Este estudo de coorte prospectivo avaliou características digitais da ferida, termografia e marcadores inflamatórios locais em queimaduras, úlceras crônicas e feridas de reconstrução de mão. Modelos multimodais mostraram discriminação modesta validada internamente, sem melhoria significativa em relação à avaliação clínica, apoiando apenas a estratificação exploratória de risco e exigindo validação externa antes do uso clínico.
Artigo de investigação
Marcadores Digitais e Inflamatórios Precoces de Cicatrização Retardada em Queimaduras, Úlceras e Reconstrução da Mão: Um Estudo de Coorte Prospectivo
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11 de setembro de 2026
Neste artigo
Resumo
Resumo
A cicatrização tardia é avaliada de forma diferente em queimaduras, úlceras crônicas e feridas de reconstrução de tecidos moles da mão, embora esses pacientes sejam frequentemente tratados no mesmo serviço de feridas. Este estudo de coorte prospectivo, unicêntrico, avaliou se características digitais padronizadas da ferida, termografia e marcadores inflamatórios locais poderiam aprimorar a avaliação precoce do risco de cicatrização tardia nessas três categorias. Adultos inscritos entre 1º de janeiro de 2024 e 31 de dezembro de 2025 foram submetidos à fotografia inicial da ferida, imagem térmica e coleta de fluido da ferida. A cicatrização tardia foi definida com base em critérios pré-especificados para cada tipo de ferida. Foram ajustados modelos clínicos, de características digitais, de marcadores inflamatórios, combinado inicial e atualizado no dia 7, com o tipo de ferida obrigatoriamente incluído em cada modelo, e validados internamente com 1000 amostras bootstrap. Dos 168 pacientes (57 com queimaduras, 70 com úlceras crônicas e 41 com feridas de reconstrução de tecidos moles da mão), 59 (35,1%) atenderam aos critérios de cicatrização tardia. As feridas com cicatrização tardia eram mais profundas e apresentavam maior quantidade de esfacelo e tecido necrótico, escores mais elevados de exsudato e maiores diferenças de temperatura entre a ferida e a referência, além de concentrações mais altas de interleucina-6 (IL-6); várias outras diferenças foram imprecisas. As AUCs aparentes foram 0,691 para o modelo clínico, 0,717 para o modelo combinado inicial e 0,715 para o modelo atualizado precoce. As AUCs correspondentes corrigidas para otimismo foram 0,632, 0,660 e 0,649. O modelo combinado inicial não melhorou significativamente a discriminação em relação ao modelo clínico (ΔAUC 0,026; DeLong p = 0,400), e a inclusão da redução da área no dia 7 não aprimorou o modelo combinado inicial (ΔAUC -0,002; p = 0,662). Assim, esses modelos apresentaram desempenho modesto com validação interna, mas não estão prontos para uso clínico. Atualmente, servem principalmente como um arcabouço gerador de hipóteses para a estratificação precoce de risco. É necessária validação externa independente e avaliação prospectiva do impacto antes da implementação.
Introdução
A cicatrização retardada de feridas continua sendo um problema clínico em casos de queimaduras, úlceras crônicas e reconstrução pós-operatória de tecidos moles. Essas condições diferem quanto à causa e às expectativas de tempo para cicatrização, mas um serviço terciário de feridas frequentemente precisa tomar a mesma decisão operacional precoce: quais feridas exigem monitoramento mais rigoroso, avaliação especializada mais cedo ou intensificação da avaliação. As queimaduras podem exigir escarectomia ou enxerto oportuno1,2, as úlceras crônicas refletem fatores interativos de perfusão, pressão, neuropatia, infecção e metabólicos3,4, e as feridas reconstrutivas podem evoluir para falha por deiscência, infecção ou comprometimento de retalho/enxerto. Um modelo unificado é clinicamente relevante apenas se o tipo de ferida for mantido explicitamente e a heterogeneidade for avaliada em vez de ser assumida como inexistente.
Úlceras crônicas apresentam um problema diferente, mas igualmente difícil. Essas feridas frequentemente persistem devido à perfusão prejudicada, infecção, neuropatia, pressão, edema, doença metabólica ou inflamação local excessiva. Modelos de feridas crônicas em larga escala demonstraram que fatores no nível da ferida, como área, profundidade, duração, localização e etiologia, contribuem substancialmente para a previsão da cicatrização3. Em úlceras do pé diabético, a mudança percentual precoce na área da ferida mostrou-se capaz de prever a cicatrização completa subsequente, sendo a redução da área após quatro semanas um marco prático para identificar feridas que provavelmente não cicatrizarão apenas com o tratamento padrão4. No entanto, esperar várias semanas para determinar se uma ferida está respondendo pode ser muito lento para feridas com alto risco de infecção, perda de tecido ou falha na reconstrução.
A avaliação digital de feridas oferece uma maneira de tornar a avaliação inicial mais objetiva. A fotografia padronizada de feridas e a planimetria calibrada podem quantificar a área da ferida e as alterações de superfície de forma mais consistente do que a estimativa visual isolada5. A medição baseada em imagens também permite extrair características adicionais do leito da ferida, incluindo porcentagem de esfacelo, tecido necrótico, eritema, aparência relacionada ao exsudato e heterogeneidade da textura. Métodos digitais de medição baseados em smartphones e no ImageJ têm sido cada vez mais avaliados como ferramentas práticas para a avaliação da área da ferida em ambientes clínicos e próximos ao clínico6. Ainda assim, a maioria das avaliações rotineiras de feridas ainda depende apenas da redução da área, o que pode deixar passar alterações precoces na qualidade do tecido que precedem o fechamento tardio.
A imagem térmica fornece outra dimensão não invasiva para a avaliação de feridas. A variação da temperatura local pode refletir atividade inflamatória, perfusão alterada, carga bacteriana ou estresse tecidual, dependendo do tipo e momento da ferida. A análise da textura térmica tem sido explorada para prever as trajetórias de cicatrização de úlceras venosas nas pernas, sugerindo que a heterogeneidade térmica pode conter informações prognósticas além do tamanho da ferida7. Revisões recentes também descrevem a termografia no ponto de atendimento como um complemento promissor para o monitoramento de feridas, especialmente quando interpretada em conjunto com características clínicas e de imagem, e não como um teste diagnóstico isolado8. Para populações heterogêneas de feridas, a avaliação térmica pode, portanto, ajudar a captar sinais fisiológicos que não são visíveis em fotografias convencionais.
Apesar das diferentes etiologias, as três categorias de feridas compartilham processos mensuráveis relevantes para a reparação: carga tecidual, ativação inflamatória, renovação da matriz, perfusão local e alteração precoce na área da ferida. As citocinas do fluido da ferida podem refletir a resposta tecidual local9,10, enquanto a metaloproteinase da matriz-9 (MMP-9) reflete a atividade de proteases e a degradação da matriz extracelular e tem sido associada à má cicatrização de úlceras do pé diabético11. Esses domínios comuns fornecem uma base biológica para testar um modelo comum, mas não estabelecem que os efeitos dos preditores sejam idênticos entre as categorias de feridas.
A maioria dos estudos publicados concentra-se em um único tipo de ferida ou em um único domínio de medição, enquanto clínicas de feridas mistas utilizam equipamentos de imagem compartilhados e fluxos de trabalho comuns de avaliação. Um modelo agrupado poderia, portanto, reduzir a fragmentação do fluxo de trabalho, mas seu valor clínico depende da especificação transparente do modelo, validação interna, calibração e avaliação explícita de subgrupos12. Resultados específicos por tipo de ferida e análises de interação são medidas de proteção necessárias, pois os cronogramas de cicatrização não são intercambiáveis.
Apesar dos processos fisiológicos compartilhados na reparação tecidual, ainda existe uma lacuna na integração de avaliações multimodais em populações diversas de feridas em ambientes clínicos rotineiros. Nós formulamos a hipótese de que um novo modelo combinado, agrupado e ajustado ao tipo de ferida, que integre características clínicas, digitais, térmicas e inflamatórias precoces, melhoraria a predição inicial de cicatrização tardia em comparação com a avaliação clínica padrão isolada, preservando explicitamente a heterogeneidade etiológica. Assim, o objetivo principal foi avaliar as associações dessas características precoces com a cicatrização tardia e comparar os modelos clínico e multimodal previamente especificados. A análise também avaliou o desempenho dentro de cada categoria de ferida, as interações entre tipo de ferida e preditores, e a sensibilidade à exposição a tratamentos após a linha de base. Considerando o desenho de desenvolvimento em centro único, todas as estimativas de desempenho foram consideradas exploratórias e validadas internamente, e não prontas para implementação. Se validado externamente, esse enfoque poderia, em última instância, influenciar a tomada de decisões clínicas ao triar feridas de alto risco para intervenção especializada mais precoce e otimizar a alocação de recursos nos serviços mistos de tratamento de feridas.
Protocolo
O estudo foi revisado e aprovado antes do início pelo Comitê de Ética do Hospital Geral do Comando do Teatro Norte (número de aprovação Y(2023)455; data da aprovação 11 de novembro de 2023). O Comitê de Ética dispensou o requisito de consentimento informado por escrito porque o estudo foi estritamente observacional e não intervencionista. Os registros clínicos, fotografias das feridas, imagens térmicas, espécimes de fluido ou swab da ferida e dados de biomarcadores foram desidentificados e codificados com identificadores exclusivos do estudo; a chave de reidentificação foi armazenada separadamente e era acessível apenas ao pessoal autorizado do estudo. Os detalhes de todos os reagentes, equipamentos, modelo da câmera térmica e nomes/versões/RRIDs de softwares utilizados estão listados na Tabela de Materiais.
Desenho do estudo e local
Este estudo de coorte observacional prospectivo foi conduzido no Departamento de Cirurgia de Queimaduras e Plástica e na Unidade de Cirurgia da Mão de um hospital universitário terciário entre 1º de janeiro de 2024 e 31 de dezembro de 2025. Adultos consecutivos com feridas por queimaduras, úlceras crônicas ou feridas para reconstrução de tecidos moles da mão foram triados na primeira avaliação da ferida ou dentro de 48 horas após a cirurgia. O relato seguiu as recomendações do Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE)13. O percurso de triagem, inclusão, avaliação basal, acompanhamento e análise está apresentado na Figura 1.
Um total de 196 pacientes com feridas por queimaduras, úlceras crônicas ou feridas pós-reconstrução de tecidos moles da mão foram selecionados entre 1º de janeiro de 2024 e 31 de dezembro de 2025. Após a exclusão de 28 pacientes (12 não atendiam aos critérios de elegibilidade, 6 tinham imagens basais incompletas, 5 não apresentavam amostras utilizáveis de fluido ou swab e 5 recusaram o acompanhamento), 168 pacientes foram incluídos e classificados em feridas por queimaduras, úlceras crônicas ou feridas pós-reconstrução de tecidos moles da mão. Todos os pacientes incluídos realizaram fotografia padronizada basal da ferida, imagem térmica e coleta de biomarcadores do fluido da ferida, seguidos por avaliações programadas no dia 7, dia 14, dia 21, dia 28/semana 4 e semana 12. A classificação final dividiu os pacientes nos grupos de cicatrização oportuna e cicatrização tardia para análise, sendo a cicatrização tardia amplamente definida como a falha no alcance de metas específicas de fechamento da ferida ou a necessidade de intervenção cirúrgica não planejada.
Participantes
Os pacientes eram elegíveis se tivessem entre 18 e 85 anos, apresentassem uma ferida-alvo clinicamente identificável com leito de ferida mensurável e fossem esperados para completar pelo menos 4 semanas de acompanhamento. Três categorias de feridas foram incluídas: feridas por queimadura, úlceras crônicas e feridas de reconstrução de tecidos moles da mão. Essas etiologias biologicamente distintas foram agrupadas para refletir a realidade operacional de um serviço terciário misto de feridas e para capturar domínios mensuráveis compartilhados da reparação tecidual, com a heterogeneidade etiológica explicitamente abordada por meio de análises subgrupadas e de interação previamente especificadas (detalhadas na seção Análise Estatística). As feridas por queimadura incluíam queimaduras superficiais de espessura parcial, de espessura parcial profunda e de espessura total, tratadas conservadoramente com curativos, desbridamento em etapas ou enxertia, conforme clinicamente indicado. As úlceras crônicas incluíam úlceras do pé diabético, úlceras venosas de perna, úlceras por pressão e úlceras traumáticas com falha de cicatrização que durassem mais de 4 semanas. As feridas de reconstrução de tecidos moles da mão incluíam feridas após reparo com retalho local, enxertia de pele, cobertura de feridas com tendão exposto ou reconstrução de defeitos de tecidos moles.
Os pacientes foram excluídos se apresentassem feridas malignas, doença autoimune sistêmica ativa, terapia com corticosteroides sistêmicos ou imunossupressores nos últimos 30 dias, quimioterapia nos últimos 3 meses, doença arterial periférica grave que exigisse revascularização urgente, imagens basais incompletas da ferida, amostras de fluido ou swab da ferida indisponíveis ou perda de seguimento antes da primeira avaliação de desfecho.
Para pacientes com múltiplas feridas, uma ferida-alvo foi selecionada antes da imagem de referência. A ferida-alvo foi definida como a ferida com a maior área, envolvimento tecidual mais profundo ou maior preocupação clínica quanto ao fechamento tardio. A mesma ferida-alvo foi acompanhada durante todo o estudo.
Cronograma do estudo e agenda de avaliações
A avaliação basal foi definida como T0. Para pacientes com queimaduras e úlceras crônicas, T0 foi a primeira avaliação padronizada da ferida após a inclusão. Para pacientes submetidos à reconstrução de tecidos moles da mão, T0 foi definido como o dia pós-operatório 1 ao dia 3, antes da troca rotineira de curativo, sempre que viável.
Avaliações de acompanhamento foram realizadas no dia 7 ± 2 dias, dia 14 ± 3 dias, dia 21 ± 2 dias para avaliação da epitelização da queimadura, dia 28 ± 5 dias e semana 12 ± 7 dias. As queimaduras foram avaliadas quanto à epitelização no dia 21. Úlceras crônicas foram avaliadas quanto à redução inicial da área na semana 4 e fechamento completo até a semana 12. Feridas de reconstrução de mão foram avaliadas quanto ao fechamento estável, deiscência da ferida, comprometimento de retalho ou enxerto, infecção e revisão não planejada até o 28º dia pós-operatório. O cronograma fixo de avaliação está apresentado na Tabela 1.
Fotografia padronizada de feridas e medição digital de feridas
Fotografias do ferimento foram obtidas usando um smartphone comercial equipado com uma câmera principal de 48 megapixels, posicionado aproximadamente a 30 cm acima e perpendicular ao plano do ferimento. Uma régua descartável estéril de 2 cm e um cartão de calibração de cores foram colocados no plano do ferimento, fora do campo estéril. O flash foi desativado, utilizou-se iluminação clínica fixa e a resolução da imagem foi de pelo menos 3024 pixels × 4032 pixels. As imagens com borrão de movimento, bordas do ferimento incompletas, reflexo excessivo, ausência da régua ou do cartão de cores, ou ângulo maior que aproximadamente 15° foram repetidas antes da aplicação do curativo.
O pré-processamento das imagens foi realizado utilizando software de análise de imagem de código aberto. As imagens foram rotacionadas para uma orientação comum, recortadas para incluir a ferida-alvo e a pele de referência ao redor, e dimensionadas com a régua de 2 cm. Normalize a cor utilizando os campos neutros do cartão de calibração de cor antes da segmentação do tecido. A região de interesse da fotografia foi alinhada entre as visitas utilizando a régua, pontos de referência nas bordas da ferida e a máscara poligonal salva. As margens da ferida foram delineadas independentemente por dois avaliadores treinados, cegos quanto ao estado de cicatrização. Se as estimativas de área diferissem em mais de 10%, um terceiro avaliador repetia a medição e a média das duas estimativas mais próximas era utilizada14. As características digitais basais compreendiam área da ferida, perímetro, circularidade, porcentagem de esfacelo, porcentagem de tecido necrótico, índice de eritema, escore de exsudato e entropia de textura. O esfacelo e o tecido necrótico foram segmentados no software de análise de imagem após a normalização de cor, utilizando a ferramenta de limiarização por cor Matiz–Saturação–Brilho. Os limiares foram otimizados interativamente para cada imagem por dois avaliadores treinados e cegos, de acordo com procedimentos operacionais padronizados, sendo o consenso visual entre os avaliadores frente à imagem normalizada em cores reais o critério final de aceitação. Em seguida, realizou-se a correção manual de resíduos de curativo, manchas de sangue, reflexos especulares e pixels não pertencentes à ferida. Todas as edições foram salvas no conjunto de regiões de interesse do software. A entropia de textura foi calculada a partir de imagens em escala de cinza utilizando um plugin de matriz de coocorrência de níveis de cinza no software, com distância de pixel igual a 1 e direções de 0°, 45°, 90° e 135°, sendo os quatro valores médios calculados.
A taxa de redução da área da ferida no dia 7 foi calculada da seguinte forma:
(1)
Um valor negativo indicou aumento da ferida. A confiabilidade da área inicial da ferida foi avaliada com o coeficiente de correlação intraclasse [ICC(2,1)], um modelo de efeitos aleatórios bidirecional com concordância absoluta, e um intervalo de confiança bootstrap de 95% ao nível do sujeito.
Imagem térmica e características derivadas da temperatura
As imagens térmicas foram adquiridas usando uma câmera térmica comercial compatível com smartphone, conectada ao mesmo smartphone. A configuração de emissividade foi fixada em 0,98 para a aquisição de imagens da superfície da pele. O dispositivo foi calibrado antes de cada sessão de aquisição de imagem de acordo com o procedimento de calibração automática do fabricante. As imagens foram capturadas após a ferida ter sido exposta ao ar ambiente por 5 min. A temperatura ambiente foi mantida entre 22–25 °C e a umidade relativa foi mantida entre 40–60%. A limpeza da ferida, irrigação, aplicação tópica de antimicrobianos e desbridamento não foram realizados nos 15 min anteriores à aquisição de imagens.
Três regiões foram registradas: o leito da ferida, a pele perilesional dentro de 1 cm da borda da ferida e a pele de referência íntegra contralateral ou adjacente. A variável térmica primária, a diferença de temperatura entre a ferida e a referência, foi calculada subtraindo a temperatura média dos pixels da região de interesse da pele íntegra de referência da temperatura média dos pixels da região de interesse do leito da ferida. Uma diferença de ≥2,0 °C foi pré-especificada como um padrão de risco elevado de temperatura. A termografia foi considerada um método complementar, pois a temperatura é sensível à inflamação, perfusão, ambiente e manipulação recente7,8.
A entropia da textura térmica foi extraída utilizando linguagens de programação de código aberto e bibliotecas de visão computacional padrão. O quadro térmico foi recortado para corresponder ao mesmo campo de visão da fotografia; a máscara da ferida foi registrada usando marcos anatômicos das bordas da ferida e a sobreposição da câmera, sendo então verificada visualmente antes da extração. As intensidades dos pixels dentro da região da ferida foram normalizadas em relação à região de referência da pele íntegra. Quadros térmicos que não passaram nas verificações de foco, campo de visão, estabilização ou registro foram repetidos ou excluídos. A análise da textura térmica foi exploratória7.
Coleta de fluido de ferida e marcadores inflamatórios locais
Amostras inflamatórias locais foram coletadas no tempo T0 antes da limpeza, irrigação, desbridamento ou medicação tópica da ferida. Quando havia exsudato suficiente presente, o fluido da ferida foi coletado usando um swab estéril de rayon colocado suavemente sobre o leito da ferida por 30 s, sem causar sangramento. Para feridas relativamente secas, o leito da ferida foi umedecido com 200 µL de solução salina normal estéril, e o swab foi coletado após 60 s. Cada swab foi colocado em 1,0 mL de solução salina tamponada com fosfato contendo 0,05% de Tween-20, vortexado por 60 s e centrifugado a 3.000 x g por 10 min a 4 °C. O sobrenadante foi alíquotado e armazenado a −80 °C. As amostras foram descongeladas apenas uma vez antes da análise.
O painel inflamatório local incluiu interleucina-6 (IL-6), interleucina-8 (IL-8/CXCL8), fator de necrose tumoral-alfa (TNF-α) e metaloproteinase-9 da matriz (MMP-9). Todos os biomarcadores foram medidos utilizando kits comerciais de ensaio imunoenzimático (ELISA). Os ensaios foram realizados de acordo com as instruções dos fabricantes. Especificamente, as incubações primárias foram realizadas à temperatura ambiente (20–25 °C) por 2 h. Os intervalos da curva padrão e os limites inferiores de detecção foram, respectivamente, 3,1–300 pg/mL e 0,7 pg/mL para IL-6; 1,5 pg/mL e 7,5 pg/mL para IL-8/CXCL8; 0,5 pg/mL e 5,5 pg/mL para TNF-α; e 31,2 pg/mL e 2.000 pg/mL para MMP-9. As amostras foram analisadas em duplicata e repetidas quando o coeficiente de variação excedeu 15%. As citocinas foram expressas em pg/mL e a MMP-9 em ng/mL. Métodos padronizados de swab de ferida foram utilizados para caracterizar o microambiente local15.
A concentração total de proteína em cada eluato de fluido da ferida foi medida utilizando um ensaio de proteína com ácido bicinconínico. A análise primária utilizou concentrações absolutas de marcadores. Uma análise de sensibilidade utilizou concentrações de biomarcadores normalizadas pela concentração total de proteína para reduzir a influência da diluição do exsudato.
Amostras de sangue periférico foram coletadas no tempo T0 para contagem de glóbulos brancos (WBC), proteína C-reativa, albumina sérica, hemoglobina, glicemia de jejum e hemoglobina glicada, quando clinicamente disponíveis. A cultura bacteriana da ferida foi realizada quando havia suspeita clínica de infecção ou quando estava presente exsudato purulento.
Avaliação clínica da ferida e documentação do tratamento
Em cada visita, foram registrados a profundidade da ferida, o nível de exsudato, tecido necrótico, esfacelo, granulação, epitelização, eritema perilesional, odor e dor. A profundidade da ferida foi classificada da seguinte forma: grau 1, envolvimento epidermal ou dérmico superficial; grau 2, envolvimento de espessura total da pele ou subcutâneo sem exposição de tendão, osso, cápsula articular ou implante; e grau 3, envolvimento profundo com exposição de tendão, osso, cápsula articular, implante ou comprometimento de retalho/enxerto.
O exsudato foi pontuado de 0 a 4 (0 = ausente; 1 = mínimo; 2 = moderado; 3 = intenso; 4 = excessivo ou que exigia troca não programada de curativo). A infecção clínica basal foi definida pela presença de drenagem purulenta ou de pelo menos dois dos seguintes sinais: aumento da dor, calor, eritema, inchaço, mau cheiro, granulação retardada, tecido friável ou resposta inflamatória sistêmica.
O tratamento não foi atribuído pelo protocolo. Os registros de acompanhamento registraram se o paciente recebeu antibióticos sistêmicos para >72 h, terapia com pressão negativa da ferida, desbridamento cirúrgico pós-T0, enxerto cutâneo ou revisão de retalho, ou reoperação não planejada. As datas exatas de início e término não estavam disponíveis no conjunto de dados analíticos fornecido, portanto, o momento em relação às visitas individuais de imagem e coleta de amostras não pôde ser modelado. Esses indicadores pós-linha de base foram utilizados apenas em análises de sensibilidade, não nos modelos primários de linha de base.
Definição e adjudicação do resultado
O desfecho primário foi a cicatrização tardia, definida com base em critérios pré-especificados específicos para cada tipo de ferida. Em feridas por queimadura, a cicatrização tardia foi definida como a incapacidade de alcançar epitelialização completa até o dia 21 após a lesão, enxertia não planejada após falha no tratamento conservador ou desbridamento cirúrgico repetido por tecido não viável persistente. Em úlceras crônicas, a cicatrização tardia foi definida como redução inferior a 50% na área da ferida na semana 4 ou falha em alcançar fechamento completo até a semana 12. Em feridas decorrentes de reconstrução de tecidos moles da mão, a cicatrização tardia foi definida como a incapacidade de alcançar fechamento estável da ferida até o 28º dia pós-operatório, deiscência da ferida, necrose de retalho ou enxerto que exija intervenção adicional, infecção do sítio cirúrgico nova ou agravada após T0 que requeira antibióticos sistêmicos ou cirurgia de revisão não planejada.
O fechamento completo foi definido como cobertura epitelial total sem drenagem ou proteção com curativo em duas visitas consecutivas. A cicatrização retardada de úlcera crônica foi caracterizada pela redução da área em <50% na semana 4 ou pelo fechamento incompleto na semana 12. A MMP-9 foi mantida como preditora candidata porque níveis elevados de MMP-9 no fluido da ferida já foram associados à má cicatrização de úlceras do pé diabético11.
A adjudicação dos resultados foi realizada por dois clínicos cegos em relação aos valores das características digitais e às concentrações dos biomarcadores. Os desacordos foram resolvidos por um terceiro especialista sênior em feridas. Os critérios pré-especificados de cicatrização tardia são resumidos na Tabela 2.
Tempos preditivos e controle de preditores candidatos
Dois pontos temporais de previsão foram pré-especificados. O modelo de linha de base utilizou apenas variáveis disponíveis no T0, incluindo variáveis clínicas, características digitais da ferida na linha de base, características térmicas na linha de base e marcadores inflamatórios na linha de base. O modelo atualizado precoce incluiu adicionalmente a redução da área da ferida no dia 7. Essa separação evitou tratar as informações do dia 7 como um preditor de linha de base.
A coorte analítica final compreendeu 168 pacientes e 59 eventos de cicatrização tardia. O modelo combinado basal incluiu seis preditores contínuos/ordinais pré-especificados mais dois indicadores do tipo de ferida; o modelo precoce acrescentou a redução da área no dia 7. Essa razão entre eventos e parâmetros é limitada, portanto, os coeficientes e as estimativas de subgrupo foram interpretados com cautela e foi relatada a correção de otimismo por reamostragem bootstrap.
Gerenciamento de dados e dados ausentes
Os dados clínicos foram inseridos em uma plataforma segura baseada na web para captura eletrônica de dados. A cada paciente foi atribuído um número de identificação do estudo. As informações identificáveis foram armazenadas separadamente do conjunto de dados analítico. Os arquivos de imagem foram renomeados com base no número de identificação do estudo, tipo de ferida e momento da visita (por exemplo, W023_T0_photo e W023_D7_thermal).
Foram aplicados testes de faixa antes da análise, e valores extremos foram mantidos após verificação, em vez de serem removidos automaticamente. A ausência de dados nos preditores do modelo foi inferior a 5%: albumina, redução da área no dia 7, eritema e IL-6 tinham cada um três valores ausentes, escoriação tinha três, e MMP-9 tinha seis. Os preditores contínuos foram imputados com a mediana da coorte e os preditores categóricos com a moda. Nenhum dos desfechos primários estava ausente.
Análise estatística
As análises foram reproduzidas utilizando pacotes padrão de estatística e análise de dados de código aberto. As variáveis contínuas são apresentadas como média ± desvio padrão (DP) e comparadas com testes t de Welch para amostras independentes; as variáveis categóricas são apresentadas como n (%) e comparadas com testes exato de Fisher ou qui-quadrado, conforme apropriado. Os valores de p são bicaudais.
Os preditores foram fixados antes do ajuste do modelo, em vez de serem selecionados pelo valor de p univariável. A regressão logística foi utilizada ao longo de todo o processo. O tipo de ferida foi representado pelos indicadores úlcera crônica e reconstrução de mão, com feridas por queimadura como referência. Os preditores contínuos foram padronizados conforme pré-especificado.
Cinco modelos pré-especificados foram avaliados: clínico, de características digitais da ferida, de marcadores inflamatórios, combinado basal e combinado atualizado precocemente. A discriminação foi resumida pela AUC com intervalos de confiança (IC) de 95% de DeLong. O intercepto de calibração, a inclinação da calibração e o escore de Brier foram calculados. A validação interna utilizou 1000 amostras geradas por reamostragem bootstrap para estimar a AUC corrigida para otimismo, calibração e escore de Brier. As orientações do Transparent Reporting of a multivariable prediction model for Individual Prognosis or Diagnosis (TRIPOD) foram seguidas16.
Curvas de decisão empíricas foram calculadas a partir das probabilidades preditas em nível de paciente para limiares entre 0,10 e 0,60. As AUCs correlacionadas foram comparadas com testes de DeLong. O desempenho do modelo foi estimado separadamente dentro dos subgrupos de queimadura (n = 57), úlcera crônica (n = 70) e reconstrução de mão (n = 41), utilizando as predições do modelo agrupado. Interações entre preditor e tipo de ferida foram adicionadas um preditor por vez e avaliadas por um teste de razão de verossimilhança com dois graus de liberdade. As análises de subgrupo e de interação foram exploratórias.
O fluxo de trabalho reproduzível é mostrado na Figura 2. Dados anonimizados em nível de paciente, um dicionário de dados, previsões em nível de paciente, coeficientes, tabelas fonte de curva característica de operação do receptor (ROC)/calibração/curva de decisão e os scripts em Python utilizados para regenerar as análises e figuras são fornecidos como arquivos suplementares.
Análises de sensibilidade
Foram realizadas cinco análises de sensibilidade: refazer o ajuste após excluir infecção clínica na linha de base; avaliar as previsões do modelo agrupado para não fechamento em 12 semanas entre úlceras crônicas; substituir IL-6 e MMP-9 por log(1 + concentração); dividir esses biomarcadores pelo conteúdo total de proteína no fluido da ferida; e adicionar cinco indicadores de tratamento pós-linha de base. A análise ajustada para tratamento foi interpretada como uma avaliação de confusão, e não como um modelo válido de predição na linha de base, porque os tratamentos foram selecionados de acordo com a gravidade clínica e alguns coincidiam com os critérios de desfecho.
Resultados
Triagem de pacientes e classificação de desfechos
Entre 1º de janeiro de 2024 e 31 de dezembro de 2025, 196 pacientes com feridas por queimaduras, úlceras crônicas ou feridas para reconstrução de tecidos moles da mão foram triados. Vinte e oito pacientes foram excluídos: 12 não atendiam aos critérios de elegibilidade, 6 tinham imagens basais das feridas incompletas, 5 não puderam fornecer amostras utilizáveis de fluido da ferida ou swab da ferida e 5 recusaram o acompanhamento. Um total de 168 pacientes foram incluídos e participaram da análise final (Figura 1).
Dentre os 168 pacientes incluídos, 57 tinham feridas por queimaduras, 70 tinham úlceras crônicas e 41 tinham feridas por reconstrução de tecidos moles da mão. Com base no cronograma fixo de avaliação (Tabela 1) e nos critérios de desfecho pré-especificados (Tabela 2), o algoritmo reprodutível de desfecho específico por tipo de ferida classificou 109 pacientes (64,9%) como cicatrização oportuna e 59 (35,1%) como cicatrização tardia.
Características clínicas, digitais e térmicas da ferida na linha de base
O fluxo de trabalho analítico pré-especificado é apresentado na Figura 2, e a estrutura dos preditores utilizada no ajuste do modelo é detalhada na Tabela 3. As características clínicas, digitais e térmicas basais são resumidas na Tabela 4. A idade média foi de 54,7 anos ± 14,7 anos, 94 pacientes (56,0%) eram do sexo masculino e 62 (36,9%) tinham diabetes. A infecção clínica basal foi mais frequente entre os pacientes com cicatrização tardia (20,3% versus 8,3%, p = 0,029); as diferenças em idade, sexo, diabetes, tabagismo, hemoglobina e albumina foram imprecisas.
A área inicial da ferida não diferiu entre os grupos de desfecho (16,0 cm2 ± 12,4 cm2 atrasado versus 15,5 cm2 ± 12,0 cm2 oportuno, p = 0,768). As feridas com cicatrização atrasada eram mais profundas (2,20 ± 0,74 versus 1,80 ± 0,70, p < 0,001). A distribuição por tipo de ferida não diferiu significativamente conforme o desfecho (p = 0,167).
Lesões com cicatrização tardia apresentavam mais esfacelo (31,2% ± 12,8% versus 24,3% ± 14,2%, p = 0,002), mais tecido necrótico (10,8% ± 7,1% versus 8,1% ± 7,3%, p = 0,026) e escores mais altos de exsudato (1,90 ± 0,88 versus 1,44 ± 0,90, p = 0,002). As diferenças no índice de eritema (p = 0,176) e na entropia da textura fotográfica (p = 0,060) foram incertas. A concordância na área basal foi ICC(2,1) = 0,997 (IC 95% bootstrap 0,996–0,998); cinco casos exigiram uma terceira medição.
Todas as 168 imagens térmicas basais incluídas foram classificadas como aprovadas no controle de qualidade. A diferença de temperatura entre a ferida e a referência foi maior nas feridas de cicatrização tardia (1,41 °C ± 0,84 °C versus 1,06 °C ± 0,74 °C, p = 0,009), e o padrão ≥2,0 °C ocorreu em 25,4% versus 11,9% (p = 0,031). A entropia da textura térmica não diferiu (p = 0,372). Repetições das medições por leitor para características digitais e térmicas não relacionadas à área não estavam disponíveis, impedindo a estimativa post hoc do ICC ou do kappa.
A redução da área no dia 7 foi observada em 165 pacientes e foi, em média, menor no grupo de cicatrização tardia, mas a diferença foi imprecisa (17,9% ± 11,3% versus 21,5% ± 12,2%, p = 0,059). Seis pacientes apresentaram aumento da ferida no sétimo dia. As distribuições digitais e térmicas por paciente são mostradas na Figura 3.
Marcadores inflamatórios locais e exposições ao tratamento
Os marcadores locais e exposições ao tratamento são resumidos na Tabela 5. Esses biomarcadores específicos foram selecionados para representar vias biologicamente relevantes e distintas de reparo tecidual prejudicado: IL-6, IL-8/CXCL8 e TNF-α são mediadores canônicos da ativação inflamatória inicial e do recrutamento de leucócitos, enquanto MMP-9 é um dos principais responsáveis pela degradação excessiva da matriz extracelular. A IL-6 foi maior em feridas de cicatrização tardia (65,5 pg/mL ± 49,6 pg/mL vs 50,2 pg/mL ± 30,4 pg/mL, p = 0,034). A IL-8/CXCL8 também foi numericamente maior (238,7 pg/mL ± 149,0 pg/mL vs 195,0 pg/mL ± 112,4 pg/mL), mas com confiança limitada (p = 0,052); o TNF-α não diferiu significativamente (p = 0,097).
As concentrações de MMP-9 foram de 391,4 ng/mL ± 192,3 ng/mL em feridas com cicatrização tardia e de 357,4 ng/mL ± 187,3 ng/mL em feridas com cicatrização oportuna (p = 0,285). A MMP-9 normalizada pela proteína, PCR, contagem de GB e frequência de cultura positiva também não diferiram significativamente.
Antibióticos sistêmicos de acompanhamento, desbridamento, revisão de enxerto/flap e reoperações não planejadas foram mais comuns entre pacientes com cicatrização tardia (p = 0.009, p = 0.046, p = 0.026 e p = 0.013, respectivamente), enquanto a terapia com pressão negativa não foi (p = 0.126). As frequências de exposição não diferiram significativamente entre as três categorias de feridas (todas p ≥ 0,106). Embora essas amplas categorias de intervenção tenham sido monitoradas, o manejo clínico específico variou inerentemente conforme a etiologia (por exemplo, excisão precoce e enxertia para queimaduras; descarga de pressão, compressão ou revascularização para úlceras crônicas; e salvamento de retalho para feridas reconstrutivas). O momento exato das intervenções não estava disponível.
Figura 4 exibe todas as observações disponíveis de biomarcadores em nível de paciente e uma matriz de correlação de Spearman quadrada e alinhada por rótulos gerada a partir do conjunto de dados analítico. Feridas com cicatrização retardada apresentaram concentrações mais elevadas de IL-6, enquanto as diferenças em IL-8/CXCL8 e MMP-9 foram imprecisas; os marcadores inflamatórios mostraram correlações moderadas com características térmicas e de carga tecidual.
Preditores univariáveis e multivariáveis de cicatrização tardia
As comparações grupais não ajustadas identificaram maior profundidade da ferida, esfacelo, tecido necrótico, exsudato, diferença de temperatura, infecção basal e IL-6 no grupo de cicatrização tardia. Essas comparações foram descritivas. Após o fluxo analítico estabelecido (Figura 2), os modelos multivariáveis utilizaram preditores pré-especificados (detalhados na Tabela 3) e não selecionaram variáveis com base na significância univariável.
Os coeficientes completos são apresentados na Tabela 6. No modelo combinado de linha de base, nenhuma das variáveis — área da ferida, esfacelo, diferença de temperatura, IL-6 ou MMP-9 — foi independentemente associada ao desfecho em p < 0,05. A profundidade da ferida apresentou a maior estimativa (razão de chances ajustada [aOR] 1,70 por grau, IC 95% 0,98–2,95; p = 0,061).
As estimativas para área da linha de base, necrose, temperatura, IL-6 e MMP-9 foram respectivamente aOR 0,99 (IC 95% 0,74–1,33), 1,22 (0,90–1,65), 1,44 (0,89–2,32), 1,07 (0,88–1,30) e 0,97 (0,80–1,17). Úlcera crônica versus queimadura apresentou aOR 0,55 (0,24–1,25), e reconstrução da mão versus queimadura apresentou aOR 1,24 (0,50–3,08).
No modelo atualizado inicial, a redução da área da ferida no dia 7 apresentou ORa 0,94 por aumento de 10% (IC 95% 0,68–1,29; p = 0,703), e as demais estimativas foram semelhantes às do modelo combinado basal. Tabela 6 fornece o intercepto e todos os coeficientes de regressão. O risco individual é calculado como p = 1/[1 + exp(-η)], em que η é o intercepto somado ao produto de cada coeficiente listado pelo seu valor preditor padronizado.
Esses intervalos de confiança amplos e a ausência de evidências independentes para a maioria dos preditores indicam incerteza substancial. Os gráficos de coeficientes na Figura 5 exibem, portanto, estimativas e intervalos de confiança de 95% sem rotular os preditores como determinantes estabelecidos.
Estimativas exploratórias específicas do tipo de ferida e valores de p de interação são apresentados na Figura 5 e no Arquivo Suplementar 1. Nenhuma interação entre tipo de ferida e preditor foi estatisticamente significativa (modelo basal Pinteração = 0,271–0,922; redução no dia 7 Pinteração = 0,850), mas os intervalos de confiança dos subgrupos foram amplos.
Desempenho do modelo de previsão
O desempenho do modelo é resumido na Tabela 7. As AUCs aparentes foram 0,691 (IC 95% 0,608–0,773) para o modelo clínico, 0,719 (0,637–0,801) para o modelo de características digitais, 0,645 (0,553–0,737) para o modelo de marcadores inflamatórios, 0,717 (0,632–0,801) para o modelo combinado basal e 0,715 (0,630–0,799) para o modelo atualizado precoce.
As AUCs corrigidas para otimismo foram 0,632, 0,660, 0,566, 0,660 e 0,649, respectivamente. O modelo combinado basal melhorou a AUC aparente em relação ao modelo clínico em apenas 0,026 (DeLong p = 0,400); o modelo atualizado precoce diferiu do modelo clínico em 0,024 (p = 0,434) e do modelo combinado basal em -0,002 (p = 0,662).
Para o modelo combinado de linha de base, a pontuação de Brier corrigida para otimismo foi de 0,219, a inclinação de calibração de 0,713 e o intercepto de calibração de 0,005. Os valores correspondentes atualizados precocemente foram 0,222, 0,671 e 0,002. Essas estimativas indicam encolhimento da calibração e não apoiam a implantação clínica de rotina.
As curvas de decisão empíricas não mostraram uma vantagem clara e estável em benefício líquido dos modelos multimodais em relação ao modelo clínico em todos os limiares. Figura 6 apresenta, portanto, curvas de decisão de forma exploratória, e não como evidência de utilidade clínica.
Figura 6 foi gerada a partir de todas as 168 probabilidades preditas em nível de paciente; as curvas de característica operacional do receptor são funções degrau empíricas, a calibração utiliza grupos decilares com intervalos de Wilson e as curvas de decisão utilizam as predições observadas sem suavização.
Análises de desempenho e sensibilidade específicas para o tipo de ferida
Deve-se observar explicitamente que as análises específicas por tipo de ferida são exploratórias e estatisticamente pouco poderosas. As AUCs do modelo combinado de linha de base foram 0,639 (IC 95% 0,473–0,805) em queimaduras (n = 57; 20 eventos), 0,741 (0,596–0,886) em úlceras crônicas (n = 70; 20 eventos) e 0,711 (0,551–0,870) na reconstrução de mão (n = 41; 19 eventos). As AUCs atualizadas precocemente foram 0,630, 0,744 e 0,706, respectivamente.
As análises de interação não demonstraram diferenças de efeito estatisticamente detectáveis, mas isso não deve ser interpretado como equivalência. Por exemplo, a ORa para profundidade da ferida foi de 2,88 (IC 95% 1,17–7,09) em úlceras crônicas versus 1,17 (0,48–2,83) em queimaduras, com Pinteração = 0,271. O tamanho pequeno dos subgrupos e os intervalos amplos tornam todos os resultados específicos por tipo de ferida exploratórios.
As AUCs de sensibilidade foram 0,698 após a exclusão da infecção clínica basal, 0,750 para a não cicatrização na semana 12 entre úlceras crônicas, 0,715 com biomarcadores submetidos à transformação logarítmica e 0,716 com biomarcadores normalizados por proteína. A inclusão de cinco indicadores de tratamento de acompanhamento aumentou a AUC aparente de 0,717 para 0,810 (ΔAUC 0,093; p = 0,005), mas a AUC corrigida para otimismo foi de 0,743. Como o tratamento foi selecionado de acordo com a gravidade, ocorreu após o momento basal e parcialmente coincidiu com os critérios de desfecho, esse aumento está sujeito a confusão por indicação e viés temporal/circular, em vez de representar evidência de melhoria na predição basal.
Os dados das análises exploratórias de desempenho específicas para o tipo de ferida, cinco análises de sensibilidade, efeitos ajustados por tipo de ferida com intervalos de confiança de 95% e valores de p para interação, exposição ao tratamento por categoria de ferida e o modelo de sensibilidade ajustado para o tratamento estão disponíveis no Arquivo Suplementar 1.
Figura 1: Trajetória de triagem, inclusão, acompanhamento e análise dos pacientes. Um total de 196 pacientes com queimaduras, úlceras crônicas ou feridas decorrentes de reconstrução de tecidos moles da mão foram triados entre 1º de janeiro de 2024 e 31 de dezembro de 2025. Após a exclusão de 28 pacientes (12 não atendiam aos critérios de elegibilidade, 6 tinham imagens basais incompletas, 5 não apresentavam amostras utilizáveis de fluido ou swab e 5 recusaram o acompanhamento), 168 pacientes foram incluídos e classificados em feridas por queimadura, úlceras crônicas ou feridas de reconstrução de tecidos moles da mão. Todos os pacientes incluídos foram submetidos à fotografia padronizada basal da ferida, à imagem térmica e à coleta de biomarcadores no fluido da ferida, seguidos por avaliações programadas no dia 7, dia 14, dia 21, dia 28/semana 4 e semana 12. A classificação final alocou os pacientes nos grupos de cicatrização oportuna e cicatrização tardia para análise, sendo a cicatrização tardia amplamente definida como a falha no alcance de metas específicas de fechamento da ferida ou a necessidade de intervenção cirúrgica não planejada. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
Figura 2: Fluxo de trabalho analítico multimodal para predição de cicatrização tardia. Variáveis clínicas, fotografias padronizadas das feridas, imagens térmicas e marcadores inflamatórios do fluido da ferida foram coletados no momento basal. Características digitais da ferida, características térmicas e marcadores inflamatórios foram extraídos e inseridos em modelos preditivos previamente especificados. O modelo basal utilizou apenas as variáveis do tempo T0, enquanto o modelo atualizado precoce incorporou adicionalmente a redução da área da ferida no dia 7. Modelos clínicos, de características digitais da ferida, de marcadores inflamatórios e modelos combinados foram avaliados por meio de discriminação, calibração, escore de Brier, validação interna por bootstrap e análise de curva de decisão. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
Figura 3: Características digitais e térmicas da ferida ao nível do paciente. (A) Área basal da ferida (n = 109 com cicatrização oportuna; n = 59 com atraso). (B) Porcentagem de esfacelo (n = 106 com cicatrização oportuna; n = 59 com atraso). (C) Diferença de temperatura entre a ferida e a referência (n = 109 com cicatrização oportuna; n = 59 com atraso). (D) Área basal versus redução da área no dia 7; todas as observações disponíveis são mostradas (n = 108 com cicatrização oportuna; n = 57 com atraso). (E) Mapa de calor de todos os 168 pacientes ordenados por status de cicatrização. Para os painéis (A–C), os gráficos de violino exibem a densidade de probabilidade dos dados, os gráficos de caixa internos indicam a mediana (linha central) e a amplitude interquartil (AIQ, extremidades), e as hastes se estendem até um máximo de 1,5 × AIQ. No painel (D), as faixas sombreadas de erro representam os intervalos de confiança de 95% ao redor dos ajustes de regressão linear. Valores de p foram calculados utilizando testes t de Welch para amostras independentes bicaudais. As camadas de violino, caixa e dispersão mostram todos os dados disponíveis; valores ausentes no dia 7 foram imputados apenas para o modelo/mapa de calor conforme descrito. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
Figura 4: Distribuições dos marcadores inflamatórios em nível individual dos pacientes e matriz de correlação. (A) IL-6. (B) IL-8/CXCL8. (C) MMP-9. (D) Matriz quadrada de correlação de Spearman com variáveis idênticas nas linhas e colunas. Todas as observações disponíveis são exibidas; os valores de p para dois grupos são testes t de Welch. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
Figura 5: Estimativas ajustadas do modelo e efeitos exploratórios específicos ao tipo de ferida. (A) Razões de chances ajustadas do modelo combinado de linha de base, com intervalos de confiança de 95%. (B) Estimativas atualizadas do modelo iniciais. (C) Razões de chances ajustadas específicas ao tipo de ferida a partir de modelos de interação com um preditor por vez; Pinteração é um teste da razão de verossimilhança com dois graus de liberdade. Queimadura n = 57, úlcera crônica n = 70 e reconstrução de mão n = 41. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
Figura 6: Desempenho reprodutível do modelo a partir de predições no nível do paciente. (A) Curvas ROC empíricas com AUC aparente e IC 95% de DeLong. (B) Calibração aparente baseada em decis com intervalos de Wilson. (C) Curvas de decisão. (D) AUC aparente com IC 95% e AUC corrigida para otimismo por bootstrap. O modelo combinado basal não melhorou significativamente o AUC em relação ao modelo clínico (p = 0.400). Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
| Item de avaliação | Linha de base T0 | Dia 7 ± 2 dias | Dia 14 ± 3 dias | Dia 21 ± 2 dias | Dia 28 ± 5 dias / Semana 4 | Semana 12 ± 7 dias | |
| Confirmação de elegibilidade | Sim | Não | Não | Não | Não | Não | |
| Consentimento informado por escrito | Sim | Não | Não | Não | Não | Não | |
| Histórico demográfico e clínico | Sim | Não | Não | Não | Não | Não | |
| Classificação do tipo de ferida | Sim | Não | Não | Não | Não | Não | |
| Seleção da ferida-alvo | Sim | Não | Não | Não | Não | Não | |
| Avaliação clínica da ferida | Sim | Sim | Sim | Sim | Sim | Sim | |
| Fotografia padronizada da ferida | Sim | Sim | Sim | Opcional | Sim | Sim | |
| Medição digital da área da ferida | Sim | Sim | Sim | Opcional | Sim | Sim | |
| Avaliação de esfacelo, tecido necrótico e eritema | Sim | Sim | Sim | Opcional | Sim | Sim | |
| Imagem térmica | Sim | Sim | Opcional | Opcional | Opcional | Opcional | |
| Coleta de fluido ou swab da ferida | Sim | Opcional | Não | Não | Não | Não | |
| Ensaio de marcadores inflamatórios locais | Sim | Opcional | Não | Não | Não | Não | |
| Marcadores inflamatórios no sangue periférico | Sim | Opcional | Opcional | Opcional | Opcional | Não | |
| Cultura bacteriana da ferida quando clinicamente indicada | Sim | Opcional | Opcional | Opcional | Opcional | Opcional | |
| Documentação do tratamento | Sim | Sim | Sim | Sim | Sim | Sim | |
| Cálculo da redução da área da ferida no dia 7 | Não | Sim | Não | Não | Não | Não | |
| Avaliação da epitelialização da ferida por queimadura | Não | Não | Não | Sim | Sim, se não fechada | Não | |
| Avaliação do resultado da reconstrução da mão | Não | Não | Opcional | Opcional | Sim | Não | |
| Avaliação da redução da área da úlcera crônica | Não | Não | Não | Não | Sim | Não | |
| Avaliação do fechamento completo da úlcera crônica | Não | Não | Não | Não | Opcional | Sim | |
| Adjudicação do desfecho primário de cicatrização retardada | Não | Não | Opcional para queimaduras | Sim para queimaduras | Sim para reconstrução da mão e resposta precoce da úlcera crônica | Sim para fechamento da úlcera crônica | |
Tabela 1: Cronograma fixo de avaliação. Abreviações: T0, ponto temporal da avaliação basal. Observação: “Opcional” indica que a avaliação foi realizada quando clinicamente viável ou clinicamente indicada, mas não era obrigatória para o modelo primário de linha de base.
| Tipo de ferida | Ponto temporal da avaliação | Definição de cicatrização oportuna | Definição de cicatrização retardada |
| Ferida por queimadura | Dia 21 ± 2 dias | Epitelização completa até o dia 21, sem enxertia não planejada ou desbridamento repetido | Sem epitelização completa até o dia 21, enxertia não planejada após falha no tratamento conservador ou desbridamento cirúrgico repetido por tecido não viável persistente |
| Úlcera crônica | Semana 4 e semana 12 | Redução da área da ferida ≥50% até a semana 4 E fechamento completo até a semana 12 | Redução da área da ferida <50% até a semana 4 OU fechamento incompleto até a semana 12 |
| Ferida de reconstrução de tecidos moles da mão | Dia 28 pós-operatório ± 5 dias | Fechamento estável da ferida sem deiscência, necrose de retalho/enxerto, infecção nova ou agravada, ou revisão não planejada | Sem fechamento estável até o dia 28 pós-operatório, deiscência da ferida, necrose de retalho/enxerto que exija intervenção, infecção nova ou agravada após T0 que requeira antibióticos sistêmicos, ou cirurgia de revisão não planejada |
Tabela 2: Critérios de desfecho pré-especificados por tipo de ferida. A cicatrização oportuna de úlceras crônicas exigia redução de área ≥50% na semana 4 e fechamento completo na semana 12; cicatrização tardia foi definida como redução <50% ou fechamento incompleto. O fechamento completo exigia cobertura epitelial total, sem drenagem ou proteção com curativo, em duas visitas consecutivas.
| Modelo | Preditores | Ajuste por tipo de ferida | Papel / avaliação |
| Modelo clínico | Idade (a cada 10 anos), diabetes, albumina sérica (a cada 5 g/L), área inicial da ferida (a cada 10 cm²), grau de profundidade da ferida | Indicadores de úlcera crônica e reconstrução de mão; queimadura como referência | Comparador; AUC aparente e corrigida para otimismo, calibração, escore de Brier |
| Modelo de características digitais da ferida | Esbranquiçamento (a cada 10%), tecido necrótico (a cada 10%), escore de exsudato, índice de eritema, entropia da textura da fotografia, diferença de temperatura entre ferida e referência | Indicadores de úlcera crônica e reconstrução de mão; queimadura como referência | Modelo do domínio; AUC aparente e corrigida para otimismo, calibração, escore de Brier |
| Modelo de marcadores inflamatórios | IL-6 (a cada 20 pg/mL), IL-8/CXCL8 (a cada 100 pg/mL), TNF-α (a cada 10 pg/mL), MMP-9 (a cada 100 ng/mL), PCR (a cada 10 mg/L), resultado do cultivo da ferida | Indicadores de úlcera crônica e reconstrução de mão; queimadura como referência | Modelo do domínio; AUC aparente e corrigida para otimismo, calibração, escore de Brier |
| Modelo combinado basal | Área inicial da ferida, grau de profundidade da ferida, esbranquiçamento, diferença de temperatura entre ferida e referência, IL-6 e MMP-9 | Indicadores de úlcera crônica e reconstrução de mão; queimadura como referência | Modelo basal principal; comparação de DeLong com o modelo clínico e análise de curva de decisão |
| Modelo combinado atualizado precocemente | Todos os preditores do modelo combinado basal mais a redução da área da ferida no dia 7 (a cada 10%) | Indicadores de úlcera crônica e reconstrução de mão; queimadura como referência | Atualização precoce da trajetória; comparações de DeLong com os modelos clínico e combinado basal |
Tabela 3: Estrutura exata do modelo de predição. Os preditores foram pré-especificados e o tipo de ferida foi obrigatoriamente incluído em todos os modelos. As análises basais e as atualizadas no dia 7 foram mantidas separadamente. Abreviações: AUC, área sob a curva característica de operação do receptor; CRP, proteína C-reativa; IL, interleucina; MMP-9, metaloproteinase da matriz-9.
| Variável | Coorte total (n = 168) | Cura oportuna (n = 109) | Cura tardia (n = 59) | Valor de P | |
| Idade, anos | 54,7 ± 14,7 | 55,6 ± 15,1 | 53,2 ± 14,0 | 0,315 | |
| Sexo masculino, n (%) | 94 (56,0) | 59 (54,1) | 35 (59,3) | 0,626 | |
| Índice de massa corporal, kg/m² | 24,8 ± 4,0 | 24,5 ± 4,1 | 25,3 ± 3,7 | 0,184 | |
| Diabetes, n (%) | 62 (36,9) | 43 (39,4) | 19 (32,2) | 0,404 | |
| Tabagismo atual, n (%) | 48 (28,6) | 33 (30,3) | 15 (25,4) | 0,593 | |
| Hemoglobina, g/L | 129,2 ± 16,8 | 129,6 ± 17,2 | 128,3 ± 16,2 | 0,636 | |
| Albumina sérica, g/L | 37,6 ± 4,5 | 38,1 ± 4,4 | 36,8 ± 4,7 | 0,085 | |
| Infecção clínica basal, n (%) | 21 (12,5) | 9 (8,3) | 12 (20,3) | 0,029 | |
| Tipo de ferida, n (%) | 0,167 | ||||
| Feridas por queimadura | 57 (33,9) | 37 (33,9) | 20 (33,9) | ||
| Úlceras crônicas | 70 (41,7) | 50 (45,9) | 20 (33,9) | ||
| Feridas de reconstrução de tecidos moles da mão | 41 (24,4) | 22 (20,2) | 19 (32,2) | ||
| Área inicial da ferida, cm² | 15,7 ± 12,1 | 15,5 ± 12,0 | 16,0 ± 12,4 | 0,768 | |
| Grau de profundidade da ferida | 1,94 ± 0,74 | 1,80 ± 0,70 | 2,20 ± 0,74 | <0,001 | |
| Área de esfacelo, % | 26,8 ± 14,1 | 24,3 ± 14,2 | 31,2 ± 12,8 | 0,002 | |
| Área de tecido necrótico, % | 9,0 ± 7,4 | 8,1 ± 7,3 | 10,8 ± 7,1 | 0,026 | |
| Pontuação de exsudato | 1,60 ± 0,92 | 1,44 ± 0,90 | 1,90 ± 0,88 | 0,002 | |
| Índice de eritema | 0,28 ± 0,09 | 0,27 ± 0,08 | 0,30 ± 0,11 | 0,176 | |
| Entropia da textura | 4,59 ± 0,44 | 4,54 ± 0,45 | 4,67 ± 0,42 | 0,060 | |
| Diferença de temperatura entre ferida e referência, °C | 1,18 ± 0,79 | 1,06 ± 0,74 | 1,41 ± 0,84 | 0,009 | |
| Diferença de temperatura ≥2,0 °C, n (%) | 28 (16,7) | 13 (11,9) | 15 (25,4) | 0,031 | |
| Entropia da textura térmica | 4,76 ± 0,50 | 4,78 ± 0,50 | 4,71 ± 0,52 | 0,372 | |
| Redução da área da ferida no dia 7, % | 20,3 ± 12,0 | 21,5 ± 12,2 | 17,9 ± 11,3 | 0,059 | |
| Aumento da ferida até o dia 7, n (%) | 6 (3,6) | 2 (1,9) | 4 (7,0) | 0,183 | |
Tabela 4: Características clínicas, digitais e térmicas basais. Os valores são média ± desvio padrão ou n (%). Os valores de p são provenientes de testes t de Welch, testes qui-quadrado ou testes exatos de Fisher, conforme apropriado; o n de casos disponíveis aplica-se às comparações descritivas.
| Variável | Coorte total (n = 168) | Cura oportuna (n = 109) | Cura tardia (n = 59) | Valor de P |
| IL-6, pg/mL | 55,7 ± 38,9 | 50,2 ± 30,4 | 65,5 ± 49,6 | 0,034 |
| IL-8/CXCL8, pg/mL | 210,3 ± 127,7 | 195,0 ± 112,4 | 238,7 ± 149,0 | 0,052 |
| TNF-α, pg/mL | 23,5 ± 11,6 | 22,3 ± 10,8 | 25,6 ± 12,8 | 0,097 |
| MMP-9, ng/mL | 369,0 ± 189,1 | 357,4 ± 187,3 | 391,4 ± 192,3 | 0,285 |
| Proteína total no fluido da ferida, mg/mL | 1,89 ± 0,73 | 1,84 ± 0,68 | 1,99 ± 0,83 | 0,233 |
| MMP-9 normalizada pela proteína total, ng/mg | 230,2 ± 148,2 | 219,8 ± 136,3 | 249,4 ± 167,5 | 0,251 |
| Proteína C-reativa, mg/L | 13,8 ± 9,9 | 13,3 ± 9,8 | 14,7 ± 9,9 | 0,385 |
| Contagem de leucócitos, ×10⁹/L | 7,5 ± 1,9 | 7,3 ± 1,9 | 7,7 ± 2,0 | 0,211 |
| Cultura da ferida positiva, n (%) | 72 (42,9) | 46 (42,2) | 26 (44,1) | 0,871 |
| Antibióticos sistêmicos >72 h, n (%) | 44 (26,2) | 21 (19,3) | 23 (39,0) | 0,009 |
| Terapia de ferida com pressão negativa, n (%) | 39 (23,2) | 21 (19,3) | 18 (30,5) | 0,126 |
| Desbridamento cirúrgico pós-basal, n (%) | 44 (26,2) | 23 (21,1) | 21 (35,6) | 0,046 |
| Enxerto de pele ou revisão com retalho, n (%) | 34 (20,2) | 16 (14,7) | 18 (30,5) | 0,026 |
| Reoperação não planejada, n (%) | 17 (10,1) | 6 (5,5) | 11 (18,6) | 0,013 |
Tabela 5: Marcadores inflamatórios locais e exposições ao tratamento durante o acompanhamento. As variáveis de tratamento são indicadores binários de exposição em algum momento; as datas exatas de início e término não estavam disponíveis e as variáveis foram excluídas dos modelos principais de linha de base.
| Preditor | β Basal | aOR Basal | IC 95% Basal | P Basal | β Inicial | aOR Inicial | IC 95% Inicial | P Inicial | |
| Intercepto | -2,552 | 0,078 | 0,021–0,296 | <0,001 | -2,342 | 0,096 | 0,017–0,531 | 0,007 | |
| Área da ferida basal, por aumento de 10 cm² | -0,010 | 0,990 | 0,738–1,328 | 0,947 | -0,017 | 0,983 | 0,732–1,321 | 0,912 | |
| Grau de profundidade da ferida, por aumento de 1 grau | 0,528 | 1,696 | 0,976–2,949 | 0,061 | 0,508 | 1,662 | 0,948–2,916 | 0,076 | |
| Área de esfacelo, por aumento de 10% | 0,199 | 1,220 | 0,900–1,653 | 0,201 | 0,195 | 1,216 | 0,897–1,648 | 0,208 | |
| Diferença de temperatura entre ferida e referência, por aumento de 1 °C | 0,364 | 1,439 | 0,894–2,316 | 0,134 | 0,366 | 1,442 | 0,895–2,323 | 0,132 | |
| IL-6, por aumento de 20 pg/mL | 0,069 | 1,071 | 0,884–1,298 | 0,482 | 0,065 | 1,067 | 0,880–1,295 | 0,509 | |
| MMP-9, por aumento de 100 ng/mL | -0,030 | 0,971 | 0,803–1,174 | 0,759 | -0,035 | 0,966 | 0,797–1,170 | 0,721 | |
| Redução da área da ferida no dia 7, por aumento de 10% | Não incluído | Não incluído | — | — | -0,062 | 0,940 | 0,685–1,291 | 0,703 | |
| Tipo de ferida: úlcera crônica versus queimadura | -0,599 | 0,549 | 0,241–1,252 | 0,154 | -0,594 | 0,552 | 0,242–1,259 | 0,158 | |
| Tipo de ferida: reconstrução de mão versus queimadura | 0,216 | 1,241 | 0,500–3,078 | 0,641 | 0,200 | 1,221 | 0,490–3,042 | 0,668 | |
Tabela 6: Especificação completa da regressão logística para os modelos combinados de linha de base e atualizados precocemente, incluindo interceptos, coeficientes, razões de chances ajustadas, intervalos de confiança de 95%, valores de p e indicadores de tipo de ferida. O risco individual é p = 1/[1 + exp(-η)].
| Modelo | AUC aparente | IC 95% | AUC corrigida para otimismo | Inclinação de calibração corrigida | Intercepto de calibração corrigido | Pontuação Brier corrigida | ΔAUC vs clínico | P DeLong vs clínico | |
| Modelo clínico | 0.691 | 0.608–0.773 | 0.632 | 0.695 | 0.004 | 0.227 | — | — | |
| Modelo de características digitais da ferida | 0.719 | 0.637–0.801 | 0.660 | 0.708 | 0.005 | 0.221 | — | — | |
| Modelo de marcador inflamatório | 0.645 | 0.553–0.737 | 0.566 | 0.579 | 0.007 | 0.235 | — | — | |
| Modelo combinado de linha de base | 0.717 | 0.632–0.801 | 0.660 | 0.713 | 0.005 | 0.219 | 0.026 | 0.400 | |
| Modelo combinado atualizado precocemente | 0.715 | 0.630–0.799 | 0.649 | 0.671 | 0.002 | 0.222 | 0.024 | 0.434 | |
| Atualizado precocemente vs combinado de linha de base | — | — | — | — | — | — | -0.002 | 0.662 | |
Tabela 7: Desempenho do modelo aparente e corrigido para otimismo com 1000 reamostragens bootstrap, incluindo valores ΔAUC e p de DeLong. São apresentados os valores de calibração corrigida e de Brier. As comparações entre modelos utilizam testes de DeLong para AUC correlacionado.
Arquivo Suplementar 1: Dados que apoiam os achados deste estudo.Clique aqui para baixar este arquivo.
Discussão
A análise em nível de paciente resultou em uma conclusão cautelosa. Feridas com cicatrização tardia eram mais profundas e apresentavam maior carga tecidual, exsudato, diferença de temperatura, infecção basal e IL-6 nas comparações descritivas, mas a maioria dos coeficientes multivariáveis pré-especificados foi imprecisa. Os modelos multimodais basal e precoce apresentaram AUCs corrigidos para otimismo de 0,660 e 0,649 e não melhoraram significativamente em relação ao modelo clínico. Esses achados estão de acordo com a visão mais ampla de que inflamação, renovação da matriz e remodelação tecidual interagem durante a reparação17,18,19,20, mas não estabelecem um preditor clinicamente aplicável.
Os achados de imagem apoiam a mensuração padronizada, mas também revelam uma lacuna importante de reprodutibilidade. A fotografia calibrada pode melhorar a medição da área5,6,14, e a termografia pode captar fisiologia não visível em imagens convencionais7,8. No entanto, a preparação do leito da ferida e a classificação dos tecidos ainda são sensíveis ao pré-processamento e à correção manual21,22. O acordo na área basal foi excelente, mas os dados por leitor para esbranquiçamento, necrose, eritema, textura e características térmicas não foram mantidos. Consequentemente, o presente trabalho não pode afirmar reprodutibilidade para essas características não relacionadas à área. Os achados relacionados ao fluido da ferida também foram mais fracos do que os relatados anteriormente; a IL-6 diferiu descritivamente, enquanto a MMP-9 não diferiu, apesar da plausibilidade biológica derivada de estudos prévios com fluido de ferida e proteases9,10,11,15,23,24,25,26.
A implementação prática exigiria mais do que discriminação estatística. A termografia compatível com smartphones acrescenta requisitos de compra do dispositivo, calibração, treinamento do operador, estabilização ambiental, registro de imagens e controle de qualidade. O ELISA acrescenta coleta de amostras e manuseio em cadeia fria, ensaios em duplicata, tempo de pessoal de laboratório, processamento por lotes e tempo de resposta prolongado. Os custos e tempos de resposta locais exatos não foram registrados prospectivamente, e nenhuma análise formal de custo-efetividade foi realizada. Como o ΔAUC do modelo combinado em relação ao modelo clínico foi pequeno e não significativo, a carga técnica e laboratorial adicional não é atualmente justificada para uso rotineiro.
As diferenças no tratamento complicam a interpretação causal. Antibióticos, desbridamento, enxerto/revisão de retalho e reoperações foram mais frequentes após a linha de base entre pacientes com cicatrização tardia. Além disso, a heterogeneidade acentuada na gestão da terapia padrão entre essas categorias distintas de feridas introduz uma confusão significativa não medida. Esses diversos caminhos clínicos específicos da etiologia provavelmente modificam a trajetória natural de cicatrização e obscurecem os sinais preditivos iniciais, contribuindo assim para o desempenho discriminativo modesto do modelo multimodal agrupado. O modelo ajustado quanto ao tratamento apresentou uma AUC aparente mais alta, mas essas intervenções foram escolhidas em resposta à gravidade e algumas fizeram parte dos critérios de desfecho específicos ao tipo de ferida. A confusão por indicação, o momento não disponível dos tratamentos e a confusão residual impedem, portanto, a interpretação dos coeficientes de tratamento pós-linha de base como efeitos da intervenção ou preditores válidos na linha de base.
A agrupamento foi motivado por um fluxo clínico compartilhado de feridas mistas e domínios de reparo mensuráveis comuns, e não por uma suposição de equivalência biológica. O tipo de ferida foi incluído forçadamente em todos os modelos, e foram relatadas as AUCs dos subgrupos, os efeitos dos preditores e as interações. No entanto, os subgrupos de queimaduras, úlceras crônicas e mãos continham apenas 57, 70 e 41 pacientes, respectivamente, de modo que a ausência de interação significativa não pode demonstrar consistência. Outras limitações incluem o desenho monocêntrico, a validação apenas interna, a razão limitada entre eventos e parâmetros, a imputação por mediana/moda, dados incompletos de confiabilidade não espaciais, a indisponibilidade do momento exato das intervenções e os fluxos de trabalho de imagem e ensaio potencialmente específicos do centro. Validação independente, recalibração e testes prospectivos de impacto são necessários antes da implementação12,27,28,29.
Em conclusão, embora características digitais, térmicas e inflamatórias específicas tenham sido individualmente associadas à cicatrização retardada, os modelos preditivos multimodais demonstraram apenas desempenho modesto com validação interna, oferecendo nenhuma vantagem discriminatória estatisticamente significativa em comparação com a avaliação clínica padrão. Consequentemente, esses achados não apoiam atualmente a implementação clínica desse modelo agrupado; ao invés disso, fornecem uma base exploratória para futuras investigações multicêntricas adequadamente dimensionadas.
Divulgações
Os autores não têm nada a declarar.
Agradecimentos
Os autores agradecem ao pessoal clínico e às enfermeiras do Departamento de Cirurgia de Queimaduras e Plástica, Hospital Geral do Comando Teatral do Norte, e do Segundo Departamento de Cirurgia, Hospital da Força Policial Armada do Povo da China, Corpo Provincial de Liaoning, pela assistência na triagem dos pacientes e na aquisição de imagens das feridas. Os autores também agradecem aos pacientes participantes. Esta pesquisa não recebeu nenhuma bolsa específica de qualquer agência de fomento nos setores público, comercial ou sem fins lucrativos.
Materiais
| Nome | Empresa | Número de catálogo | Comentários |
|---|---|---|---|
| Kit de ensaio de proteína BCA | Thermo Fisher Scientific | 23225 | - |
| Câmera térmica FLIR ONE Pro | FLIR Systems | 435-0006-03 | - |
| Plugin de textura GLCM para FIJI | Comunidade FIJI/ImageJ | v0.4 | - |
| Kit ELISA Quantikine para IL-6 humano | R&D Systems | D6050 | - |
| Kit ELISA Quantikine para IL-8/CXCL8 humano | R&D Systems | D8000C | - |
| Kit ELISA para MMP-9 humano | Abcam | ab100610 | - |
| Kit ELISA Quantikine para TNF-α humano | R&D Systems | DTA00D | - |
| iPhone 14 Pro | Apple | — | - |
| Solução salina tamponada com fosfato (PBS) | Thermo Fisher Scientific | 10010023 | - |
| Swabs estéreis com ponta de rayon | Puritan Medical Products | 25-806 1WR | - |
| Tween-20 | Sigma-Aldrich | P1379 | - |
| X-Rite ColorChecker Classic Mini | Calibrite / X-Rite | MSCCVPR-MINI | - |
| FIJI / ImageJ | Institutos Nacionais de Saúde | 1.54j | SCR_002285 |
| scikit-learn | Desenvolvedores do scikit-learn | 1.9.0 | SCR_002577 |
| REDCap | Universidade de Vanderbilt | 14.0.9 | SCR_003282 |
| SciPy | Desenvolvedores do SciPy | 1.18.0 | SCR_008058 |
| Python | Fundação Python Software | 3.12.13 | SCR_008394 |
| Matplotlib | Equipe de desenvolvimento do Matplotlib | 3.11.1 | SCR_008624 |
| NumPy | Desenvolvedores do NumPy | 2.5.1 | SCR_008628 |
| OpenCV | Equipe OpenCV | 4.9.0 | SCR_015526 |
| Statsmodels | Desenvolvedores do Statsmodels | 0.14.6 | SCR_016074 |
| Seaborn | Desenvolvedores do Seaborn | 0.13.2 | SCR_018132 |
| pandas | Equipe de desenvolvimento do pandas | 3.0.5 | SCR_018214 |
| scikit-image | Desenvolvedores do scikit-image | 0.22.0 | SCR_021340 |
Referências
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