Este estudo de coorte prospectivo avaliou características digitais da ferida, termografia e marcadores inflamatórios locais em queimaduras, úlceras crônicas e feridas de reconstrução de mão. Modelos multimodais mostraram discriminação modesta validada internamente, sem melhoria significativa em relação à avaliação clínica, apoiando apenas a estratificação exploratória de risco e exigindo validação externa antes do uso clínico.
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Artigo de investigação
Marcadores Digitais e Inflamatórios Precoces de Cicatrização Retardada em Queimaduras, Úlceras e Reconstrução da Mão: Um Estudo de Coorte Prospectivo
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11 de setembro de 2026
Neste artigo
Resumo
Resumo
A cicatrização tardia é avaliada de forma diferente em queimaduras, úlceras crônicas e feridas de reconstrução de tecidos moles da mão, embora esses pacientes sejam frequentemente tratados no mesmo serviço de feridas. Este estudo de coorte prospectivo, unicêntrico, avaliou se características digitais padronizadas da ferida, termografia e marcadores inflamatórios locais poderiam aprimorar a avaliação precoce do risco de cicatrização tardia nessas três categorias. Adultos inscritos entre 1º de janeiro de 2024 e 31 de dezembro de 2025 foram submetidos à fotografia inicial da ferida, imagem térmica e coleta de fluido da ferida. A cicatrização tardia foi definida com base em critérios pré-especificados para cada tipo de ferida. Foram ajustados modelos clínicos, de características digitais, de marcadores inflamatórios, combinado inicial e atualizado no dia 7, com o tipo de ferida obrigatoriamente incluído em cada modelo, e validados internamente com 1000 amostras bootstrap. Dos 168 pacientes (57 com queimaduras, 70 com úlceras crônicas e 41 com feridas de reconstrução de tecidos moles da mão), 59 (35,1%) atenderam aos critérios de cicatrização tardia. As feridas com cicatrização tardia eram mais profundas e apresentavam maior quantidade de esfacelo e tecido necrótico, escores mais elevados de exsudato e maiores diferenças de temperatura entre a ferida e a referência, além de concentrações mais altas de interleucina-6 (IL-6); várias outras diferenças foram imprecisas. As AUCs aparentes foram 0,691 para o modelo clínico, 0,717 para o modelo combinado inicial e 0,715 para o modelo atualizado precoce. As AUCs correspondentes corrigidas para otimismo foram 0,632, 0,660 e 0,649. O modelo combinado inicial não melhorou significativamente a discriminação em relação ao modelo clínico (ΔAUC 0,026; DeLong p = 0,400), e a inclusão da redução da área no dia 7 não aprimorou o modelo combinado inicial (ΔAUC -0,002; p = 0,662). Assim, esses modelos apresentaram desempenho modesto com validação interna, mas não estão prontos para uso clínico. Atualmente, servem principalmente como um arcabouço gerador de hipóteses para a estratificação precoce de risco. É necessária validação externa independente e avaliação prospectiva do impacto antes da implementação.
Introdução
A cicatrização retardada de feridas continua sendo um problema clínico em casos de queimaduras, úlceras crônicas e reconstrução pós-operatória de tecidos moles. Essas condições diferem quanto à causa e às expectativas de tempo para cicatrização, mas um serviço terciário de feridas frequentemente precisa tomar a mesma decisão operacional precoce: quais feridas exigem monitoramento mais rigoroso, avaliação especializada mais cedo ou intensificação da avaliação. As queimaduras podem exigir escarectomia ou enxerto oportuno1,2, as úlceras crônicas refletem fatores interativos de perfusão, pressão, neuropatia, infecção e metabólicos3,4, e as feridas reconstrutivas podem evoluir para falha por deiscência, infecção ou comprometimento de retalho/enxerto. Um modelo unificado é clinicamente relevante apenas se o tipo de ferida for mantido explicitamente e a heterogeneidade for avaliada em vez de ser assumida como inexistente.
Úlceras crônicas apresentam um problema diferente, mas igualmente difícil. Essas feridas frequentemente persistem devido à perfusão prejudicada, infecção, neuropatia, pressão, edema, doença metabólica ou inflamação local excessiva. Modelos de feridas crônicas em larga escala demonstraram que fatores no nível da ferida, como área, profundidade, duração, localização e etiologia, contribuem substancialmente para a previsão da cicatrização3. Em úlceras do pé diabético, a mudança percentual precoce na área da ferida mostrou-se capaz de prever a cicatrização completa subsequente, sendo a redução da área após quatro semanas um marco prático para identificar feridas que provavelmente não cicatrizarão apenas com o tratamento padrão4. No entanto, esperar várias semanas para determinar se uma ferida está respondendo pode ser muito lento para feridas com alto risco de infecção, perda de tecido ou falha na reconstrução.
A avaliação digital de feridas oferece uma maneira de tornar a avaliação inicial mais objetiva. A fotografia padronizada de feridas e a planimetria calibrada podem quantificar a área da ferida e as alterações de superfície de forma mais consistente do que a estimativa visual isolada5. A medição baseada em imagens também permite extrair características adicionais do leito da ferida, incluindo porcentagem de esfacelo, tecido necrótico, eritema, aparência relacionada ao exsudato e heterogeneidade da textura. Métodos digitais de medição baseados em smartphones e no ImageJ têm sido cada vez mais avaliados como ferramentas práticas para a avaliação da área da ferida em ambientes clínicos e próximos ao clínico6. Ainda assim, a maioria das avaliações rotineiras de feridas ainda depende apenas da redução da área, o que pode deixar passar alterações precoces na qualidade do tecido que precedem o fechamento tardio.
A imagem térmica fornece outra dimensão não invasiva para a avaliação de feridas. A variação da temperatura local pode refletir atividade inflamatória, perfusão alterada, carga bacteriana ou estresse tecidual, dependendo do tipo e momento da ferida. A análise da textura térmica tem sido explorada para prever as trajetórias de cicatrização de úlceras venosas nas pernas, sugerindo que a heterogeneidade térmica pode conter informações prognósticas além do tamanho da ferida7. Revisões recentes também descrevem a termografia no ponto de atendimento como um complemento promissor para o monitoramento de feridas, especialmente quando interpretada em conjunto com características clínicas e de imagem, e não como um teste diagnóstico isolado8. Para populações heterogêneas de feridas, a avaliação térmica pode, portanto, ajudar a captar sinais fisiológicos que não são visíveis em fotografias convencionais.
Apesar das diferentes etiologias, as três categorias de feridas compartilham processos mensuráveis relevantes para a reparação: carga tecidual, ativação inflamatória, renovação da matriz, perfusão local e alteração precoce na área da ferida. As citocinas do fluido da ferida podem refletir a resposta tecidual local9,10, enquanto a metaloproteinase da matriz-9 (MMP-9) reflete a atividade de proteases e a degradação da matriz extracelular e tem sido associada à má cicatrização de úlceras do pé diabético11. Esses domínios comuns fornecem uma base biológica para testar um modelo comum, mas não estabelecem que os efeitos dos preditores sejam idênticos entre as categorias de feridas.
A maioria dos estudos publicados concentra-se em um único tipo de ferida ou em um único domínio de medição, enquanto clínicas de feridas mistas utilizam equipamentos de imagem compartilhados e fluxos de trabalho comuns de avaliação. Um modelo agrupado poderia, portanto, reduzir a fragmentação do fluxo de trabalho, mas seu valor clínico depende da especificação transparente do modelo, validação interna, calibração e avaliação explícita de subgrupos12. Resultados específicos por tipo de ferida e análises de interação são medidas de proteção necessárias, pois os cronogramas de cicatrização não são intercambiáveis.
Apesar dos processos fisiológicos compartilhados na reparação tecidual, ainda existe uma lacuna na integração de avaliações multimodais em populações diversas de feridas em ambientes clínicos rotineiros. Nós formulamos a hipótese de que um novo modelo combinado, agrupado e ajustado ao tipo de ferida, que integre características clínicas, digitais, térmicas e inflamatórias precoces, melhoraria a predição inicial de cicatrização tardia em comparação com a avaliação clínica padrão isolada, preservando explicitamente a heterogeneidade etiológica. Assim, o objetivo principal foi avaliar as associações dessas características precoces com a cicatrização tardia e comparar os modelos clínico e multimodal previamente especificados. A análise também avaliou o desempenho dentro de cada categoria de ferida, as interações entre tipo de ferida e preditores, e a sensibilidade à exposição a tratamentos após a linha de base. Considerando o desenho de desenvolvimento em centro único, todas as estimativas de desempenho foram consideradas exploratórias e validadas internamente, e não prontas para implementação. Se validado externamente, esse enfoque poderia, em última instância, influenciar a tomada de decisões clínicas ao triar feridas de alto risco para intervenção especializada mais precoce e otimizar a alocação de recursos nos serviços mistos de tratamento de feridas.
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Protocolo
O estudo foi revisado e aprovado antes do início pelo Comitê de Ética do Hospital Geral do Comando do Teatro Norte (número de aprovação Y(2023)455; data da aprovação 11 de novembro de 2023). O Comitê de Ética dispensou o requisito de consentimento informado por escrito porque o estudo foi estritamente observacional e não intervencionista. Os registros clínicos, fotografias das feridas, imagens térmicas, espécimes de fluido ou swab da ferida e dados de biomarcadores foram desidentificados e codificados com identificadores exclusivos do estudo; a chave de reidentificação foi armazenada separadamente e era acessível apenas ao pessoal autorizado do estudo. Os detalhes de todos os reagentes, equipamentos, modelo da câmera térmica e nomes/versões/RRIDs de softwares utilizados estão listados na Tabela de Materiais.
Desenho do estudo e local
Este estudo de coorte observacional prospectivo foi conduzido no Departamento de Cirurgia de Queimaduras e Plástica e na Unidade de Cirurgia da Mão de um hospital universitário terciário entre 1º de janeiro de 2024 e 31 de dezembro de 2025. Adultos consecutivos com feridas por queimaduras, úlceras crônicas ou feridas para reconstrução de tecidos moles da mão foram triados na primeira avaliação da ferida ou dentro de 48 horas após a cirurgia. O relato seguiu as recomendações do Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE)13. O percurso de triagem, inclusão, avaliação basal, acompanhamento e análise está apresentado na Figura 1.
Um total de 196 pacientes com feridas por queimaduras, úlceras crônicas ou feridas pós-reconstrução de tecidos moles da mão foram selecionados entre 1º de janeiro de 2024 e 31 de dezembro de 2025. Após a exclusão de 28 pacientes (12 não atendiam aos critérios de elegibilidade, 6 tinham imagens basais incompletas, 5 não apresentavam amostras utilizáveis de fluido ou swab e 5 recusaram o acompanhamento), 168 pacientes foram incluídos e classificados em feridas por queimaduras, úlceras crônicas ou feridas pós-reconstrução de tecidos moles da mão. Todos os pacientes incluídos realizaram fotografia padronizada basal da ferida, imagem térmica e coleta de biomarcadores do fluido da ferida, seguidos por avaliações programadas no dia 7, dia 14, dia 21, dia 28/semana 4 e semana 12. A classificação final dividiu os pacientes nos grupos de cicatrização oportuna e cicatrização tardia para análise, sendo a cicatrização tardia amplamente definida como a falha no alcance de metas específicas de fechamento da ferida ou a necessidade de intervenção cirúrgica não planejada.
Participantes
Os pacientes eram elegíveis se tivessem entre 18 e 85 anos, apresentassem uma ferida-alvo clinicamente identificável com leito de ferida mensurável e fossem esperados para completar pelo menos 4 semanas de acompanhamento. Três categorias de feridas foram incluídas: feridas por queimadura, úlceras crônicas e feridas de reconstrução de tecidos moles da mão. Essas etiologias biologicamente distintas foram agrupadas para refletir a realidade operacional de um serviço terciário misto de feridas e para capturar domínios mensuráveis compartilhados da reparação tecidual, com a heterogeneidade etiológica explicitamente abordada por meio de análises subgrupadas e de interação previamente especificadas (detalhadas na seção Análise Estatística). As feridas por queimadura incluíam queimaduras superficiais de espessura parcial, de espessura parcial profunda e de espessura total, tratadas conservadoramente com curativos, desbridamento em etapas ou enxertia, conforme clinicamente indicado. As úlceras crônicas incluíam úlceras do pé diabético, úlceras venosas de perna, úlceras por pressão e úlceras traumáticas com falha de cicatrização que durassem mais de 4 semanas. As feridas de reconstrução de tecidos moles da mão incluíam feridas após reparo com retalho local, enxertia de pele, cobertura de feridas com tendão exposto ou reconstrução de defeitos de tecidos moles.
Os pacientes foram excluídos se apresentassem feridas malignas, doença autoimune sistêmica ativa, terapia com corticosteroides sistêmicos ou imunossupressores nos últimos 30 dias, quimioterapia nos últimos 3 meses, doença arterial periférica grave que exigisse revascularização urgente, imagens basais incompletas da ferida, amostras de fluido ou swab da ferida indisponíveis ou perda de seguimento antes da primeira avaliação de desfecho.
Para pacientes com múltiplas feridas, uma ferida-alvo foi selecionada antes da imagem de referência. A ferida-alvo foi definida como a ferida com a maior área, envolvimento tecidual mais profundo ou maior preocupação clínica quanto ao fechamento tardio. A mesma ferida-alvo foi acompanhada durante todo o estudo.
Cronograma do estudo e agenda de avaliações
A avaliação basal foi definida como T0. Para pacientes com queimaduras e úlceras crônicas, T0 foi a primeira avaliação padronizada da ferida após a inclusão. Para pacientes submetidos à reconstrução de tecidos moles da mão, T0 foi definido como o dia pós-operatório 1 ao dia 3, antes da troca rotineira de curativo, sempre que viável.
Avaliações de acompanhamento foram realizadas no dia 7 ± 2 dias, dia 14 ± 3 dias, dia 21 ± 2 dias para avaliação da epitelização da queimadura, dia 28 ± 5 dias e semana 12 ± 7 dias. As queimaduras foram avaliadas quanto à epitelização no dia 21. Úlceras crônicas foram avaliadas quanto à redução inicial da área na semana 4 e fechamento completo até a semana 12. Feridas de reconstrução de mão foram avaliadas quanto ao fechamento estável, deiscência da ferida, comprometimento de retalho ou enxerto, infecção e revisão não planejada até o 28º dia pós-operatório. O cronograma fixo de avaliação está apresentado na Tabela 1.
Fotografia padronizada de feridas e medição digital de feridas
Fotografias do ferimento foram obtidas usando um smartphone comercial equipado com uma câmera principal de 48 megapixels, posicionado aproximadamente a 30 cm acima e perpendicular ao plano do ferimento. Uma régua descartável estéril de 2 cm e um cartão de calibração de cores foram colocados no plano do ferimento, fora do campo estéril. O flash foi desativado, utilizou-se iluminação clínica fixa e a resolução da imagem foi de pelo menos 3024 pixels × 4032 pixels. As imagens com borrão de movimento, bordas do ferimento incompletas, reflexo excessivo, ausência da régua ou do cartão de cores, ou ângulo maior que aproximadamente 15° foram repetidas antes da aplicação do curativo.
O pré-processamento das imagens foi realizado utilizando software de análise de imagem de código aberto. As imagens foram rotacionadas para uma orientação comum, recortadas para incluir a ferida-alvo e a pele de referência ao redor, e dimensionadas com a régua de 2 cm. Normalize a cor utilizando os campos neutros do cartão de calibração de cor antes da segmentação do tecido. A região de interesse da fotografia foi alinhada entre as visitas utilizando a régua, pontos de referência nas bordas da ferida e a máscara poligonal salva. As margens da ferida foram delineadas independentemente por dois avaliadores treinados, cegos quanto ao estado de cicatrização. Se as estimativas de área diferissem em mais de 10%, um terceiro avaliador repetia a medição e a média das duas estimativas mais próximas era utilizada14. As características digitais basais compreendiam área da ferida, perímetro, circularidade, porcentagem de esfacelo, porcentagem de tecido necrótico, índice de eritema, escore de exsudato e entropia de textura. O esfacelo e o tecido necrótico foram segmentados no software de análise de imagem após a normalização de cor, utilizando a ferramenta de limiarização por cor Matiz–Saturação–Brilho. Os limiares foram otimizados interativamente para cada imagem por dois avaliadores treinados e cegos, de acordo com procedimentos operacionais padronizados, sendo o consenso visual entre os avaliadores frente à imagem normalizada em cores reais o critério final de aceitação. Em seguida, realizou-se a correção manual de resíduos de curativo, manchas de sangue, reflexos especulares e pixels não pertencentes à ferida. Todas as edições foram salvas no conjunto de regiões de interesse do software. A entropia de textura foi calculada a partir de imagens em escala de cinza utilizando um plugin de matriz de coocorrência de níveis de cinza no software, com distância de pixel igual a 1 e direções de 0°, 45°, 90° e 135°, sendo os quatro valores médios calculados.
A taxa de redução da área da ferida no dia 7 foi calculada da seguinte forma:
(1)
Um valor negativo indicou aumento da ferida. A confiabilidade da área inicial da ferida foi avaliada com o coeficiente de correlação intraclasse [ICC(2,1)], um modelo de efeitos aleatórios bidirecional com concordância absoluta, e um intervalo de confiança bootstrap de 95% ao nível do sujeito.
Imagem térmica e características derivadas da temperatura
As imagens térmicas foram adquiridas usando uma câmera térmica comercial compatível com smartphone, conectada ao mesmo smartphone. A configuração de emissividade foi fixada em 0,98 para a aquisição de imagens da superfície da pele. O dispositivo foi calibrado antes de cada sessão de aquisição de imagem de acordo com o procedimento de calibração automática do fabricante. As imagens foram capturadas após a ferida ter sido exposta ao ar ambiente por 5 min. A temperatura ambiente foi mantida entre 22–25 °C e a umidade relativa foi mantida entre 40–60%. A limpeza da ferida, irrigação, aplicação tópica de antimicrobianos e desbridamento não foram realizados nos 15 min anteriores à aquisição de imagens.
Três regiões foram registradas: o leito da ferida, a pele perilesional dentro de 1 cm da borda da ferida e a pele de referência íntegra contralateral ou adjacente. A variável térmica primária, a diferença de temperatura entre a ferida e a referência, foi calculada subtraindo a temperatura média dos pixels da região de interesse da pele íntegra de referência da temperatura média dos pixels da região de interesse do leito da ferida. Uma diferença de ≥2,0 °C foi pré-especificada como um padrão de risco elevado de temperatura. A termografia foi considerada um método complementar, pois a temperatura é sensível à inflamação, perfusão, ambiente e manipulação recente7,8.
A entropia da textura térmica foi extraída utilizando linguagens de programação de código aberto e bibliotecas de visão computacional padrão. O quadro térmico foi recortado para corresponder ao mesmo campo de visão da fotografia; a máscara da ferida foi registrada usando marcos anatômicos das bordas da ferida e a sobreposição da câmera, sendo então verificada visualmente antes da extração. As intensidades dos pixels dentro da região da ferida foram normalizadas em relação à região de referência da pele íntegra. Quadros térmicos que não passaram nas verificações de foco, campo de visão, estabilização ou registro foram repetidos ou excluídos. A análise da textura térmica foi exploratória7.
Coleta de fluido de ferida e marcadores inflamatórios locais
Amostras inflamatórias locais foram coletadas no tempo T0 antes da limpeza, irrigação, desbridamento ou medicação tópica da ferida. Quando havia exsudato suficiente presente, o fluido da ferida foi coletado usando um swab estéril de rayon colocado suavemente sobre o leito da ferida por 30 s, sem causar sangramento. Para feridas relativamente secas, o leito da ferida foi umedecido com 200 µL de solução salina normal estéril, e o swab foi coletado após 60 s. Cada swab foi colocado em 1,0 mL de solução salina tamponada com fosfato contendo 0,05% de Tween-20, vortexado por 60 s e centrifugado a 3.000 x g por 10 min a 4 °C. O sobrenadante foi alíquotado e armazenado a −80 °C. As amostras foram descongeladas apenas uma vez antes da análise.
O painel inflamatório local incluiu interleucina-6 (IL-6), interleucina-8 (IL-8/CXCL8), fator de necrose tumoral-alfa (TNF-α) e metaloproteinase-9 da matriz (MMP-9). Todos os biomarcadores foram medidos utilizando kits comerciais de ensaio imunoenzimático (ELISA). Os ensaios foram realizados de acordo com as instruções dos fabricantes. Especificamente, as incubações primárias foram realizadas à temperatura ambiente (20–25 °C) por 2 h. Os intervalos da curva padrão e os limites inferiores de detecção foram, respectivamente, 3,1–300 pg/mL e 0,7 pg/mL para IL-6; 1,5 pg/mL e 7,5 pg/mL para IL-8/CXCL8; 0,5 pg/mL e 5,5 pg/mL para TNF-α; e 31,2 pg/mL e 2.000 pg/mL para MMP-9. As amostras foram analisadas em duplicata e repetidas quando o coeficiente de variação excedeu 15%. As citocinas foram expressas em pg/mL e a MMP-9 em ng/mL. Métodos padronizados de swab de ferida foram utilizados para caracterizar o microambiente local15.
A concentração total de proteína em cada eluato de fluido da ferida foi medida utilizando um ensaio de proteína com ácido bicinconínico. A análise primária utilizou concentrações absolutas de marcadores. Uma análise de sensibilidade utilizou concentrações de biomarcadores normalizadas pela concentração total de proteína para reduzir a influência da diluição do exsudato.
Amostras de sangue periférico foram coletadas no tempo T0 para contagem de glóbulos brancos (WBC), proteína C-reativa, albumina sérica, hemoglobina, glicemia de jejum e hemoglobina glicada, quando clinicamente disponíveis. A cultura bacteriana da ferida foi realizada quando havia suspeita clínica de infecção ou quando estava presente exsudato purulento.
Avaliação clínica da ferida e documentação do tratamento
Em cada visita, foram registrados a profundidade da ferida, o nível de exsudato, tecido necrótico, esfacelo, granulação, epitelização, eritema perilesional, odor e dor. A profundidade da ferida foi classificada da seguinte forma: grau 1, envolvimento epidermal ou dérmico superficial; grau 2, envolvimento de espessura total da pele ou subcutâneo sem exposição de tendão, osso, cápsula articular ou implante; e grau 3, envolvimento profundo com exposição de tendão, osso, cápsula articular, implante ou comprometimento de retalho/enxerto.
O exsudato foi pontuado de 0 a 4 (0 = ausente; 1 = mínimo; 2 = moderado; 3 = intenso; 4 = excessivo ou que exigia troca não programada de curativo). A infecção clínica basal foi definida pela presença de drenagem purulenta ou de pelo menos dois dos seguintes sinais: aumento da dor, calor, eritema, inchaço, mau cheiro, granulação retardada, tecido friável ou resposta inflamatória sistêmica.
O tratamento não foi atribuído pelo protocolo. Os registros de acompanhamento registraram se o paciente recebeu antibióticos sistêmicos para >72 h, terapia com pressão negativa da ferida, desbridamento cirúrgico pós-T0, enxerto cutâneo ou revisão de retalho, ou reoperação não planejada. As datas exatas de início e término não estavam disponíveis no conjunto de dados analíticos fornecido, portanto, o momento em relação às visitas individuais de imagem e coleta de amostras não pôde ser modelado. Esses indicadores pós-linha de base foram utilizados apenas em análises de sensibilidade, não nos modelos primários de linha de base.
Definição e adjudicação do resultado
O desfecho primário foi a cicatrização tardia, definida com base em critérios pré-especificados específicos para cada tipo de ferida. Em feridas por queimadura, a cicatrização tardia foi definida como a incapacidade de alcançar epitelialização completa até o dia 21 após a lesão, enxertia não planejada após falha no tratamento conservador ou desbridamento cirúrgico repetido por tecido não viável persistente. Em úlceras crônicas, a cicatrização tardia foi definida como redução inferior a 50% na área da ferida na semana 4 ou falha em alcançar fechamento completo até a semana 12. Em feridas decorrentes de reconstrução de tecidos moles da mão, a cicatrização tardia foi definida como a incapacidade de alcançar fechamento estável da ferida até o 28º dia pós-operatório, deiscência da ferida, necrose de retalho ou enxerto que exija intervenção adicional, infecção do sítio cirúrgico nova ou agravada após T0 que requeira antibióticos sistêmicos ou cirurgia de revisão não planejada.
O fechamento completo foi definido como cobertura epitelial total sem drenagem ou proteção com curativo em duas visitas consecutivas. A cicatrização retardada de úlcera crônica foi caracterizada pela redução da área em <50% na semana 4 ou pelo fechamento incompleto na semana 12. A MMP-9 foi mantida como preditora candidata porque níveis elevados de MMP-9 no fluido da ferida já foram associados à má cicatrização de úlceras do pé diabético11.
A adjudicação dos resultados foi realizada por dois clínicos cegos em relação aos valores das características digitais e às concentrações dos biomarcadores. Os desacordos foram resolvidos por um terceiro especialista sênior em feridas. Os critérios pré-especificados de cicatrização tardia são resumidos na Tabela 2.
Tempos preditivos e controle de preditores candidatos
Dois pontos temporais de previsão foram pré-especificados. O modelo de linha de base utilizou apenas variáveis disponíveis no T0, incluindo variáveis clínicas, características digitais da ferida na linha de base, características térmicas na linha de base e marcadores inflamatórios na linha de base. O modelo atualizado precoce incluiu adicionalmente a redução da área da ferida no dia 7. Essa separação evitou tratar as informações do dia 7 como um preditor de linha de base.
A coorte analítica final compreendeu 168 pacientes e 59 eventos de cicatrização tardia. O modelo combinado basal incluiu seis preditores contínuos/ordinais pré-especificados mais dois indicadores do tipo de ferida; o modelo precoce acrescentou a redução da área no dia 7. Essa razão entre eventos e parâmetros é limitada, portanto, os coeficientes e as estimativas de subgrupo foram interpretados com cautela e foi relatada a correção de otimismo por reamostragem bootstrap.
Gerenciamento de dados e dados ausentes
Os dados clínicos foram inseridos em uma plataforma segura baseada na web para captura eletrônica de dados. A cada paciente foi atribuído um número de identificação do estudo. As informações identificáveis foram armazenadas separadamente do conjunto de dados analítico. Os arquivos de imagem foram renomeados com base no número de identificação do estudo, tipo de ferida e momento da visita (por exemplo, W023_T0_photo e W023_D7_thermal).
Foram aplicados testes de faixa antes da análise, e valores extremos foram mantidos após verificação, em vez de serem removidos automaticamente. A ausência de dados nos preditores do modelo foi inferior a 5%: albumina, redução da área no dia 7, eritema e IL-6 tinham cada um três valores ausentes, escoriação tinha três, e MMP-9 tinha seis. Os preditores contínuos foram imputados com a mediana da coorte e os preditores categóricos com a moda. Nenhum dos desfechos primários estava ausente.
Análise estatística
As análises foram reproduzidas utilizando pacotes padrão de estatística e análise de dados de código aberto. As variáveis contínuas são apresentadas como média ± desvio padrão (DP) e comparadas com testes t de Welch para amostras independentes; as variáveis categóricas são apresentadas como n (%) e comparadas com testes exato de Fisher ou qui-quadrado, conforme apropriado. Os valores de p são bicaudais.
Os preditores foram fixados antes do ajuste do modelo, em vez de serem selecionados pelo valor de p univariável. A regressão logística foi utilizada ao longo de todo o processo. O tipo de ferida foi representado pelos indicadores úlcera crônica e reconstrução de mão, com feridas por queimadura como referência. Os preditores contínuos foram padronizados conforme pré-especificado.
Cinco modelos pré-especificados foram avaliados: clínico, de características digitais da ferida, de marcadores inflamatórios, combinado basal e combinado atualizado precocemente. A discriminação foi resumida pela AUC com intervalos de confiança (IC) de 95% de DeLong. O intercepto de calibração, a inclinação da calibração e o escore de Brier foram calculados. A validação interna utilizou 1000 amostras geradas por reamostragem bootstrap para estimar a AUC corrigida para otimismo, calibração e escore de Brier. As orientações do Transparent Reporting of a multivariable prediction model for Individual Prognosis or Diagnosis (TRIPOD) foram seguidas16.
Curvas de decisão empíricas foram calculadas a partir das probabilidades preditas em nível de paciente para limiares entre 0,10 e 0,60. As AUCs correlacionadas foram comparadas com testes de DeLong. O desempenho do modelo foi estimado separadamente dentro dos subgrupos de queimadura (n = 57), úlcera crônica (n = 70) e reconstrução de mão (n = 41), utilizando as predições do modelo agrupado. Interações entre preditor e tipo de ferida foram adicionadas um preditor por vez e avaliadas por um teste de razão de verossimilhança com dois graus de liberdade. As análises de subgrupo e de interação foram exploratórias.
O fluxo de trabalho reproduzível é mostrado na Figura 2. Dados anonimizados em nível de paciente, um dicionário de dados, previsões em nível de paciente, coeficientes, tabelas fonte de curva característica de operação do receptor (ROC)/calibração/curva de decisão e os scripts em Python utilizados para regenerar as análises e figuras são fornecidos como arquivos suplementares.
Análises de sensibilidade
Foram realizadas cinco análises de sensibilidade: refazer o ajuste após excluir infecção clínica na linha de base; avaliar as previsões do modelo agrupado para não fechamento em 12 semanas entre úlceras crônicas; substituir IL-6 e MMP-9 por log(1 + concentração); dividir esses biomarcadores pelo conteúdo total de proteína no fluido da ferida; e adicionar cinco indicadores de tratamento pós-linha de base. A análise ajustada para tratamento foi interpretada como uma avaliação de confusão, e não como um modelo válido de predição na linha de base, porque os tratamentos foram selecionados de acordo com a gravidade clínica e alguns coincidiam com os critérios de desfecho.
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Resultados
Triagem de pacientes e classificação de desfechos
Entre 1º de janeiro de 2024 e 31 de dezembro de 2025, 196 pacientes com feridas por queimaduras, úlceras crônicas ou feridas para reconstrução de tecidos moles da mão foram triados. Vinte e oito pacientes foram excluídos: 12 não atendiam aos critérios de elegibilidade, 6 tinham imagens basais das feridas incompletas, 5 não puderam fornecer amostras utilizáveis de fluido da ferida ou swab da ferida e 5 recusaram o acompanhamento...
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Discussão
A análise em nível de paciente resultou em uma conclusão cautelosa. Feridas com cicatrização tardia eram mais profundas e apresentavam maior carga tecidual, exsudato, diferença de temperatura, infecção basal e IL-6 nas comparações descritivas, mas a maioria dos coeficientes multivariáveis pré-especificados foi imprecisa. Os modelos multimodais basal e precoce apresentaram AUCs corrigidos para otimismo de 0,660 e 0,649 e não melhoraram significativamente em relação ao modelo clínico. Esses achados estão de acordo com a vi...
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Divulgações
Os autores não têm nada a declarar.
Agradecimentos
Os autores agradecem ao pessoal clínico e às enfermeiras do Departamento de Cirurgia de Queimaduras e Plástica, Hospital Geral do Comando Teatral do Norte, e do Segundo Departamento de Cirurgia, Hospital da Força Policial Armada do Povo da China, Corpo Provincial de Liaoning, pela assistência na triagem dos pacientes e na aquisição de imagens das feridas. Os autores também agradecem aos pacientes participantes. Esta pesquisa não recebeu nenhuma bolsa específica de qualquer agência de fomento nos setores público, comercial ou sem fins lucrativos.
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Materiais
| Nome | Empresa | Número de catálogo | Comentários |
|---|---|---|---|
| Kit de ensaio de proteína BCA | Thermo Fisher Scientific | 23225 | - |
| Câmera térmica FLIR ONE Pro | FLIR Systems | 435-0006-03 | - |
| Plugin de textura GLCM para FIJI | Comunidade FIJI/ImageJ | v0.4 | - |
| Kit ELISA Quantikine para IL-6 humano | R&D Systems | D6050 | - |
| Kit ELISA Quantikine para IL-8/CXCL8 humano | R&D Systems | D8000C | - |
| Kit ELISA para MMP-9 humano | Abcam | ab100610 | - |
| Kit ELISA Quantikine para TNF-α humano | R&D Systems | DTA00D | - |
| iPhone 14 Pro | Apple | — | - |
| Solução salina tamponada com fosfato (PBS) | Thermo Fisher Scientific | 10010023 | - |
| Swabs estéreis com ponta de rayon | Puritan Medical Products | 25-806 1WR | - |
| Tween-20 | Sigma-Aldrich | P1379 | - |
| X-Rite ColorChecker Classic Mini | Calibrite / X-Rite | MSCCVPR-MINI | - |
| FIJI / ImageJ | Institutos Nacionais de Saúde | 1.54j | SCR_002285 |
| scikit-learn | Desenvolvedores do scikit-learn | 1.9.0 | SCR_002577 |
| REDCap | Universidade de Vanderbilt | 14.0.9 | SCR_003282 |
| SciPy | Desenvolvedores do SciPy | 1.18.0 | SCR_008058 |
| Python | Fundação Python Software | 3.12.13 | SCR_008394 |
| Matplotlib | Equipe de desenvolvimento do Matplotlib | 3.11.1 | SCR_008624 |
| NumPy | Desenvolvedores do NumPy | 2.5.1 | SCR_008628 |
| OpenCV | Equipe OpenCV | 4.9.0 | SCR_015526 |
| Statsmodels | Desenvolvedores do Statsmodels | 0.14.6 | SCR_016074 |
| Seaborn | Desenvolvedores do Seaborn | 0.13.2 | SCR_018132 |
| pandas | Equipe de desenvolvimento do pandas | 3.0.5 | SCR_018214 |
| scikit-image | Desenvolvedores do scikit-image | 0.22.0 | SCR_021340 |
Referências
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