparison of vaginal flora and pathogenic microorganism detection
After treatment, Lactobacillus predominance was more frequent in the observation group than in the control group (P = 0.008), whereas fungal detection, bacterial vaginosis (BV)-related abnormalities, and mixed infection were less frequent (P < 0.05). Trichomonas detection did not differ between groups (P = 0.500; Table 4). Across all patients, normal post-treatment hydrogen peroxide status was more frequent when Lactobacillus predominance was present than when it was absent (62/81 [76.54%] vs. 18/44 [40.91%]; χ2 = 15.714, P < 0.001). The same direction was observed in the observation group (84.09% vs. 46.15%) and the control group (67.57% vs. 38.71%).
| Observation group (n=57) | Control group (n=68) | Statistic | P value | |
| Lactobacillus predominance (before treatment) | 20 (35.09) | 22 (32.35) | χ2=0.104 | 0.747 |
| Lactobacillus predominance (after treatment) | 44 (77.19) | 37 (54.41) | χ2=7.055 | 0.008 |
| Fungal detection (before treatment) | 7 (12.28) | 9 (13.24) | χ2=0.025 | 0.874 |
| Fungal detection (after treatment) | 3 (5.26) | 12 (17.65) | χ2=4.503 | 0.034 |
| Trichomonas detection (before treatment) | 2 (3.51) | 3 (4.41) | Fisher | 1 |
| Trichomonas detection (after treatment) | 0 (0.00) | 2 (2.94) | Fisher | 0.5 |
| BV-related abnormalities (before treatment) | 30 (52.63) | 36 (52.94) | χ2=0.001 | 0.972 |
| BV-related abnormalities (after treatment) | 9 (15.79) | 23 (33.82) | χ2=5.295 | 0.021 |
| Mixed infection (before treatment) | 13 (22.81) | 16 (23.53) | χ2=0.009 | 0.924 |
| Mixed infection (after treatment) | 4 (7.02) | 14 (20.59) | χ2=4.633 | 0.031 |
Table 4: Vaginal flora and microorganism detection before and after treatment. Comparison of Lactobacillus predominance, fungal detection, Trichomonas detection, bacterial vaginosis-related abnormalities, and mixed infection before and after treatment in the observation and control groups.
Comparison of peripheral T-cell subset indicators
Before treatment, no between-group differences were observed in T-cell subset measures (P > 0.05). After treatment, the CD4+ T-cell percentage was higher in the observation group than in the control group (P = 0.006), the CD8+ T-cell percentage was lower (P = 0.024), and the CD4+/CD8+ ratio was higher (P < 0.001). The increase in CD4+ T cells, the decrease in CD8+ T cells, and the increase in the CD4+/CD8+ ratio were also greater in the observation group (P < 0.001, P = 0.004, and P < 0.001, respectively; Figure 1).
Figure 1: Peripheral T-cell subset measures before and after treatment. (A) CD4+ T-cell percentages before and after treatment and the corresponding increase. (B) CD8+ T-cell percentages before and after treatment and the corresponding decrease. (C) CD4+/CD8+ ratios before and after treatment and the corresponding increase. Changes in CD4+ and CD8+ T cells are expressed as percentage points, whereas changes in the CD4+/CD8+ ratio are unitless. #P < 0.05 versus the corresponding pretreatment value; &P < 0.05 versus the observation group. Please click here to view a larger version of this figure.
Comparison of local cervical signs and gynecological examination findings
After treatment, the incidences of abnormal cervical color and contact bleeding were lower in the observation group than in the control group (P = 0.015 and P = 0.038, respectively). No between-group differences were observed in cervical columnar epithelial ectropion, cervical hypertrophy, or cervical polyps/neoplasm-like changes (P > 0.05; Table 5).
| Observation group (n=57) | Control group (n=68) | Statistic | P value | |
| Cervical columnar epithelial ectropion (before treatment) | 34 (59.65) | 42 (61.76) | χ2=0.058 | 0.809 |
| Cervical columnar epithelial ectropion (after treatment) | 15 (26.32) | 27 (39.71) | χ2=2.492 | 0.114 |
| Abnormal cervical color (before treatment) | 46 (80.70) | 55 (80.88) | χ2=0.001 | 0.98 |
| Abnormal cervical color (after treatment) | 14 (24.56) | 31 (45.59) | χ2=5.950 | 0.015 |
| Cervical hypertrophy (before treatment) | 22 (38.60) | 25 (36.76) | χ2=0.044 | 0.833 |
| Cervical hypertrophy (after treatment) | 9 (15.79) | 19 (27.94) | χ2=2.634 | 0.105 |
| Cervical polyps/neoplasm-like changes (before treatment) | 5 (8.77) | 7 (10.29) | χ2=0.083 | 0.774 |
| Cervical polyps/neoplasm-like changes (after treatment) | 3 (5.26) | 5 (7.35) | Fisher | 0.726 |
| Contact bleeding (before treatment) | 26 (45.61) | 32 (47.06) | χ2=0.026 | 0.872 |
| Contact bleeding (after treatment) | 6 (10.53) | 17 (25.00) | χ2=4.326 | 0.038 |
Table 5: Local cervical examination findings before and after treatment. Comparison of cervical columnar epithelial ectropion, abnormal cervical color, cervical hypertrophy, cervical polyps or neoplasm-like changes, and contact bleeding before and after treatment in the observation and control groups.
Comparison of improvement magnitude in major outcomes
The reductions in Nugent score, Donders score, and total TCM syndrome score were greater in the observation group than in the control group (all P < 0.001). The recovery rate of Lactobacillus predominance and the rate of microecological normalization were also higher in the observation group (81.08% vs. 58.70%, P = 0.029; 70.18% vs. 50.00%, P = 0.022; Table 6).
| Observation group (n=57) | Control group (n=68) | Statistic | P value | |
| Reduction in Nugent score (points) | 3.21±1.68 | 2.16±1.55 | t=3.628 | <0.001 |
| Reduction in Donders score (points) | 3.05±1.44 | 2.03±1.37 | t=4.056 | <0.001 |
| Reduction in total TCM syndrome score (points) | 11.74±3.91 | 8.38±3.78 | t=4.865 | <0.001 |
| Recovery of Lactobacillus predominance | 30/37 (81.08) | 27/46 (58.70) | χ2=4.777 | 0.029 |
| Microecological normalization | 40 (70.18) | 34 (50.00) | χ2=5.226 | 0.022 |
Table 6: Additional change-score and microecological normalization outcomes. Comparison of reductions in Nugent score, Donders score, and total traditional Chinese medicine syndrome score, together with recovery of Lactobacillus predominance and microecological normalization, between the observation and control groups.
Safety and adverse reactions
During treatment, recorded adverse events occurred in 15/57 (26.32%) patients in the observation group and 29/68 (42.65%) patients in the control group; the between-group difference did not reach statistical significance (P = 0.057). Increased vaginal discharge, vulvovaginal candidiasis, and bacterial vaginosis were recorded less frequently in the observation group (P = 0.040, P = 0.034, and P = 0.049, respectively), whereas gastrointestinal discomfort was numerically more frequent (12.28% vs. 2.94%; Fisher’s exact P = 0.078). These individual comparisons should not be interpreted as evidence of an overall safety advantage (Table 7).
| Adverse reaction/safety indicator | Observation group (n=57) | Control group (n=68) | Statistic | P value |
| Vaginal itching | 6 (10.53) | 14 (20.59) | χ2=2.336 | 0.126 |
| Vaginal burning sensation | 4 (7.02) | 11 (16.18) | χ2=2.463 | 0.117 |
| Lower abdominal distension | 5 (8.77) | 12 (17.65) | χ2=2.079 | 0.149 |
| Increased vaginal discharge | 8 (14.04) | 20 (29.41) | χ2=4.218 | 0.04 |
| Abnormal vaginal bleeding | 1 (1.75) | 3 (4.41) | Fisher | 0.625 |
| Vulvovaginal candidiasis | 3 (5.26) | 12 (17.65) | χ2=4.503 | 0.034 |
| Bacterial vaginosis | 4 (7.02) | 13 (19.12) | χ2=3.864 | 0.049 |
| Gastrointestinal discomfort | 7 (12.28) | 2 (2.94) | Fisher | 0.078 |
| Treatment discontinuation | 1 (1.75) | 4 (5.88) | Fisher | 0.375 |
| Total adverse reactions | 15 (26.32) | 29 (42.65) | χ2=3.626 | 0.057 |
Table 7: Recorded adverse events during treatment. Comparison of recorded adverse events in the observation and control groups, including vaginal itching, vaginal burning sensation, lower abdominal distension, increased vaginal discharge, abnormal vaginal bleeding, vulvovaginal candidiasis, bacterial vaginosis, gastrointestinal discomfort, treatment discontinuation, and total adverse reactions.
Data Availability
The deidentified participant-level raw data supporting the conclusions of this study are provided in Supplementary File 1.
Supplementary Table 1: Scoring criteria for the traditional Chinese medicine syndrome score.
Scoring criteria for the eight items included in the total traditional Chinese medicine syndrome score. Each item is scored from 0–3 based on symptom severity, with higher scores indicating greater severity. Please click here to download this file.
Supplementary Table 2: Exploratory HPV outcomes stratified by baseline HPV16/18 status.
Exploratory comparison of HPV outcomes according to baseline HPV16/18 status. HPV16/18-negative patients had HR-HPV infection involving one or more of the other HR-HPV genotypes included in the assay. Individual non-16/18 genotype labels were not retained in the deidentified analytic dataset; therefore, type-specific clearance estimates for individual non-16/18 genotypes were not reconstructed. These analyses were exploratory. Please click here to download this file.
Supplementary File 1: The deidentified participant-level raw data for the protocol. Please click here to download this file.
Discussão
Este estudo retrospectivo constatou que a WDT associada ao rhIFN-α-2b esteve relacionada a resultados mais favoráveis em relação ao HPV e à microecologia vaginal de rotina do que o rhIFN-α-2b isoladamente, juntamente com diferenças nas medidas dos subconjuntos de linfócitos T periféricos, enquanto a taxa geral de eventos adversos registrados não diferiu significativamente entre os grupos. Esses achados justificam uma avaliação prospectiva adicional da WDT como tratamento adjuvante e devem ser interpretados à luz do delineamento não randomizado e da obtenção retrospectiva dos desfechos.
Do ponto de vista virológico, a maior taxa eficaz total e o tempo mais curto para a primeira conversão favoreceram o grupo de observação, mas a distribuição dos resultados do HPV em quatro categorias não diferiu estatisticamente. A análise de sensibilidade ajustada revelou uma associação semelhante para a taxa eficaz total, embora o desenho retrospectivo não estabeleça causalidade. Isso pode ser parcialmente explicado porque o rhIFN-α-2b, como tratamento antiviral tópico, demonstrou valor clínico, e estudos sobre medicina chinesa combinada com rhIFN-α-2b para infecção cervical pelo HPV ou lesões relacionadas também sugerem benefícios potenciais para a eliminação do HPV e indicadores relacionados à imunidade18,19. Contudo, a eliminação da infecção persistente por HR-HPV não depende exclusivamente da terapia antiviral tópica, mas também é influenciada pelo estado imunológico do hospedeiro, pela inflamação local no colo do útero e na vagina e pela estabilidade microecológica20. Mesmo com tratamento padronizado por interferon, a conversão lenta para negativo ou a positividade persistente ainda podem ocorrer devido a barreiras locais comprometidas, inflamação crônica ou respostas imunes celulares insuficientes21. A adição de WDT pode melhorar o ambiente local onde o interferon atua, corrigindo a deficiência do baço com acúmulo de umidade, reduzindo leucorreia anormal e diminuindo a irritação inflamatória local. Estudos anteriores relataram que a medicina chinesa combinada com interferon pode aumentar a eficácia clínica no tratamento da infecção por HR-HPV e melhorar a secreção vaginal anormal e sintomas relacionados22,23, o que está de acordo com os achados atuais. A proporção específica de conversão para HPV16/18 foi numericamente maior no grupo de observação do que no grupo controle, mas a diferença não foi estatisticamente significativa. A maioria dos pacientes positivos para HPV16/18 apresentava infecção por múltiplos tipos na linha de base; portanto, a conversão completa do HR-HPV nesse subgrupo dependia da eliminação dos genótipos concomitantes, além do HPV16/18. No subgrupo exploratório negativo para HPV16/18, a conversão completa do HR-HPV foi mais frequente no grupo de observação; no entanto, o estudo não teve poder estatístico para comparações estratificadas por genótipo, nenhuma análise de interação foi pré-especificada e os rótulos individuais dos genótipos não-16/18 não estavam disponíveis no conjunto de dados analíticos anonimizados. Assim, esses achados em subgrupos devem ser interpretados com cautela e não estabelecem eficácia diferencial por genótipo do HPV.
Os resultados microecológicos vaginais também mostraram maior melhora após o tratamento no grupo de observação. O Lactobacillus vaginal é um componente-chave da homeostase microecológica vaginal e contribui para a manutenção de um ambiente ácido por meio da produção de ácido lático, peróxido de hidrogênio e substâncias antibacterianas, limitando assim a proliferação excessiva de patógenos oportunistas24. Quando o pH aumenta ou o Lactobacillus diminui ou perde sua função, a barreira local enfraquece, e aumenta o risco de flora relacionada à vaginose bacteriana (VB), infecção fúngica e infecção mista; isso também pode criar condições favoráveis à infecção persistente pelo HPV25. A associação entre a predominância de Lactobacillus e o status normal de produção de peróxido de hidrogênio foi consistente em ambos os grupos de tratamento, reforçando uma relação interna entre esses indicadores microecológicos de rotina. No entanto, o ensaio não identificou espécies ou cepas específicas de Lactobacillus produtoras de H₂O₂; portanto, esses achados não conseguem demonstrar a restauração de uma comunidade de Lactobacillus especificamente protetora. Estudos sobre a intervenção com WDT em vaginite e sintomas vaginais locais têm mostrado melhora dos sintomas vaginais e regulação do ambiente local26, o que está de acordo com a recuperação da predominância de Lactobacillus e a melhora da microecologia observada no presente estudo. Apesar disso, embora a taxa de positividade para sialidase tenha mostrado uma tendência decrescente, a diferença não atingiu significância estatística. Isso pode estar relacionado à gravidade da VB, aos pontos de tempo da coleta de amostras e à sensibilidade do método de detecção.
As alterações nos subconjuntos de células T periféricas devem ser interpretadas como modificações na composição imunológica sistêmica, e não como evidência direta de imunidade anti-HPV aumentada. Embora o grupo de observação tenha apresentado uma razão CD4+/CD8+ pós-tratamento mais elevada e uma diminuição maior na porcentagem de células T CD8+ periféricas, as células T citotóxicas CD8+ são importantes nas respostas antivirais, e uma porcentagem periférica mais baixa não é inerentemente benéfica. A função das células T específicas para o HPV e a imunidade da mucosa cérvico-vaginal não foram medidas; portanto, a relação entre essas alterações periféricas e a eliminação local do vírus permanece incerta. As mudanças paralelas nas medidas virológicas e imunológicas periféricas devem, consequentemente, ser consideradas como geradoras de hipóteses, e não como evidência de um mecanismo imunológico causal. A taxa global numericamente mais baixa de eventos adversos registrados no grupo de observação não foi estatisticamente significativa e não deve ser interpretada como um efeito protetor do WDT. A menor frequência de diversos eventos vaginais locais foi consistentemente direcional com os achados microecológicos de rotina, enquanto o desconforto gastrointestinal foi numericamente mais frequente no grupo de observação. Contudo, a identificação de eventos adversos dependeu da documentação clínica retrospectiva; portanto, não se pode excluir a subnotificação de eventos leves ou transitórios e a documentação diferencial. Estudos prospectivos com vigilância predefinida de eventos adversos são necessários para esclarecer o perfil de segurança.
Embora as características basais medidas fossem comparáveis e a análise de sensibilidade tivesse sido ajustada para os covariáveis basais registrados, a frequência de relações sexuais, o método contraceptivo, o status do parceiro quanto ao HPV, o histórico de vaginites recorrentes, o tabagismo, o consumo de álcool e outros fatores de estilo de vida não estavam consistentemente disponíveis nos registros retrospectivos e não puderam ser ajustados. Assim, a possibilidade de confusão residual permanece, e as associações observadas entre os grupos não devem ser interpretadas como efeitos causais do tratamento. Além disso, as identificações individuais dos genótipos não-16/18 não foram mantidas no conjunto de dados analítico desidentificado, limitando análises mais detalhadas de eliminação e persistência específicas por tipo. A duração do acompanhamento foi relativamente limitada e insuficiente para avaliar a negatividade sustentada do HPV a longo prazo, a taxa de recorrência ou a progressão de lesões cervicais. Estudos prospectivos, multicêntricos e de grande amostragem, com acompanhamento prolongado, são necessários para verificar mais amplamente esses achados.
Conclusão:
Em pacientes com infecção persistente por HPV de alto risco e padrão de deficiência do baço, o uso de WDT associado à rhIFN-α-2b esteve relacionado a resultados mais favoráveis em relação ao HPV, à microecologia vaginal, aos subconjuntos de linfócitos T periféricos e aos sintomas, comparado à rhIFN-α-2b isolada. Nenhuma diferença significativa entre os grupos foi observada na taxa geral de eventos adversos registrados. Como a alocação do tratamento foi não aleatória e diversos fatores de confusão potenciais não estavam disponíveis, esses achados devem ser interpretados como associações e requerem confirmação prospectiva.
Divulgações
O autor declara não haver conflitos de interesse.
Agradecimentos
Este estudo foi apoiado pelo Escritório Municipal de Ciência e Tecnologia de Huzhou (Concessão nº 2023GY58).
Materiais
| Nome | Empresa | Número de catálogo | Comentários |
|---|---|---|---|
| Kit Diagnóstico 21 HPV GenoArray | HybriBio Ltd., Chaozhou, Guangdong, China | HBGA-21PKG | Vários lotes clínicos, rastreáveis nos registros do laboratório |
| Reagente BD Multitest CD3 FITC/CD8 PE/CD45 PerCP/CD4 APC | BD Biosciences | Cat. No. 340499 | Vários lotes clínicos, rastreáveis nos registros do laboratório |
| Instrumento rápido de hibridização molecular de ácidos nucleicos | HybriBio Ltd., Chaozhou, Guangdong, China | HMM-2 | Modelo do instrumento |
| Kit de Coleta de Amostras Femininas | HybriBio Ltd., Chaozhou, Guangdong, China | HBCK-F | Coleta de células esfoliadas cervicais |
| Citômetro de fluxo | Mindray, Shenzhen, China | BriCyte E6 | Modelo do instrumento |
| Analisador de Amplificação de DNA do HPV | Hangzhou Bioer Technology Co., Ltd., Hangzhou, China | TC-96/G/H6 | Modelo do instrumento |
| Supositório vaginal de interferon humano recombinante α-2b | Changchun Institute of Biological Products Co., Ltd. | 500,000 UI/peça | Nº de Registro Nacional de Medicamento S19991019; vários lotes clínicos, rastreáveis nos registros da farmácia |
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