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Artigo de investigação

Características Microvasculares Quantitativas de Ultrassom de Super-Resolução para Classificação de Nódulos Tireoidianos Baseada em Aprendizado de Máquina

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11 de setembro de 2026

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1Department of Ultrasound, Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University, 2School of Mathematics, Sichuan University, 3Zhenjiang Hospital of Chinese Traditional and Western Medicine

* These authors contributed equally

Neste artigo

Resumo

Este estudo comparou cinco algoritmos de aprendizado de máquina para classificação de nódulos tireoidianos utilizando características de ultrassom de super-resolução. A SVM apresentou o melhor desempenho (acurácia de 68,6%, Área sob a Curva de 0,690), identificando microcalcificação e aumento pós-contraste como principais fatores contribuintes, mas os achados requerem validação externa antes da aplicação clínica.

Resumo

Este estudo comparou cinco algoritmos de aprendizado de máquina — Floresta Aleatória (RF), Máquina de Vetores de Suporte (SVM), Árvore de Decisão (DT), Boosting Extremo de Gradiente (XGBoost) e Boosting de Gradiente (GB) — para classificar nódulos tireoidianos utilizando características quantitativas derivadas de ultrassom convencional, ultrassom com contraste (CEUS) e ultrassom de super-resolução (SRUS). O estudo retrospectivo incluiu 68 nódulos tireoidianos de 63 pacientes (30 benignos e 38 confirmados como carcinoma papilífero da tireoide [PTC]) e foi analisado por meio de 25 características quantitativas utilizando validação cruzada agrupada por pacientes em cinco partes, garantindo que todos os nódulos do mesmo paciente fossem atribuídos à mesma divisão. O desempenho dos modelos foi resumido nas divisões e a partir de previsões agrupadas fora da divisão (OOF), e uma análise focada de SHAP (SHapley Additive exPlanations) fora da divisão, utilizando um explicador baseado em permutação, foi realizada para o SVM com melhor desempenho. O SVM obteve a maior acurácia média (0,686 ± 0,120) e média da área sob a curva da curva ROC (ROC-AUC) (0,690 ± 0,164), com sensibilidade agrupada OOF de 0,842 e especificidade de 0,500, enquanto microcalcificação e aumento pós-contraste foram identificados como os contribuintes SHAP mais significativos específicos ao modelo. A RF apresentou desempenho equilibrado (acurácia 55,9%, sensibilidade 55,3%, especificidade 56,7%), enquanto a DT teve desempenho ruim (acurácia 0,429, ROC-AUC 0,447), aproximando-se de um palpite aleatório. O estudo demonstrou que medidas quantitativas de SRUS podem ser incorporadas a classificadores convencionais; no entanto, os resultados ainda são exploratórios e exigem validação prospectiva multicêntrica com coortes maiores antes da implementação clínica.

Introdução

Nódulos tireoidianos representam um achado clínico altamente prevalente, com taxas de detecção chegando a 68% em populações assintomáticas quando examinadas por ultrassonografia1. Meta-análises recentes revelaram que a prevalência global de nódulos tireoidianos aumentou de 21,53% durante o período de 2000 a 2011 para 29,29% entre 2012 e 2022, afetando aproximadamente uma em cada quatro pessoas na população geral2,3. Dentre esses nódulos, 7–15% são eventualmente diagnosticados como câncer de tireoide, sendo o carcinoma papilífero da tireoide (CPT) o subtipo predominante4,5. O CPT representa 80–90% de todos os casos de malignidade tireoidiana e tornou-se um dos tipos de câncer de crescimento mais rápido, com taxas de incidência aumentando de 4,8 para 14,9 por 100.000 entre 1975 e 20126.

A ultrassonografia convencional permanece como a base para a avaliação de nódulos tireoidianos, oferecendo uma modalidade diagnóstica não invasiva, economicamente eficaz e amplamente acessível7. Características ultrassonográficas tradicionais sugestivas de malignidade incluem hipoequogenicidade acentuada, margens irregulares, microcalcificações e formato mais alto do que largo8,9. No entanto, ela é fundamentalmente limitada pela barreira de difração acústica, que restringe a resolução espacial a aproximadamente 100 micrômetros10. Essa limitação restringe significativamente a capacidade de visualizar a microvasculatura e avaliar a morfologia vascular fina, parâmetros críticos para distinguir entre lesões tireoidianas benignas e malignas11. A imagem de fluxo Doppler colorido (CDFI) e a ultrassonografia com contraste (CEUS), embora melhorem a detecção do fluxo sanguíneo, conseguem visualizar apenas vasos com velocidades de fluxo superiores a 1 cm/s e permanecem limitadas pela resolução restrita à difração12,13.

A ultrassonografia de super-resolução (SRUS), como uma tecnologia transformadora, supera o limite de difração tradicional dos sistemas de ultrassom convencionais14,15. Ao utilizar microbolhas de contraste como alvos pontuais para localização e rastreamento, a SRUS alcança resolução espacial na escala de micrômetros, permitindo a visualização e quantificação da microvasculatura com um nível de detalhe sem precedentes16,17. Esta técnica pode medir tanto a densidade microvascular (MVD) quanto a taxa de fluxo microvascular (MFR), fornecendo avaliações estruturais e funcionais precisas, inacessíveis por meio de imagens não invasivas17,18. Estudos pilotos demonstraram que nódulos tireoidianos benignos apresentam MFR significativamente maior do que os malignos, com valores médios de 16,76 ± 6,82 mm/s versus 9,86 ± 4,54 mm/s, respectivamente19. A introdução da "microvasculômica por ultrassom"—uma extração de alto rendimento de características quantitativas a partir de imagens SRUS—potencializa ainda mais a possibilidade de avaliação microvascular precisa e personalizada.

A aprendizagem de máquina (ML) revolucionou a análise de imagens médicas, particularmente na caracterização de nódulos tireoidianos20,21. Modelos de aprendizagem profunda, especialmente redes neurais convolucionais (CNNs), alcançaram valores de Área sob a Curva da Curva Característica de Operação do Receptor (ROC-AUC) superiores a 0,90 em estudos anteriores22,23,24. Abordagens de aprendizagem de máquina em conjunto que combinam múltiplos algoritmos — incluindo Floresta Aleatória (RF), Máquinas de Vetores de Suporte (SVM), Árvores de Decisão (DT), Boosting de Gradiente (GB) e Boosting de Gradiente Extremo (XGBoost) — demonstraram potencial para melhorar a precisão diagnóstica e a robustez em conjuntos de dados heterogêneos21. Conforme revisado recentemente e de forma abrangente por Habchi et al.25, o campo da inteligência artificial (AI) para câncer de tireoide expandiu-se rapidamente para incluir conversores visuais, modelos de linguagem grandes e arquiteturas híbridas, refletindo o desenvolvimento do campo rumo a estruturas diagnósticas baseadas em imagem cada vez mais complexas.

Embora as características convencionais de ultrassom tenham sido amplamente estudadas em conjunto com algoritmos de IA, a combinação de parâmetros microvasculares de super-resolução com modelos de aprendizado de máquina permanece amplamente inexplorada. Apesar do potencial promissor da tecnologia de ultrassom de super-resolução e da eficácia comprovada dos algoritmos de aprendizado de máquina em imagens médicas, diversas questões críticas permanecem sem resposta. Primeiro, qual arquitetura de aprendizado de máquina — se algoritmos tradicionais como RF e SVM, ou métodos avançados de ensemble como XGBoost e GB — apresenta desempenho ótimo ao ser aplicada a características microvasculares derivadas de ultrassom de super-resolução? Segundo, como esses modelos se comparam em termos de sensibilidade, especificidade e precisão diagnóstica geral para diferenciar nódulos tireoidianos benignos de malignos? Terceiro, quais parâmetros microvasculares extraídos de imagens de ultrassom de super-resolução contribuem de forma mais significativa para o desempenho de classificação? Abordar essas questões é essencial para estabelecer estruturas baseadas em evidências para a translação clínica do diagnóstico de nódulos tireoidianos assistido por ultrassom de super-resolução.

Assim, este estudo tem como objetivo avaliar de forma abrangente o desempenho de cinco algoritmos de aprendizado de máquina (RF, SVM, DT, XGBoost e GB) para classificação de nódulos tireoidianos utilizando dados de imagem microvascular por ultrassom de super-resolução. Ao comparar sistematicamente essas abordagens e identificar os biomarcadores microvasculares mais informativos, esta investigação busca aprimorar o paradigma diagnóstico para a caracterização de nódulos tireoidianos e contribuir para o crescente conjunto de evidências que apoiam a utilidade clínica da tecnologia de USR na imagem oncológica. Formulamos a hipótese de que o conjunto pré-especificado de 25 variáveis preditoras permitiria discriminação acima do acaso entre nódulos benignos e nódulos relatados como carcinoma papilífero da tireoide. Foi utilizada validação cruzada agrupada por paciente para reduzir vazamento de informação, e uma análise SHAP focada foi adicionada para descrever como o classificador selecionado utilizou as variáveis medidas. Ambas as análises foram exploratórias.

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Protocolo

Desenho do estudo e população de pacientes

Este estudo retrospectivo analisou exames de ultrassonografia tireoidiana obtidos entre 13 de junho de 2024 e 13 de janeiro de 2025. O protocolo do estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital de Amizade de Pequim, Universidade Médica Capital (número de aprovação BFHHZS20240300) e foi conduzido de acordo com os princípios éticos descritos na Declaração de Helsinque, sendo o consentimento informado dispensado devido ao desenho retrospectivo. O conjunto de dados compreendia 68 nódulos tireoidianos de 63 pacientes (30 benignos e 38 malignos), sendo o nódulo a unidade analítica. Os diagnósticos de referência basearam-se na citologia por punção aspirativa com agulha fina guiada por ultrassom (PAAF). O grupo maligno compreendia 38 nódulos relatados como carcinoma papilar da tireoide na PAAF.

Critérios de inclusão

Os pacientes elegíveis precisavam atender a todos os seguintes critérios: (1) terem realizado ultrassonografia em escala de cinza convencional e Doppler, seguida de US contraste com qualidade de imagem satisfatória que permitisse a análise subsequente da imagem de fluxo microvascular; (2) terem diagnóstico citopatológico de CPT confirmado por biópsia por punção com agulha fina, com ou sem teste positivo concomitante para mutação BRAFV600E; ou terem resultado citológico na Categoria Bethesda III (atipia de significado indeterminado), mas com teste positivo concomitante para mutação BRAFV600E; (3) terem diagnóstico citopatológico de nódulos benignos proliferativos, nódulos adenomatosos ou nódulos foliculares benignos na Categoria Bethesda II, sem teste positivo concomitante para mutação BRAFV600E.

Critérios de exclusão

Os pacientes foram excluídos do estudo se qualquer uma das seguintes condições estivesse presente: (1) imagens de CEUS de baixa qualidade ou sinal insuficiente de microbolhas, impedindo avaliação confiável do fluxo microvascular; (2) ausência de resultados citológicos ou patológicos; (3) diagnóstico histopatológico de um subtipo raro ou especial de carcinoma de tireoide (por exemplo, variantes anaplásicas); ou (4) achados citológicos sugestivos de neoplasia folicular (Categoria Bethesda IV) ou qualquer lesão de origem folicular indeterminada, independentemente do status mutacional; (5) tireoidite de Hashimoto

Aquisição de ultrassom, CEUS e SRUS

Todos os exames foram realizados com o sistema de ultrassom referenciado e um transdutor linear. Os pacientes foram posicionados em decúbito dorsal com o pescoço estendido. O nódulo-alvo foi localizado e medido por meio de ultrassom em modo B; microcalcificações foram registradas, e o mesmo plano de imagem centrado na lesão foi utilizado para avaliar a vascularização intranodular com Doppler colorido.

Após o estabelecimento do acesso intravenoso, o sistema foi comutado para um modo CEUS/URM de baixo índice mecânico (URM significa imagem de Microscopia de Ultra-Resolução). O CEUS foi realizado com uma injeção intravenosa em bólus de 1,2 mL de SonoVue, imediatamente seguida por uma lavagem com soro fisiológico de 5 ml; o cronômetro na tela e a aquisição contínua em modo cine foram iniciados com a administração do bólus. A sonda foi mantida em um plano fixo com pressão mínima, e o paciente foi orientado a evitar engolir durante a fase de entrada e saída do contraste.

Para a CEUS quantitativa, uma região de interesse restrita à lesão foi utilizada para derivar os parâmetros de intensidade-tempo. Para a SRUS, o fluxo de trabalho do URM localizou e rastreou os sinais de microbolhas após o controle de movimento e gerou medidas de razão vascular, complexidade, densidade microvascular, índice de perfusão e velocidade de fluxo. As exportações de imagens representativas mostraram configurações de VSP 4, RES 2, CTR 3, SM 2, VEN 3 e CPT 10 s; as configurações correspondentes não estavam disponíveis para os exames restantes.

As 25 variáveis de entrada do modelo estão listadas na Tabela 1 e agrupadas por modalidade de aquisição: idade e sexo; microcalcificações em modo B; vascularidade intranodular em Doppler colorido; CEUS qualitativo; CEUS quantitativo; e 11 medições microvasculares de SRUS.

Seleção de características

Todas as 25 características quantitativas foram mantidas nos modelos de aprendizado de máquina. Apenas características numéricas foram utilizadas; nomes dos pacientes, números de registro e campos de tamanho da lesão foram excluídos. Nenhuma seleção de características baseada em dados foi realizada, e os mesmos preditores previamente especificados foram inseridos em cada classificador.

Padronização de características

Nenhuma transformação, imputação ou padronização global foi aplicada antes da validação cruzada. A padronização foi aplicada apenas ao SVM de função de base radial por meio de um pipeline StandardScaler. O escalonador foi ajustado nos nódulos de treinamento de cada divisão e depois aplicado aos nódulos de validação dessa mesma divisão. Os classificadores baseados em árvores receberam as escalas numéricas originais:

Equação de padronização \( z = \frac{x - \mu}{\sigma} \), método estatístico.

em que x é o valor original da característica, µ é a média da dobra de treinamento e σ é o desvio padrão da dobra de treinamento. O pré-processamento por dobra evitou que observações de validação contribuíssem para os parâmetros de escalonamento do SVM.

Particionamento de dados

A avaliação primária de desempenho utilizou validação cruzada StratifiedGroupKFold de cinco dobras com shuffle = True e random_state = 42. Um identificador de paciente definiu 63 grupos, e todos os nódulos do mesmo paciente foram atribuídos à mesma dobra. Nenhum paciente contribuiu com nódulos para os subconjuntos de treinamento e validação de uma mesma dobra.

Treinamento e validação do modelo

Protocolo de treinamento

Cinco classificadores foram avaliados: floresta aleatória (100 árvores; random_state = 42), SVM com função de base radial (C = 1,0; gamma = scale; probability = True; pipeline StandardScaler; random_state = 42), árvore de decisão (critério Gini; profundidade irrestrita; random_state = 42), XGBoost (100 estimadores; learning_rate = 0,3; max_depth = 6; subsample = 1,0; colsample_bytree = 1,0; random_state = 42) e boosting de gradiente (100 estimadores; learning_rate = 0,1; max_depth = 3; random_state = 42). Nenhuma busca em grade, otimização bayesiana, ajuste de limiar ou seleção de modelo aninhada foi realizada.

Validação cruzada

Em cada uma das cinco dobras agrupadas por paciente, os modelos foram treinados nos demais grupos de pacientes e avaliados nos grupos retidos. A acurácia, sensibilidade, especificidade, precisão, pontuação F1 e ROC-AUC foram calculadas para cada dobra e resumidas como média ± DP. As previsões OOF foram agrupadas em todos os 68 nódulos para gerar uma curva ROC validada cruzadamente e uma matriz de confusão para cada modelo.

Avaliação de desempenho

Métricas de avaliação

O desempenho do modelo foi avaliado dentro de cada dobra de validação agrupada por paciente e a partir de previsões OOF agrupadas, utilizando as seguintes métricas:

Precisão: Proporção geral de previsões corretas

Fórmula de precisão, ACC=(VP+VN)/(VP+VN+FP+FN), equação de medição estatística.

Sensibilidade (Recall): Proporção de nódulos malignos reais corretamente identificados

Método de espectroscopia com equação SEN=; diagrama de absorção-emissão; configuração do estudo óptico.  Equação de precisão (VP/VP+FN) para análise de dados.

Especificidade: Proporção de nódulos benignos reais corretamente identificados

Fórmula de especificidade: SPE = TN/(TN+FP), equação, análise estatística, desempenho diagnóstico.

Precisão (Valor Preditivo Positivo): Proporção de casos preditos como malignos que eram verdadeiramente malignos

Fórmula do valor preditivo positivo, cálculo do VPP, equação com verdadeiros positivos (VP) e falsos positivos (FP).

F1-Score: Média harmônica da precisão e da revocação

Fórmula do escore F1 F1=2(Precision×Recall)/(Precision+Recall), equação matemática.

Área sob a Curva da Característica de Operação do Receptor (ROC-AUC): Medida da capacidade do modelo de discriminar entre nódulos benignos e malignos em todos os limiares de classificação

em que TP = positivos verdadeiros (nódulos malignos corretamente identificados), TN = negativos verdadeiros (nódulos benignos corretamente identificados), FP = positivos falsos (nódulos benignos incorretamente classificados como malignos) e FN = negativos falsos (nódulos malignos incorretamente classificados como benignos).

Análise da matriz de confusão

As matrizes de confusão OOF foram geradas reunindo as previsões feitas para cada nódulo apenas na dobra em que esse paciente foi excluído. Assim, cada nódulo recebeu uma previsão de um modelo treinado em nódulos de outros pacientes.

Análise da importância das características

Para o modelo de Floresta Aleatória, os escores de importância das características foram calculados com base na diminuição média da impureza de Gini em todas as árvores de decisão. As 15 características mais importantes foram identificadas e classificadas para determinar quais parâmetros microvasculares contribuíram de forma mais significativa para o desempenho da classificação.

Análise exploratória com SHAP

Foi realizada uma análise OOF SHAP focada utilizando um explicador baseado em permutação para a SVM. Para cada nódulo mantido, apenas as observações correspondentes do conjunto de treinamento foram usadas como distribuição de referência (128 permutações antitéticas; semente aleatória = 20260716). Os valores médios absolutos de SHAP resumiram a magnitude das contribuições, e os valores com sinal indicaram a direção. A análise foi exploratória e não foi utilizada para inferir causalidade, identificar biomarcadores independentes ou definir limiares clínicos.

Análise estatística

Análise comparativa

O desempenho do modelo foi resumido de forma descritiva ao longo das cinco dobras de validação agrupadas por paciente e nas previsões agrupadas OOF. Nenhum teste formal de hipótese entre modelos ou classificação baseada em valor P foi realizado porque as dobras são relacionadas e a coorte é pequena.

Para comparações de grupo na linha de base, a normalidade das variáveis contínuas foi avaliada dentro de cada grupo de desfecho utilizando o teste de Shapiro-Wilk. De Welch t foi utilizado quando ambos os grupos apresentaram compatibilidade com a normalidade; caso contrário, um teste Mann-Whitney bicaudal U O teste t foi utilizado. As variáveis categóricas foram avaliadas com o teste qui-quadrado de Pearson, utilizando o teste exato de Fisher para tabelas 2 x 2 esparsas. Os valores de p foram bilaterais, exploratórios e não ajustados (alfa = 0,05).

Reprodutibilidade

A reprodutibilidade foi assegurada por uma definição específica do grupo de pacientes, semente aleatória fixa (42), configurações fixas do classificador e pré-processamento por dobra. Os identificadores foram usados apenas para agrupamento e não foram inseridos como preditores nem exportados com as saídas do modelo.

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Resultados

Características dos pacientes e população do estudo

Um total de 68 nódulos tireoidianos de 63 pacientes foram incluídos, compreendendo 30 nódulos benignos e 38 CPTs. O nódulo foi a unidade analítica, e o agrupamento dos pacientes impediu que nódulos do mesmo paciente aparecessem tanto no conjunto de treinamento quanto no de validação. As características basais são resumidas na Tabela 2.

Figura 1 mostra ...

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Discussão

As abordagens diagnósticas atuais para nódulos tireoidianos baseiam-se principalmente na ultrassonografia convencional, que permanece inerentemente dependente do operador e sujeita à variabilidade interobservador5 e à incapacidade de visualizar a microvasculatura abaixo do limite de difração. Tanto quanto sabemos, nosso estudo é a primeira avaliação abrangente de múltiplos algoritmos de aprendizado de máquina aplicados a dados de imagem microvascular por ultrassom de super-resolução (SRUS), obtend...

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Divulgações

Os autores não têm conflitos de interesse a declarar.

Agradecimentos

Os autores agradecem à equipe do Departamento de Ultrassonografia do Hospital de Amizade de Pequim, Universidade Médica Capital, pela assistência na coleta de dados dos pacientes.

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Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo
NomeEmpresaNúmero de catálogoComentários
Classificador de Árvore de Decisãoscikit-learnVersion 1.5.2Classificador de aprendizado de máquina
Agulha de biópsia por aspiração com agulha finaUtilizada para punção aspirativa por agulha fina guiada por ultrassom
Classificador Gradient Boostingscikit-learnVersion 1.5.2Classificador de aprendizado de máquina
Cateter intravenosoUtilizado para administração de contraste
PythonPython Software FoundationVersion 3.11.9Linguagem de programação utilizada para a análise de aprendizado de máquina
Classificador Random Forestscikit-learnVersion 1.5.2Classificador de aprendizado de máquina
SHAP (explicador por permutação)SHAP DevelopersVersion 0.46.0Análise de explicabilidade do modelo
Agente de contraste SonoVueBraccoAgente de contraste para ultrassom para imagens CEUS/SRUS
StandardScalerscikit-learnVersion 1.5.2Padronização de características no pipeline da SVM
Soro fisiológico estérilUtilizado para lavagem intravenosa após injeção de contraste
StratifiedGroupKFoldscikit-learnVersion 1.5.2Validação cruzada agrupada por paciente
Classificador Support Vector Machine (SVM)scikit-learnVersion 1.5.2Classificador com kernel de função de base radial
Transdutor linear U5-15LEVINNO TechnologyU5-15LETransdutor linear de ultrassom
Sistema de ultrassom ULTIMUS 9EVINNO TechnologyULTIMUS 9ESistema de imagem por ultrassom utilizado para imagens em modo B, Doppler em cores, CEUS e SRUS
XGBoostXGBoost DevelopersVersion 2.1.1Framework de boosting por gradiente

Referências

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