O papel das citocinas inflamatórias no prognóstico do câncer colorretal (CCR) já foi avaliado. No entanto, o impacto das alterações perioperatórias sobre o prognóstico ainda não foi avaliado. O objetivo foi investigar a correlação entre as razões pós-operatória e pré-operatória das citocinas inflamatórias e as taxas de sobrevida específica para o câncer (SEC) em pacientes com CCR submetidos à ressecção curativa. Neste estudo de coorte retrospectivo, foram analisados pacientes com CCR submetidos à ressecção radical entre setembro de 2019 e dezembro de 2020. Os efeitos das razões pós-operatória e pré-operatória das citocinas inflamatórias (incluindo IFN–α, IFN–γ, IL–1β, IL–2, IL–4, IL–5, IL–6, IL–8, IL–10, IL–12p70, IL–17 e TNF–α) e de outros seis fatores clínicos sobre a sobrevida específica para o câncer foram avaliados por meio de análises de regressão de Cox univariada e multivariada. As curvas de sobrevida foram geradas por meio da análise de Kaplan–Meier. Um total de 153 pacientes com CCR submetidos à ressecção radical foram incluídos neste estudo. A análise univariada revelou que a idade (razão de risco (HR) = 1,05, p = 0,031), o estágio do tumor (HR = 3,61, p < 0,001) e a razão da IL–1β (HR = 1,00, p = 0,012) foram fatores prognósticos significativos. A análise multivariada indicou que tanto a razão da IL–1β (HR ajustado = 1,05, p = 0,037) quanto o estágio do tumor (HR ajustado = 3,83, p < 0,001) permaneceram como fatores prognósticos independentes. A análise de Kaplan–Meier confirmou a associação significativa entre uma razão elevada de IL–1β e pior sobrevida específica para o câncer. A razão pós-operatória e pré-operatória da IL–1β pode servir como um possível biomarcador prognóstico para pacientes com CCR após ressecção radical, sendo que razões mais altas indicam pior sobrevida específica para o câncer; no entanto, esses achados exploratórios requerem validação em coortes prospectivas com protocolos padronizados de coleta de amostras.
Artigo de investigação
Alta Razão entre IL-1$\beta$ Pós-operatória e Pré-operatória Está Associada à Sobrevivência Insuficiente em Câncer Colorretal
* These authors contributed equally
Neste artigo
Resumo
Introdução
O câncer colorretal (CCR) continua sendo um desafio significativo para a saúde global e ocupa o terceiro lugar entre as malignidades mais comumente diagnosticadas (6,1% do total de casos), além de ser a segunda principal causa de mortes relacionadas ao câncer em todo o mundo (9,2%)1. Embora as estratégias terapêuticas contemporâneas que combinam cirurgia com quimioterapia, radioterapia e terapias direcionadas tenham melhorado os resultados clínicos, a recorrência pós-operatória e a metástase continuam afetando negativamente a sobrevida, com taxas de sobrevida em 5 anos inferiores a 13% relatadas em pacientes com doenças avançadas ou recorrentes2,3. Esse desafio clínico persistente destaca a necessidade urgente de biomarcadores confiáveis que possam prever com precisão o risco de recorrência e orientar decisões terapêuticas personalizadas4.
A bem estabelecida associação entre inflamação crônica e carcinogênese é respaldada por evidências epidemiológicas que indicam que cerca de 25% das malignidades surgem a partir de condições inflamatórias5. No CCR, o microambiente tumoral (TME) atua como um centro crítico para a progressão da doença, com citocinas inflamatórias impulsionando processos oncogênicos, incluindo sinalização proliferativa, indução da transição epitélio-mesênquima (EMT) e imunossupressão6. Clinicamente, marcadores inflamatórios sistêmicos surgiram como indicadores prognósticos. Por exemplo, níveis elevados de IL-6 estão consistentemente correlacionados com desfechos adversos de sobrevida7,8. Um estudo prospectivo de Brattinga B et al. envolvendo 328 pacientes revelou que altos níveis de IL-6 podem servir como fator prognóstico para a sobrevida específica do câncer em três anos em pacientes idosos com tumores sólidos após cirurgia9. Da mesma forma, a expressão anormal de mediadores inflamatórios, como a IL-8, demonstrou refletir recorrência tumoral e risco metastático10. Concomitantemente, observou-se que níveis elevados do fator anti-inflamatório IL-10 estão associados às metástases hepáticas no CCR11. Essas evidências clínicas coletivamente sugerem que fatores inflamatórios podem atuar como biomarcadores prognósticos potenciais. No entanto, uma análise sistemática da relação entre a razão de citocinas inflamatórias pós-operatória e pré-operatória e a sobrevida específica do câncer a longo prazo ainda não foi relatada.
Portanto, esta pesquisa teve como objetivo examinar a relação entre as razões dos fatores inflamatórios perioperatórios e os desfechos clínicos em pacientes com CCR, especificamente ao avaliar se a razão entre os fatores inflamatórios pós-operatórios e pré-operatórios poderia prever o prognóstico de sobrevida a longo prazo.
Protocolo
Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Primeiro Hospital Afiliado da Universidade Médica de Chongqing (Número de Aprovação 2025–420–01), com dispensa do consentimento informado devido ao delineamento retrospectivo. Todos os dados foram desidentificados e tratados em conformidade com a Declaração de Helsinque e as Medidas de Revisão Ética para Pesquisa Biomédica Envolvendo Seres Humanos da China. Os protocolos de segurança da informação hospitalar foram rigorosamente seguidos.
Pacientes
Neste estudo de coorte retrospectivo, pacientes com CCR que foram submetidos a cirurgia radical no Primeiro Hospital Afiliado da Universidade Médica de Chongqing entre setembro de 2019 e dezembro de 2020 foram incluídos consecutivamente. A triagem inicial identificou 429 pacientes por meio do sistema de prontuários eletrônicos do hospital. Após a exclusão de 276 pacientes (193 devido a informações incompletas de acompanhamento, incluindo 11 com mortalidade não relacionada ao câncer, e 83 sem dados de IL-1β pré-operatórios/pós-operatórios), 153 pacientes elegíveis foram finalmente incluídos na análise (Figura 1). Foram utilizados os seguintes critérios de inclusão para o recrutamento dos pacientes: (1) idade ≥18 anos com adenocarcinoma colorretal primário confirmado histopatologicamente; (2) ressecção radical R0; (3) ausência de terapia antitumoral pré-operatória; e (4) disponibilidade de dados clínico-patológicos e de acompanhamento completos. Foram aplicados os seguintes critérios de exclusão: (1) infecção ativa (nível de proteína C-reativa [PCR] > 10 mg/L) ou distúrbios hematológicos; (2) radioterapia ou quimioterapia neoadjuvante antes da cirurgia; e (3) perda de seguimento ou mortalidade não relacionada ao câncer durante o acompanhamento, bem como presença de neoplasias primárias simultâneas. O protocolo do estudo para esta análise retrospectiva foi estabelecido em 2025. Os dados clínicos e as amostras sanguíneas perioperatórias foram originalmente coletados como parte do atendimento clínico de rotina entre setembro de 2019 e dezembro de 2020. A análise retrospectiva desses dados desidentificados foi aprovada pelo Comitê de Ética do Primeiro Hospital Afiliado da Universidade Médica de Chongqing (Número de Aprovação: 2025–420–01), que cobriu especificamente o uso secundário dos dados clínicos e biológicos existentes para esta finalidade de pesquisa.
Coleta de dados
Os dados retrospectivos incluíram as seguintes variáveis: idade, índice de massa corporal (IMC, calculado a partir da altura e do peso), tempo de internação hospitalar, status de tabagismo, consumo de álcool e estágio TNM (8ª edição da UICC). O perfil de citocinas no pré-operatório e pós-operatório incluiu as concentrações séricas de 12 citocinas (IFN–α, IFN–γ, IL–1β, IL–2, IL–4, IL–5, IL–6, IL–8, IL–10, IL–12p70, IL–17 e TNF–α), que foram quantificadas por citometria de fluxo durante o período perioperatório. Os dados de acompanhamento incluíram a sobrevida específica para câncer (CSS), definida como o intervalo entre a cirurgia e o óbito relacionado ao câncer ou a última consulta de acompanhamento; óbitos não relacionados ao câncer foram excluídos durante a triagem para isolar a mortalidade específica do tumor, e todos os óbitos registrados na coorte final foram relacionados ao câncer. A última consulta de acompanhamento ocorreu em 30 de junho de 2025.
Análise estatística
Todas as análises estatísticas deste estudo foram realizadas utilizando o SPSS (versão 22.0). Os dados contínuos são apresentados como medianas com intervalos interquartis (IIQ), enquanto as variáveis categóricas são expressas em contagens e porcentagens. Para avaliar fatores prognósticos, esta pesquisa inicialmente realizou análises de regressão de Cox univariadas. As variáveis que demonstraram associação com os desfechos em p < 0,1 foram inseridos em um modelo multivariado de riscos proporcionais de Cox para ajustar ainda mais os possíveis fatores de confusão. Este modelo capturou os efeitos da relação interleucina-1 no pós-operatório em relação ao pré-operatórioβ razão e outras características clínicas sobre a sobrevida específica para o câncer, com os resultados apresentados como razões de risco (HRs) e intervalos de confiança de 95% (ICs). Finalmente, os desfechos de sobrevida foram comparados entre grupos estratificados pelo IL–1β razão, que foi dicotomizada no percentil 90 da sua distribuição na coorte total (valor de corte = 5,35). Foram geradas curvas de Kaplan-Meier, e o teste log-rank foi aplicado para avaliar as diferenças estatísticas. Um valor de P bicaudal inferior a 0,05 indicou significância estatística.
Resultados
Características dos pacientes
As características basais dos 153 pacientes com CCR submetidos à ressecção radical são detalhadas na Tabela 1. A coorte apresentou idade mediana de 66 anos (IIQ: 17) e IMC mediano de 23,1 kg/m2 (IIQ: 4,7). Fumantes atuais representaram 39,9% (n = 61) dos pacientes, enquanto 31,4% (n = 48) relataram consumo de álcool. A distribuição dos estágios tumorais foi a seguinte: estágio I, 22,2% (n = 34); estágio II, 47,1% (n = 72); estágio III, 22,9% (n = 35); e estágio IV, 7,8% (n = 12). A duração mediana da hospitalização foi de 8 dias (IIQ: 3).
Razão dos fatores inflamatórios no período perioperatório
As medianas e os intervalos interquartis (IIQs) das razões pós-operatória em relação à pré-operatória para os fatores inflamatórios medidos são apresentados na Tabela 2. A análise revelou que a IL–6 apresentou a maior elevação após a cirurgia (razão mediana = 7,23, IIQ = 28,31), seguida pela IL–10 (razão mediana = 2,13, IIQ = 4,18). Em contraste, as razões medianas do IFN–γ (razão mediana = 0,89, IIQ = 1,99), IL–12p70 (razão mediana = 0,88, IIQ = 0,91), IL–17 (razão mediana = 0,82, IIQ = 0,97) e TNF–α (razão mediana = 0,87, IIQ = 1,69) foram inferiores a 1,0, indicando assim uma redução no pós-operatório. Notavelmente, os níveis de IL–1β, IL–2 e IL–8 permaneceram relativamente estáveis, com razões medianas de 1,00 relatadas (IIQs = 0,79, 0,95 e 1,96, respectivamente).
Modelos de análise de regressão Cox univariada e multivariada
A análise de regressão de riscos proporcionais de Cox univariada revelou vários parâmetros clínicos significativamente associados à sobrevida de longo prazo. Especificamente, a idade do paciente (HR = 1,05, IC 95% = 1,00–1,10, p = 0,031), o estadiamento do tumor (HR = 3,61, IC 95% = 2,18–6,00, p < 0,001), o IFN–α (HR = 1,00, IC 95% = 1,00–1,00, p = 0,023) e a razão da IL–1β (HR = 1,00, IC 95% = 1,00–1,01, p = 0,012) demonstraram associações estatisticamente significativas (p < 0,05). Adicionalmente, o TNF–α (HR = 1,00, IC 95% = 1,00–1,00, p = 0,076) atendeu ao limiar predeterminado de significância (p < 0,1).
As variáveis com valores de p < 0,1 na análise univariada (idade, permanência hospitalar, estágio do tumor, razão IFN‑α, razão IL‑1β e razão TNF‑α; total de 21 eventos) foram subsequentemente incluídas no modelo de regressão multivariada. A razão IL‑1β foi modelada como um termo linear contínuo sem transformação em ambas as análises. Após ajuste para possíveis fatores de confusão, os resultados da análise multivariada confirmaram que tanto a razão IL–1β (HR ajustado = 1,05, IC 95% = 1,00–1,10, p = 0,037) quanto o estágio do tumor (HR ajustado = 3,83, IC 95% = 2,27–6,46, p < 0,001) mantiveram valor prognóstico independente (limiar de significância p < 0,05). Cada aumento de 1 unidade na razão IL–1β foi associado a um aumento de 5% no risco de mortalidade (HR = 1,05, IC 95% = 1,00–1,10, p = 0,037). O HR univariado de 1,00 (IC 95% 1,00–1,01) reflete arredondamento para duas casas decimais (β real ≈ 0,004), e a mudança para 1,05 no modelo multivariado é atribuível ao ajuste dos fatores de confusão e não a qualquer inconsistência na especificação do modelo. Notavelmente, embora IFN–α (p = 0,023) e idade do paciente (p = 0,031) tenham demonstrado significância estatística na análise univariada, não mantiveram significância no modelo multivariado. Além disso, nenhum dos outros marcadores inflamatórios demonstrou valor prognóstico estatisticamente significativo em nenhuma das análises. Os resultados estatísticos detalhados são fornecidos na Tabela 3.
Impacto da razão IL-1β na sobrevida específica para o câncer
A análise de Kaplan-Meier dos pacientes estratificados pela razão IL-1β (dividida no percentil 90 de corte de 5,35, conforme mostrado na Figura 2) revelou uma vantagem sustentada de sobrevida para o grupo de baixa razão (<5,35; n = 136) em comparação com o grupo de alta razão (≥5,35; n = 17) (log-rank p = 0,026), com curvas que divergiram progressivamente. Esses números diminuíram para 121 e 12, respectivamente, no acompanhamento de 40 meses (correspondendo a 16 óbitos no grupo de baixa razão e 5 óbitos no grupo de alta razão). Um total de 21 óbitos relacionados ao câncer ocorreram durante o acompanhamento; óbitos não relacionados ao câncer foram excluídos conforme os critérios do estudo e não foram contabilizados no desfecho. Para abordar mais profundamente o possível viés relacionado ao estádio, esta pesquisa realizou uma análise adicional post-hoc de sobrevida específica para o câncer restrita aos pacientes em estádios I a III (n = 141, 16 óbitos). Neste subgrupo, a HR ajustada para a razão IL-1β foi de 1,04 (IC 95% 0,99–1,10, p = 0,11), indicando uma tendência consistente, mas sem significância estatística, provavelmente refletindo o menor poder estatístico devido ao menor número de eventos.
DISPONIBILIDADE DE DADOS:
Os dados que apoiam as descobertas deste estudo estão disponíveis mediante solicitação ao autor correspondente. Os dados sem identificação estão disponíveis na Tabela Suplementar 1, e o código-fonte está disponível no Arquivo Suplementar 1.
Figura 1: Fluxograma da seleção dos pacientes e análise dos dados. Um total de 429 pacientes com câncer colorretal (CCR) que foram submetidos à ressecção radical foram inicialmente avaliados. Após a exclusão de 276 pacientes (193 com acompanhamento incompleto, incluindo 11 com mortalidade não relacionada ao câncer, e 83 sem dados de IL-1β pré-operatórios ou pós-operatórios), 153 pacientes foram incluídos na análise final. Esta figura foi criada com o Microsoft PowerPoint (Microsoft 365). Direitos autorais 2025 The Author(s). Esta é uma figura original criada pelos autores. Todos os direitos reservados. Abreviação: IL-1β = interleucina-1 beta. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
Figura 2: Análise de Kaplan-Meier da sobrevida específica para o câncer em pacientes com CCR (n = 153) estratificados pelo índice de IL-1β pós-operatório em relação ao pré-operatório. O índice foi dicotomizado no valor de corte do percentil 90, igual a 5,35: grupo de alto índice (≥5,35, n = 17) versus grupo de baixo índice (<5,35, n = 136). O teste log-rank resultou em p = 0,026, indicando uma vantagem significativa de sobrevida para o grupo de baixo índice. As áreas sombreadas representam os intervalos de confiança de 95% (IC). Abreviações: IL-1β = interleucina-1 beta; CCR = câncer colorretal. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
| Fatores | n = 153 |
| Idade, ano | 66 (17) |
| IMC, kg/m2 | 23,1 (4,7) |
| Tabagismo | 61 (39,9%) |
| Consumo de álcool | 48 (31,4%) |
| Estádio do tumor | |
| I | 34 (22,2%) |
| II | 72 (47,1%) |
| III | 35 (22,9%) |
| IV | 12 (7,8%) |
| Permanência hospitalar, dias | 8 (3) |
Tabela 1: Informações basais da coorte total. As variáveis são expressas como mediana (IQR = Q3–Q1) ou n (%). Abreviações: BMI = índice de massa corporal; IQR = intervalo interquartil.
| Variável | Mediana | IIQ |
| IFN–α_ratio | 1,02 | 1,81 |
| IFN–γ_ratio | 0,89 | 1,99 |
| IL–10_ratio | 2,13 | 4,18 |
| IL–12p70_ratio | 0,88 | 0,91 |
| IL–17_ratio | 0,82 | 0,97 |
| IL–1β_ratio | 1 | 0,79 |
| IL–2_ratio | 1 | 0,95 |
| IL–4_ratio | 0,85 | 2,23 |
| IL–5_ratio | 1,06 | 1,17 |
| IL–6_ratio | 7,23 | 28,31 |
| IL–8_ratio | 1 | 1,96 |
| TNF–α_ratio | 0,87 | 1,69 |
Tabela 2: Razão dos fatores inflamatórios no período perioperatório. Observação: IQR denota a diferença entre Q3 e Q1. Abreviações: IQR = amplitude interquartílica; IFN–β = interferon–beta; IFN–γ = interferon–gama; IL–1β = interleucina–1 beta; TNF–α = fator de necrose tumoral–alfa; IL–2_ratio = razão da IL–2 pós-operatória em relação à pré-operatória.
| Variável | Análise univariada | Análise multivariada | |||
| HR (IC 95%) | valor p | HR (IC 95%) | valor p | ||
| Idade | 1.05 (1.00–1.10) | 0.031 | 1.04 (0.99–1.09) | 0.09 | |
| IMC | 0.95 (0.83–1.09) | 0.471 | |||
| Tabagismo | 0.92 (0.38–2.23) | 0.858 | |||
| Álcool | 1.12 (0.45–2.78) | 0.805 | |||
| Estádio do tumor | 3.61 (2.18–6.00) | < 0.001 | 3.83 (2.27–6.46) | < 0.001 | |
| Permanência hospitalar | 1.03 (1.00–1.06) | 0.079 | 1.03 (0.99–1.07) | 0.151 | |
| IFN–α_ratio | 1.00 (1.00–1.00) | 0.023 | 0.98 (0.96–1.01) | 0.254 | |
| IFN–γ_ratio | 1.00 (0.98–1.02) | 0.981 | |||
| IL–10_ratio | 0.99 (0.96–1.02) | 0.524 | |||
| IL–12p70_ratio | 0.97 (0.83–1.13) | 0.683 | |||
| IL–17_ratio | 0.92 (0.77–1.11) | 0.385 | |||
| IL–1β_ratio | 1.00 (1.00–1.01) | 0.012 | 1.05 (1.00–1.10) | 0.037 | |
| IL–2_ratio | 0.91 (0.72–1.16) | 0.451 | |||
| IL–4_ratio | 1.00 (0.99–1.01) | 0.955 | |||
| IL–5_ratio | 0.98 (0.92–1.04) | 0.524 | |||
| IL–6_ratio | 1.00 (1.00–1.00) | 0.614 | |||
| IL–8_ratio | 0.99 (0.94–1.04) | 0.593 | |||
| TNF–α_ratio | 1.00 (1.00–1.00) | 0.076 | 1.00 (0.99–1.00) | 0.323 | |
Tabela 3: Análise de regressão de Cox para os valores de sobrevida específica por câncer. Abreviações: HR = razão de risco; 95% IC, intervalo de confiança de 95%. Os valores em negrito são estatisticamente significativos (p < 0,1) ou marginalmente significativos (p < 0,05). O modelo multivariado incluiu seis covariáveis: idade, tempo de internação hospitalar, estágio do tumor, razão IFN‑α, razão IL‑1β e razão TNF‑α. A razão IL‑1β foi inserida como um termo linear contínuo sem transformação logarítmica.
Tabela Suplementar 1: Dados brutos. Conjunto de dados anonimizados utilizado no estudo. Clique aqui para baixar este arquivo.
Arquivo Suplementar 1: Código-fonte. O código-fonte utilizado no estudo. Clique aqui para baixar este arquivo.
Discussão
Até onde se sabe, este é o primeiro estudo a analisar as razões entre fatores inflamatórios pós-operatórios e pré-operatórios em relação aos desfechos de sobrevida entre pacientes submetidos à ressecção radical de CCR. A análise de 12 fatores inflamatórios revelou que uma razão elevada de IL–1β pós-operatória em relação à pré-operatória estava significativamente associada a uma pior sobrevida. A inflamação desempenha um papel importante na modulação do desenvolvimento do CCR. Consequentemente, a expressão de fatores inflamatórios no CCR tem atraído considerável atenção por parte dos pesquisadores. Estudos anteriores que examinaram pontos únicos no tempo revelaram que fatores inflamatórios como IL–612,13, IL–814 e IL–1011 estão associados ao prognóstico tumoral. No entanto, Amicarella et al.15 relataram ausência de correlação entre os níveis de IL–17 e o prognóstico tumoral em seu estudo envolvendo mais de 1.000 pacientes com CCR. Embora a avaliação em um único ponto no tempo seja simples e prática, diversos fatores podem influenciar a expressão dos fatores inflamatórios. Para evitar efeitos de confusão na eficácia preditiva, este estudo retrospectivo incluiu 153 pacientes submetidos à ressecção radical de CCR e focou nas razões entre fatores inflamatórios pós-operatórios e pré-operatórios para explorar seu valor preditivo.
Os resultados revelaram níveis significativamente elevados de fatores inflamatórios após a cirurgia, incluindo IL–6 e IL–10, enquanto os níveis de IFN–γ, IL–12p70, IL–17 e TNF–α foram reduzidos. Os fatores inflamatórios estáveis no período perioperatório incluíram IL–1β, IL–2 e IL–8. A elevação pós-operatória desses fatores pode ser atribuída à sua maior sensibilidade e intensidade em resposta aos procedimentos cirúrgicos, anestesia e estresse, explicando assim seu uso amplamente difundido no monitoramento inflamatório sistêmico. No entanto, este estudo não revelou correlação entre esses fatores elevados e o prognóstico tumoral. Os níveis de IL–1β permaneceram relativamente estáveis durante o período perioperatório. As análises de regressão de Cox univariada e multivariada sugeriram que a razão entre os níveis de IL‑1β pós-operatórios e pré-operatórios pode ser um fator prognóstico independente para a sobrevida, embora esse achado deva ser interpretado com cautela, devido ao número limitado de eventos. A análise de sobrevida revelou ainda que razões mais altas de IL–1β estavam associadas a desfechos mais desfavoráveis. Esses achados sugerem o potencial significativo da razão IL–1β pós-operatória/pré-operatória para prever o prognóstico de pacientes com CCR.
Como um fator regulador central das respostas inflamatórias, a IL–1β desempenha um papel fundamental no desenvolvimento do CCR por meio de múltiplos processos patológicos, incluindo remodelação tumoral, evasão imune, angiogênese, metástase e resistência à quimioterapia16,17,18,19. Um estudo anterior conduzido por Dan Nicolae Florescu et al. revelou que, em comparação com indivíduos saudáveis, pacientes com CCR apresentam níveis séricos significativamente mais elevados de IL–1β20, indicando, assim, seu papel no diagnóstico do CCR e na predição do prognóstico. Marko Vukovic et al.21 relataram, por meio de análise imuno-histoquímica, que a expressão proteica da IL–1β demonstra valor prognóstico significativo em tecidos de câncer de bexiga. Além disso, Gurcan Tunali et al. demonstraram que a IL–1β mantém mecanismos auto-reforçadores por meio das vias de sinalização NF–κB e STAT3, promovendo, dessa forma, o desenvolvimento de um ambiente inflamatório no câncer de mama triplo negativo e acelerando a progressão tumoral22. Este estudo ainda sugere que uma razão elevada de IL‑1β no sangue periférico pós-operatório em relação ao pré-operatório pode estar associada à sobrevida específica para o câncer colorretal, embora essa associação precise ser validada em coortes maiores. Embora este indicador possa ser influenciado pelo estado inflamatório perioperatório e por outros fatores de confusão não relacionados ao tumor, os resultados ainda sugerem o potencial da IL‑1β como marcador prognóstico, o que, no entanto, deve ser confirmado em estudos com poder estatístico adequado. Adicionalmente, o anticorpo monoclonal humano conhecido como canakinumabe, que tem como alvo a IL–1β, demonstrou eficácia antitumoral em ensaios clínicos. Por exemplo, o ensaio CANTOS revelou que esse anticorpo pode reduzir significativamente a incidência de câncer de pulmão23; além disso, o bloqueio da IL–1β pode reduzir significativamente a carga tumoral nos pulmões e também pode ser usado como terapia alternativa ao tratamento atual do adenocarcinoma de pulmão com mutação no K–ras24, o que também fornece uma nova perspectiva para estratégias de tratamento do CCR baseadas na inibição da IL–1β.
Notavelmente, Huihui Xiang et al.25 demonstraram que o IFN–α promove a progressão do CCR ao aumentar a expressão do gene NK2R, o que está correlacionado com desfechos clínicos desfavoráveis em pacientes. No entanto, a análise de regressão de Cox univariada revelou que níveis elevados de IFN–α no pós-operatório permaneceram significativamente associados à sobrevida, sugerindo que essa citocina pode contribuir para o desenvolvimento do CCR. Contudo, após ajuste para variáveis clínicas na análise de regressão de Cox multivariada, essa correlação perdeu significância estatística. Estudos recentes indicaram que o IFN–α é um possível adjuvante na imunoterapia; especificamente, ele induz a expressão de PD–1 em células de melanoma26 e potencializa a resposta imune27. Além disso, o bloqueio do IFN–α elimina a eficácia do tratamento com anti–PD–128. O estado funcional real da via de sinalização do IFN–α provavelmente é mais relevante do que alterações na concentração relativa, indicando assim que medições isoladas de IFN–α são insuficientes para uma avaliação confiável do prognóstico do CCR. Portanto, são necessárias investigações adicionais para elucidar os mecanismos específicos do IFN–α no CCR e seu valor potencial como biomarcador prognóstico.
No entanto, houve várias limitações neste estudo. Criticamente, o número total de óbitos foi de apenas 21, e o modelo multivariado incluiu seis covariáveis, resultando em uma razão eventos-por-variável (EPV) de aproximadamente 3,5, valor bem abaixo do limiar geralmente recomendado de 10. Além disso, o valor de corte para dicotomizar a razão de IL–1β foi derivado do mesmo conjunto de dados, sem validação externa, o que pode levar a estimativas excessivamente otimistas do desempenho prognóstico e a um risco substancial de sobreajuste. Ademais, embora esta pesquisa tenha utilizado a CSS como desfecho para isolar a mortalidade específica por câncer, a CSS não é o desfecho ideal para esta coorte predominantemente em estágio inicial (69,3% estágios I–II), pois exclui óbitos não relacionados ao câncer e, portanto, limita a comparabilidade com análises-padrão de sobrevida específica por câncer; a DFS/RFS teria sido estatisticamente preferível, mas os dados de recorrência não foram registrados no banco de dados retrospectivo, impedindo tal análise. A análise post hoc do subgrupo estágios I–III (n = 141, 16 eventos) mostrou uma razão de risco (HR) com direção consistente, mas não significativa, de 1,04 (IC 95% 0,99–1,10, p = 0,11), o que reforça o poder estatístico limitado do conjunto atual de dados. Esse poder estatístico limitado, somado ao pequeno número de eventos no subgrupo de alto risco (n = 5), implica que os achados devem ser interpretados como exploratórios e geradores de hipóteses, e não como conclusivos, e exigem validação em coortes independentes maiores.
Além disso, diversos determinantes importantes da inflamação pós-operatória e da sobrevida a longo prazo — incluindo quimioterapia adjuvante, abordagem cirúrgica, status de MSI, grau de trauma cirúrgico, métodos de anestesia e uso de antibióticos — não foram registrados nem ajustados nesta análise retrospectiva. Como esses fatores podem influenciar tanto a razão de IL-1β quanto os desfechos dos pacientes, esta pesquisa não pode excluir uma confusão residual substancial, e a associação observada não pode ser atribuída com confiança à própria razão de IL-1β. Primeiramente, nem as amostras sanguíneas pré-operatórias nem pós-operatórias foram coletadas em pontos de tempo fixos e padronizados em relação ao procedimento cirúrgico, e os intervalos de tempo reais não foram registrados de forma consistente no conjunto de dados retrospectivo. Como os níveis de citocinas no período perioperatório são altamente dependentes do tempo e a razão é a principal exposição, essa falta de padronização compromete diretamente a validade e a comparabilidade da razão de IL-1β entre os pacientes; nenhum ajuste estatístico pode corrigir adequadamente esse erro intrínseco de medição, e essa variabilidade pode ter afetado significativamente a estimativa prognóstica. Dado o tamanho limitado da amostra e os registros incompletos dos intervalos de tempo, esta pesquisa não pôde realizar uma análise de sensibilidade confiável da heterogeneidade temporal, o que é reconhecido como uma limitação notável. Estudos prospectivos futuros com janelas de coleta pós-operatória pré-definidas são necessários para confirmar a reprodutibilidade e a utilidade clínica dos achados. Em segundo lugar, fatores influentes importantes, como o grau de trauma cirúrgico29, métodos de anestesia30 e uso de antibióticos31,32 , não foram estratificados na análise, limitando assim uma avaliação abrangente de sua relação com o prognóstico. Por fim, o desenho retrospectivo de centro único e o tamanho relativamente pequeno da amostra podem introduzir viés de seleção, afetando assim a generalização dos resultados do estudo. Estudos prospectivos futuros, em larga escala e multicêntricos, são necessários para validar os achados, elucidar ainda mais o significado prognóstico desses biomarcadores inflamatórios e aumentar a robustez e a aplicabilidade clínica das conclusões.
Esses achados sugerem uma possível associação exploratória entre a razão pós-operatória e pré-operatória da IL-1β e a sobrevida em pacientes com CCR submetidos à ressecção radical. No entanto, devido ao desenho retrospectivo unicêntrico, à ausência de ajuste para importantes fatores de confusão perioperatórios (incluindo trauma cirúrgico, anestesia, antibióticos, terapia adjuvante e status de MSI) e à falta de dados sobre recorrência (o que impediu uma análise de SLD/LLR), essa associação não pode ser atribuída com confiança à própria razão da IL-1β. Estudos prospectivos multicêntricos com coleta abrangente de covariáveis e protocolos padronizados de amostragem são essenciais para validar essas observações preliminares.
Divulgações
Os autores não têm conflito de interesse a declarar.
CONTRIBUIÇÕES DOS AUTORES:
Donghui Gao e Zhenzhou Chen contribuíram com a coleta de dados. Jie Zhang contribuiu com a coleta de dados e a preparação das figuras. Zongyue Zeng contribuiu com a coleta de dados. Xingye Wu e Li Zeng contribuíram com a conceituação, análise de dados, revisão do manuscrito e supervisão. Donghui Gao escreveu a versão original do manuscrito. Todos os autores revisaram e aprovaram o manuscrito final.
Agradecimentos
Este trabalho foi apoiado pelo Projeto de Fundação de Ciências Naturais da Agência de Ciência e Tecnologia de Chongqing (número do convênio cstc2020jcyj–msxmX0360); o Programa de Talentos Médicos Sênior de Chongqing para Jovens e Meia–idade (Chongqing, China), a Comissão de Saúde de Chongqing e o Comitê de Ciência e Tecnologia de Chongqing (número do convênio 2020GDRC009, Chongqing, China); e o Programa de Apoio aos Jovens Pesquisadores Bayu Qihuang da Comissão Municipal de Saúde de Chongqing.
Materiais
| Nome | Empresa | Número de catálogo | Comentários |
|---|---|---|---|
| Kit de detecção de citocinas multiplex | [Please provide manufacturer] | [Please provide catalog no.] | Detecção de IFN-alpha, IFN-gamma, IL-1beta, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12p70, IL-17 e TNF-alpha |
| Tubos de coleta de sangue para soro | [Please provide manufacturer] | [Please provide catalog no.] | Coleta de soro pré-operatória e pós-operatória |
| Citômetro de fluxo | [Please provide manufacturer] | [Please provide model/catalog no.] | Quantificação de citocinas por citometria de fluxo |
| Centrífuga | [Please provide manufacturer] | [Please provide model/catalog no.] | Preparação de soro, se aplicável |
| SPSS Statistics, versão 22.0 | IBM Corp. | Version 22.0 | Análise estatística |
| Sistema de prontuários eletrônicos | [Please provide manufacturer/system name] | N/A | Triagem de pacientes e recuperação retrospectiva de dados clínicos |
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