Este estudo comparou cinco algoritmos de aprendizado de máquina para classificação de nódulos tireoidianos utilizando características de ultrassom de super-resolução. A SVM apresentou o melhor desempenho (acurácia de 68,6%, Área sob a Curva de 0,690), identificando microcalcificação e aumento pós-contraste como principais fatores contribuintes, mas os achados requerem validação externa antes da aplicação clínica.
Artigo de investigação
Características Microvasculares Quantitativas de Ultrassom de Super-Resolução para Classificação de Nódulos Tireoidianos Baseada em Aprendizado de Máquina
69 visualizações
⸱
11 de setembro de 2026
* These authors contributed equally
Neste artigo
Resumo
Resumo
Este estudo comparou cinco algoritmos de aprendizado de máquina — Floresta Aleatória (RF), Máquina de Vetores de Suporte (SVM), Árvore de Decisão (DT), Boosting Extremo de Gradiente (XGBoost) e Boosting de Gradiente (GB) — para classificar nódulos tireoidianos utilizando características quantitativas derivadas de ultrassom convencional, ultrassom com contraste (CEUS) e ultrassom de super-resolução (SRUS). O estudo retrospectivo incluiu 68 nódulos tireoidianos de 63 pacientes (30 benignos e 38 confirmados como carcinoma papilífero da tireoide [PTC]) e foi analisado por meio de 25 características quantitativas utilizando validação cruzada agrupada por pacientes em cinco partes, garantindo que todos os nódulos do mesmo paciente fossem atribuídos à mesma divisão. O desempenho dos modelos foi resumido nas divisões e a partir de previsões agrupadas fora da divisão (OOF), e uma análise focada de SHAP (SHapley Additive exPlanations) fora da divisão, utilizando um explicador baseado em permutação, foi realizada para o SVM com melhor desempenho. O SVM obteve a maior acurácia média (0,686 ± 0,120) e média da área sob a curva da curva ROC (ROC-AUC) (0,690 ± 0,164), com sensibilidade agrupada OOF de 0,842 e especificidade de 0,500, enquanto microcalcificação e aumento pós-contraste foram identificados como os contribuintes SHAP mais significativos específicos ao modelo. A RF apresentou desempenho equilibrado (acurácia 55,9%, sensibilidade 55,3%, especificidade 56,7%), enquanto a DT teve desempenho ruim (acurácia 0,429, ROC-AUC 0,447), aproximando-se de um palpite aleatório. O estudo demonstrou que medidas quantitativas de SRUS podem ser incorporadas a classificadores convencionais; no entanto, os resultados ainda são exploratórios e exigem validação prospectiva multicêntrica com coortes maiores antes da implementação clínica.
Introdução
Nódulos tireoidianos representam um achado clínico altamente prevalente, com taxas de detecção chegando a 68% em populações assintomáticas quando examinadas por ultrassonografia1. Meta-análises recentes revelaram que a prevalência global de nódulos tireoidianos aumentou de 21,53% durante o período de 2000 a 2011 para 29,29% entre 2012 e 2022, afetando aproximadamente uma em cada quatro pessoas na população geral2,3. Dentre esses nódulos, 7–15% são eventualmente diagnosticados como câncer de tireoide, sendo o carcinoma papilífero da tireoide (CPT) o subtipo predominante4,5. O CPT representa 80–90% de todos os casos de malignidade tireoidiana e tornou-se um dos tipos de câncer de crescimento mais rápido, com taxas de incidência aumentando de 4,8 para 14,9 por 100.000 entre 1975 e 20126.
A ultrassonografia convencional permanece como a base para a avaliação de nódulos tireoidianos, oferecendo uma modalidade diagnóstica não invasiva, economicamente eficaz e amplamente acessível7. Características ultrassonográficas tradicionais sugestivas de malignidade incluem hipoequogenicidade acentuada, margens irregulares, microcalcificações e formato mais alto do que largo8,9. No entanto, ela é fundamentalmente limitada pela barreira de difração acústica, que restringe a resolução espacial a aproximadamente 100 micrômetros10. Essa limitação restringe significativamente a capacidade de visualizar a microvasculatura e avaliar a morfologia vascular fina, parâmetros críticos para distinguir entre lesões tireoidianas benignas e malignas11. A imagem de fluxo Doppler colorido (CDFI) e a ultrassonografia com contraste (CEUS), embora melhorem a detecção do fluxo sanguíneo, conseguem visualizar apenas vasos com velocidades de fluxo superiores a 1 cm/s e permanecem limitadas pela resolução restrita à difração12,13.
A ultrassonografia de super-resolução (SRUS), como uma tecnologia transformadora, supera o limite de difração tradicional dos sistemas de ultrassom convencionais14,15. Ao utilizar microbolhas de contraste como alvos pontuais para localização e rastreamento, a SRUS alcança resolução espacial na escala de micrômetros, permitindo a visualização e quantificação da microvasculatura com um nível de detalhe sem precedentes16,17. Esta técnica pode medir tanto a densidade microvascular (MVD) quanto a taxa de fluxo microvascular (MFR), fornecendo avaliações estruturais e funcionais precisas, inacessíveis por meio de imagens não invasivas17,18. Estudos pilotos demonstraram que nódulos tireoidianos benignos apresentam MFR significativamente maior do que os malignos, com valores médios de 16,76 ± 6,82 mm/s versus 9,86 ± 4,54 mm/s, respectivamente19. A introdução da "microvasculômica por ultrassom"—uma extração de alto rendimento de características quantitativas a partir de imagens SRUS—potencializa ainda mais a possibilidade de avaliação microvascular precisa e personalizada.
A aprendizagem de máquina (ML) revolucionou a análise de imagens médicas, particularmente na caracterização de nódulos tireoidianos20,21. Modelos de aprendizagem profunda, especialmente redes neurais convolucionais (CNNs), alcançaram valores de Área sob a Curva da Curva Característica de Operação do Receptor (ROC-AUC) superiores a 0,90 em estudos anteriores22,23,24. Abordagens de aprendizagem de máquina em conjunto que combinam múltiplos algoritmos — incluindo Floresta Aleatória (RF), Máquinas de Vetores de Suporte (SVM), Árvores de Decisão (DT), Boosting de Gradiente (GB) e Boosting de Gradiente Extremo (XGBoost) — demonstraram potencial para melhorar a precisão diagnóstica e a robustez em conjuntos de dados heterogêneos21. Conforme revisado recentemente e de forma abrangente por Habchi et al.25, o campo da inteligência artificial (AI) para câncer de tireoide expandiu-se rapidamente para incluir conversores visuais, modelos de linguagem grandes e arquiteturas híbridas, refletindo o desenvolvimento do campo rumo a estruturas diagnósticas baseadas em imagem cada vez mais complexas.
Embora as características convencionais de ultrassom tenham sido amplamente estudadas em conjunto com algoritmos de IA, a combinação de parâmetros microvasculares de super-resolução com modelos de aprendizado de máquina permanece amplamente inexplorada. Apesar do potencial promissor da tecnologia de ultrassom de super-resolução e da eficácia comprovada dos algoritmos de aprendizado de máquina em imagens médicas, diversas questões críticas permanecem sem resposta. Primeiro, qual arquitetura de aprendizado de máquina — se algoritmos tradicionais como RF e SVM, ou métodos avançados de ensemble como XGBoost e GB — apresenta desempenho ótimo ao ser aplicada a características microvasculares derivadas de ultrassom de super-resolução? Segundo, como esses modelos se comparam em termos de sensibilidade, especificidade e precisão diagnóstica geral para diferenciar nódulos tireoidianos benignos de malignos? Terceiro, quais parâmetros microvasculares extraídos de imagens de ultrassom de super-resolução contribuem de forma mais significativa para o desempenho de classificação? Abordar essas questões é essencial para estabelecer estruturas baseadas em evidências para a translação clínica do diagnóstico de nódulos tireoidianos assistido por ultrassom de super-resolução.
Assim, este estudo tem como objetivo avaliar de forma abrangente o desempenho de cinco algoritmos de aprendizado de máquina (RF, SVM, DT, XGBoost e GB) para classificação de nódulos tireoidianos utilizando dados de imagem microvascular por ultrassom de super-resolução. Ao comparar sistematicamente essas abordagens e identificar os biomarcadores microvasculares mais informativos, esta investigação busca aprimorar o paradigma diagnóstico para a caracterização de nódulos tireoidianos e contribuir para o crescente conjunto de evidências que apoiam a utilidade clínica da tecnologia de USR na imagem oncológica. Formulamos a hipótese de que o conjunto pré-especificado de 25 variáveis preditoras permitiria discriminação acima do acaso entre nódulos benignos e nódulos relatados como carcinoma papilífero da tireoide. Foi utilizada validação cruzada agrupada por paciente para reduzir vazamento de informação, e uma análise SHAP focada foi adicionada para descrever como o classificador selecionado utilizou as variáveis medidas. Ambas as análises foram exploratórias.
Protocolo
Desenho do estudo e população de pacientes
Este estudo retrospectivo analisou exames de ultrassonografia tireoidiana obtidos entre 13 de junho de 2024 e 13 de janeiro de 2025. O protocolo do estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital de Amizade de Pequim, Universidade Médica Capital (número de aprovação BFHHZS20240300) e foi conduzido de acordo com os princípios éticos descritos na Declaração de Helsinque, sendo o consentimento informado dispensado devido ao desenho retrospectivo. O conjunto de dados compreendia 68 nódulos tireoidianos de 63 pacientes (30 benignos e 38 malignos), sendo o nódulo a unidade analítica. Os diagnósticos de referência basearam-se na citologia por punção aspirativa com agulha fina guiada por ultrassom (PAAF). O grupo maligno compreendia 38 nódulos relatados como carcinoma papilar da tireoide na PAAF.
Critérios de inclusão
Os pacientes elegíveis precisavam atender a todos os seguintes critérios: (1) terem realizado ultrassonografia em escala de cinza convencional e Doppler, seguida de US contraste com qualidade de imagem satisfatória que permitisse a análise subsequente da imagem de fluxo microvascular; (2) terem diagnóstico citopatológico de CPT confirmado por biópsia por punção com agulha fina, com ou sem teste positivo concomitante para mutação BRAFV600E; ou terem resultado citológico na Categoria Bethesda III (atipia de significado indeterminado), mas com teste positivo concomitante para mutação BRAFV600E; (3) terem diagnóstico citopatológico de nódulos benignos proliferativos, nódulos adenomatosos ou nódulos foliculares benignos na Categoria Bethesda II, sem teste positivo concomitante para mutação BRAFV600E.
Critérios de exclusão
Os pacientes foram excluídos do estudo se qualquer uma das seguintes condições estivesse presente: (1) imagens de CEUS de baixa qualidade ou sinal insuficiente de microbolhas, impedindo avaliação confiável do fluxo microvascular; (2) ausência de resultados citológicos ou patológicos; (3) diagnóstico histopatológico de um subtipo raro ou especial de carcinoma de tireoide (por exemplo, variantes anaplásicas); ou (4) achados citológicos sugestivos de neoplasia folicular (Categoria Bethesda IV) ou qualquer lesão de origem folicular indeterminada, independentemente do status mutacional; (5) tireoidite de Hashimoto
Aquisição de ultrassom, CEUS e SRUS
Todos os exames foram realizados com o sistema de ultrassom referenciado e um transdutor linear. Os pacientes foram posicionados em decúbito dorsal com o pescoço estendido. O nódulo-alvo foi localizado e medido por meio de ultrassom em modo B; microcalcificações foram registradas, e o mesmo plano de imagem centrado na lesão foi utilizado para avaliar a vascularização intranodular com Doppler colorido.
Após o estabelecimento do acesso intravenoso, o sistema foi comutado para um modo CEUS/URM de baixo índice mecânico (URM significa imagem de Microscopia de Ultra-Resolução). O CEUS foi realizado com uma injeção intravenosa em bólus de 1,2 mL de SonoVue, imediatamente seguida por uma lavagem com soro fisiológico de 5 ml; o cronômetro na tela e a aquisição contínua em modo cine foram iniciados com a administração do bólus. A sonda foi mantida em um plano fixo com pressão mínima, e o paciente foi orientado a evitar engolir durante a fase de entrada e saída do contraste.
Para a CEUS quantitativa, uma região de interesse restrita à lesão foi utilizada para derivar os parâmetros de intensidade-tempo. Para a SRUS, o fluxo de trabalho do URM localizou e rastreou os sinais de microbolhas após o controle de movimento e gerou medidas de razão vascular, complexidade, densidade microvascular, índice de perfusão e velocidade de fluxo. As exportações de imagens representativas mostraram configurações de VSP 4, RES 2, CTR 3, SM 2, VEN 3 e CPT 10 s; as configurações correspondentes não estavam disponíveis para os exames restantes.
As 25 variáveis de entrada do modelo estão listadas na Tabela 1 e agrupadas por modalidade de aquisição: idade e sexo; microcalcificações em modo B; vascularidade intranodular em Doppler colorido; CEUS qualitativo; CEUS quantitativo; e 11 medições microvasculares de SRUS.
Seleção de características
Todas as 25 características quantitativas foram mantidas nos modelos de aprendizado de máquina. Apenas características numéricas foram utilizadas; nomes dos pacientes, números de registro e campos de tamanho da lesão foram excluídos. Nenhuma seleção de características baseada em dados foi realizada, e os mesmos preditores previamente especificados foram inseridos em cada classificador.
Padronização de características
Nenhuma transformação, imputação ou padronização global foi aplicada antes da validação cruzada. A padronização foi aplicada apenas ao SVM de função de base radial por meio de um pipeline StandardScaler. O escalonador foi ajustado nos nódulos de treinamento de cada divisão e depois aplicado aos nódulos de validação dessa mesma divisão. Os classificadores baseados em árvores receberam as escalas numéricas originais:
em que x é o valor original da característica, µ é a média da dobra de treinamento e σ é o desvio padrão da dobra de treinamento. O pré-processamento por dobra evitou que observações de validação contribuíssem para os parâmetros de escalonamento do SVM.
Particionamento de dados
A avaliação primária de desempenho utilizou validação cruzada StratifiedGroupKFold de cinco dobras com shuffle = True e random_state = 42. Um identificador de paciente definiu 63 grupos, e todos os nódulos do mesmo paciente foram atribuídos à mesma dobra. Nenhum paciente contribuiu com nódulos para os subconjuntos de treinamento e validação de uma mesma dobra.
Treinamento e validação do modelo
Protocolo de treinamento
Cinco classificadores foram avaliados: floresta aleatória (100 árvores; random_state = 42), SVM com função de base radial (C = 1,0; gamma = scale; probability = True; pipeline StandardScaler; random_state = 42), árvore de decisão (critério Gini; profundidade irrestrita; random_state = 42), XGBoost (100 estimadores; learning_rate = 0,3; max_depth = 6; subsample = 1,0; colsample_bytree = 1,0; random_state = 42) e boosting de gradiente (100 estimadores; learning_rate = 0,1; max_depth = 3; random_state = 42). Nenhuma busca em grade, otimização bayesiana, ajuste de limiar ou seleção de modelo aninhada foi realizada.
Validação cruzada
Em cada uma das cinco dobras agrupadas por paciente, os modelos foram treinados nos demais grupos de pacientes e avaliados nos grupos retidos. A acurácia, sensibilidade, especificidade, precisão, pontuação F1 e ROC-AUC foram calculadas para cada dobra e resumidas como média ± DP. As previsões OOF foram agrupadas em todos os 68 nódulos para gerar uma curva ROC validada cruzadamente e uma matriz de confusão para cada modelo.
Avaliação de desempenho
Métricas de avaliação
O desempenho do modelo foi avaliado dentro de cada dobra de validação agrupada por paciente e a partir de previsões OOF agrupadas, utilizando as seguintes métricas:
Precisão: Proporção geral de previsões corretas
Sensibilidade (Recall): Proporção de nódulos malignos reais corretamente identificados
Especificidade: Proporção de nódulos benignos reais corretamente identificados
Precisão (Valor Preditivo Positivo): Proporção de casos preditos como malignos que eram verdadeiramente malignos
F1-Score: Média harmônica da precisão e da revocação
Área sob a Curva da Característica de Operação do Receptor (ROC-AUC): Medida da capacidade do modelo de discriminar entre nódulos benignos e malignos em todos os limiares de classificação
em que TP = positivos verdadeiros (nódulos malignos corretamente identificados), TN = negativos verdadeiros (nódulos benignos corretamente identificados), FP = positivos falsos (nódulos benignos incorretamente classificados como malignos) e FN = negativos falsos (nódulos malignos incorretamente classificados como benignos).
Análise da matriz de confusão
As matrizes de confusão OOF foram geradas reunindo as previsões feitas para cada nódulo apenas na dobra em que esse paciente foi excluído. Assim, cada nódulo recebeu uma previsão de um modelo treinado em nódulos de outros pacientes.
Análise da importância das características
Para o modelo de Floresta Aleatória, os escores de importância das características foram calculados com base na diminuição média da impureza de Gini em todas as árvores de decisão. As 15 características mais importantes foram identificadas e classificadas para determinar quais parâmetros microvasculares contribuíram de forma mais significativa para o desempenho da classificação.
Análise exploratória com SHAP
Foi realizada uma análise OOF SHAP focada utilizando um explicador baseado em permutação para a SVM. Para cada nódulo mantido, apenas as observações correspondentes do conjunto de treinamento foram usadas como distribuição de referência (128 permutações antitéticas; semente aleatória = 20260716). Os valores médios absolutos de SHAP resumiram a magnitude das contribuições, e os valores com sinal indicaram a direção. A análise foi exploratória e não foi utilizada para inferir causalidade, identificar biomarcadores independentes ou definir limiares clínicos.
Análise estatística
Análise comparativa
O desempenho do modelo foi resumido de forma descritiva ao longo das cinco dobras de validação agrupadas por paciente e nas previsões agrupadas OOF. Nenhum teste formal de hipótese entre modelos ou classificação baseada em valor P foi realizado porque as dobras são relacionadas e a coorte é pequena.
Para comparações de grupo na linha de base, a normalidade das variáveis contínuas foi avaliada dentro de cada grupo de desfecho utilizando o teste de Shapiro-Wilk. De Welch t foi utilizado quando ambos os grupos apresentaram compatibilidade com a normalidade; caso contrário, um teste Mann-Whitney bicaudal U O teste t foi utilizado. As variáveis categóricas foram avaliadas com o teste qui-quadrado de Pearson, utilizando o teste exato de Fisher para tabelas 2 x 2 esparsas. Os valores de p foram bilaterais, exploratórios e não ajustados (alfa = 0,05).
Reprodutibilidade
A reprodutibilidade foi assegurada por uma definição específica do grupo de pacientes, semente aleatória fixa (42), configurações fixas do classificador e pré-processamento por dobra. Os identificadores foram usados apenas para agrupamento e não foram inseridos como preditores nem exportados com as saídas do modelo.
Resultados
Características dos pacientes e população do estudo
Um total de 68 nódulos tireoidianos de 63 pacientes foram incluídos, compreendendo 30 nódulos benignos e 38 CPTs. O nódulo foi a unidade analítica, e o agrupamento dos pacientes impediu que nódulos do mesmo paciente aparecessem tanto no conjunto de treinamento quanto no de validação. As características basais são resumidas na Tabela 2.
Figura 1 mostra reconstruções de SRUS/URM com restrição à lesão tecnicamente bem-sucedidas, provenientes de um nódulo benigno representativo e de um nódulo relatado como CPT, conforme citologia por AFB guiada por ultrassom. Ambos os exemplos exibem o contorno da lesão, o mapa microvascular reconstruído e a sobreposição quantitativa gerada pelo aparelho. Esses exemplos demonstram aquisição e reconstrução bem-sucedidas em ambas as classes de referência, mas não estabelecem, por si só, separação diagnóstica ou desempenho do modelo.
Cinco classificadores foram avaliados utilizando validação cruzada agrupada por pacientes em cinco partes do conjunto de dados de 68 nódulos. As métricas de desempenho são apresentadas como média das partes ± DP e valores OOF agrupados na Tabela 3. Figura 2, Figura 3 e Figura 4 mostram as curvas ROC OOF, os resumos agrupados por parte das métricas e as matrizes de confusão OOF.
Figura 4 exibe matrizes de confusão OOF agrupadas, nas quais cada nódulo foi predito apenas por um modelo treinado sem nódulos do mesmo paciente. A SVM classificou corretamente 32 dos 38 nódulos malignos (sensibilidade 0,842), mas classificou incorretamente 15 dos 30 nódulos benignos como malignos (especificidade 0,500). A árvore de decisão apresentou o maior número de classificações falsos-positivas e falsos-negativas. Esses padrões demonstram por que a acurácia isolada é insuficiente e ilustram tanto resultados bem-sucedidos quanto subótimos.
Na análise SHAP OOF focada (Figura 5 e Tabela 4), microcalcificação e aumento pós-contraste tiveram as maiores contribuições específicas ao modelo para a probabilidade de malignidade do SVM, seguidas por homogeneidade da captação e sexo. Esses achados descrevem como o SVM ajustado utilizou as variáveis medidas nesta coorte e não estabelecem importância clínica independente.
Declaração de disponibilidade de dados
Os dados que sustentam este artigo serão compartilhados mediante solicitação razoável ao autor correspondente.
Figura 1. Imagens representativas de SRUS/URM restritas à lesão. (A) Nódulo tireoidiano benigno. (B) Carcinoma papilífero de tireoide conforme citologia por punção aspirativa com agulha fina guiada por ultrassom. Cada painel mostra o contorno da lesão e a reconstrução microvascular correspondente, com sobreposição quantitativa gerada pelo dispositivo. Os exemplos ilustram aquisição e reconstrução bem-sucedidas e não são utilizados para estimar a acurácia diagnóstica. Abreviaturas: SRUS = ultrassom de super-resolução; URM = imagem microscópica de ultra-resolução; FNAC = citologia por punção aspirativa com agulha fina. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
Figura 2. Curvas ROC agrupadas por paciente para os cinco classificadores. Cada curva resume uma predição mantida por nódulo; a diagonal tracejada indica discriminação ao acaso. Abreviaturas: RF = Floresta Aleatória; SVM = Máquina de Vetores de Suporte; DT = Árvore de Decisão; XGB = Boosting de Gradiente Extremo; GB = Boosting de Gradiente; OOF = Fora da dobra; ROC-AUC = Característica Operacional do Receptor – Área sob a Curva. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
Figura 3. Média ± DP de acurácia, sensibilidade, especificidade, precisão, escore F1 e ROC-AUC em cinco dobras de validação agrupadas por paciente. Abreviações: DP = desvio padrão; ROC-AUC = Característica Operacional do Receptor - Área sob a Curva. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
Figura 4. Matrizes de confusão agrupadas por paciente (OOF). As linhas mostram a classe de referência e as colunas, a classe prevista. Cada nódulo foi previsto por um modelo treinado sem incluir nódulos do mesmo paciente. Abreviação: OOF = Out-of-fold. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
Figura 5. Análise SHAP OOF da SVM utilizando um explicador baseado em permutação. (A) Os dez maiores valores absolutos médios de SHAP são classificados. (B) Valores SHAP com sinal para as mesmas variáveis em 68 previsões mantidas. Abreviações: OOF = Out-of-fold; SHAP = SHapley Additive exPlanations; SVM = Support Vector Machine; MVD = Densidade microvascular. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
| Fonte de aquisição | Preditores | Tratamento do modelo |
| Dados demográficos | Idade; sexo | Variáveis numéricas na planilha; ambas mantidas como entradas prescritas no modelo. |
| Ultrassom modo B | Microlacificações | Variável numérica na planilha; sem normalização global. |
| Color Doppler | Vascularização intranodular (fluxo sanguíneo) | Classificado como preditor de Color Doppler e não de modo B. |
| CEUS qualitativo | Aumento pós-contraste; padrão de realce; homogeneidade do realce | Variáveis numéricas na planilha; mantidas como entradas prescritas. |
| CEUS quantitativo | AUC, intensidade máxima, tempo para pico, tempo de chegada, tempo de subida, tempo médio de trânsito, tempo para metade da intensidade de pico | Sete variáveis da curva tempo-intensidade; sem imputação ou normalização global. |
| Microvascular SRUS | Razão de vasos, complexidade, DVM máxima/mínima/média/DP, índice de perfusão, velocidade do fluxo máxima/mínima/média/DP | Onze variáveis microvasculares; sem seleção prévia de características. |
Tabela 1: Variáveis quantitativas e pré-processamento. Os 25 preditores pré-especificados são agrupados por fonte de aquisição: idade e sexo; microcalcificação em modo B; vascularidade intranodular em Doppler colorido; medições qualitativas e quantitativas de US com contraste; e medições microvasculares de US de super-resolução. Os campos referentes a nomes, IDs de registro e tamanho das lesões foram excluídos. Não houve valores ausentes na matriz de 25 variáveis. A identidade do paciente foi utilizada apenas para agrupamento. O StandardScaler foi ajustado apenas nas dobras de treinamento da SVM. Abreviaturas: CEUS = ultrassonografia com contraste; SRUS = ultrassonografia de super-resolução; SVM = Máquina de Vetores de Suporte.
| Fonte de aquisição | Característica | Nódulos Benignos | Nódulos Malignos | Valor P |
| (n = 30) | (n = 38) | |||
| Dados demográficos | Idade, anos | 48 (42, 55) | 48 (41, 52) | 0.551 |
| Dados demográficos | Sexo, n (%) | 0.012 | ||
| Dados demográficos | Feminino | 26 (86,7%) | 27 (71,1%) | |
| Dados demográficos | Masculino | 4 (13,3%) | 11 (28,9%) | |
| Ultrassom em modo B | ||||
| Ultrassom em modo B | Microcalcificação, n (%) | 0,001 | ||
| Ultrassom em modo B | Ausente | 12 (40,0%) | 2 (5,3%) | |
| Ultrassom em modo B | Presente | 18 (60,0%) | 36 (94,7%) | |
| Doppler colorido | Fluxo sanguíneo, n (%) | 0,1 | ||
| Doppler colorido | Ausente | 7 (23,3%) | 8 (21,1%) | |
| Doppler colorido | Presente | 23 (76,7%) | 30 (78,9%) | |
| CEUS qualitativo | Alargamento pós-contraste, n (%) | 0,001 | ||
| CEUS qualitativo | Não | 16 (53,3%) | 5 (13,2%) | |
| CEUS qualitativo | Sim | 14 (46,7%) | 33 (86,8%) | |
| CEUS qualitativo | Homogeneidade da captação, n(%) | 0,087 | ||
| CEUS qualitativo | Heterogênea | 11 (36,7%) | 23 (60,5%) | |
| CEUS qualitativo | Homogênea | 19 (63,3%) | 15 (39,5%) | |
| CEUS qualitativo | Padrão de captação, n (%) | |||
| CEUS qualitativo | Hipocaptação | 18 (60,0%) | 20 (52,6%) | |
| CEUS qualitativo | Isocaptação | 3 (10,0%) | 0 (0,0%) | |
| CEUS qualitativo | Hipercaptação | 9 (30,0%) | 18 (47,4%) | |
| CEUS quantitativo | ||||
| CEUS quantitativo | Área sob a curva (AUC), dB·s | 3255,49 (2457,15, 4048,94) | 3620,76 (3096,36, 4066,75) | 0,201 |
| CEUS quantitativo | Intensidade de pico (PI), dB | 48,93 (40,93, 55,78) | 50,22 (42,49, 56,82) | 0,621 |
| CEUS quantitativo | Tempo para o pico (TTP), s | 17,78 (16,47, 19,30) | 20,42 (17,53, 23,47) | 0,045 |
| CEUS quantitativo | Tempo de chegada (AT), s | 9,88 (8,23, 11,53) | 9,88 (8,64, 11,53) | 0,1 |
| CEUS quantitativo | Tempo de subida (RT), s | 8,43 (6,92, 9,55) | 9,55 (7,00, 12,11) | 0,164 |
| CEUS quantitativo | Tempo médio de trânsito (MTT), s | 69,38 (60,17, 87,84) | 82,82 (64,22, 99,15) | 0,102 |
| CEUS quantitativo | Tempo para metade da intensidade de pico (THP), s | 81,62 (70,53, 99,93) | 95,34 (73,60, 109,44) | 0,157 |
| Microvasculatura SRUS | ||||
| Microvasculatura SRUS | Razão de vasos, % | 56,29 (43,34, 71,44) | 57,81 (41,49, 70,24) | 0,772 |
| Microvasculatura SRUS | Nível de complexidade | 1,68 (1,59, 1,73) | 1,62 (1,57, 1,69) | 0,083 |
| Microvasculatura SRUS | Densidade microvascular—Máxima | 15,24 (10,59, 17,88) | 13,28 (9,60, 15,92) | 0,142 |
| Microvasculatura SRUS | Densidade microvascular—Mínima | 0,07 (0,05, 0,07) | 0,06 (0,04, 0,07) | 0,385 |
| Microvasculatura SRUS | Densidade microvascular—Média | 6,20 (3,46, 7,45) | 4,71 (3,74, 6,78) | 0,161 |
| Microvasculatura SRUS | Densidade microvascular—DP | 3,15 (2,12, 3,64) | 2,56 (1,94, 3,04) | 0,085 |
| Microvasculatura SRUS | Índice de perfusão | 6,81 (4,53, 9,05) | 7,12 (4,52, 9,90) | 0,666 |
| Microvasculatura SRUS | Velocidade máxima do fluxo, mm/s | 25,13 (22,24, 26,43) | 26,32 (23,86, 28,00) | 0,152 |
Tabela 2: Características basais de 30 nódulos tireoidianos benignos e 38 malignos. Características demográficas e de imagem basais para nódulos benignos (n = 30) e malignos (n = 38). Os valores são n (%) ou mediana (intervalo interquartil). Os rótulos de referência foram atribuídos de acordo com a PAAF guiada por ultrassonografia; a histopatologia pós-operatória não estava disponível. Abreviações: EUS = ultrassonografia com contraste; SRUS = ultrassonografia de super-resolução.
| Classificador | Acurácia | Sensibilidade | Especificidade | Precisão | Pontuação F1 | ROC-AUC | |
| Random Forest | Validação StratifiedGroupKFold | 0.548 ± 0.176 | 0.573 ± 0.297 | 0.572 ± 0.105 | 0.603 ± 0.139 | 0.555 ± 0.204 | 0.633 ± 0.137 |
| OOF agrupado | 0.559 | 0.553 | 0.567 | 0.618 | 0.583 | 0.579 | |
| SVM | Validação StratifiedGroupKFold | 0.686 ± 0.120 | 0.850 ± 0.180 | 0.495 ± 0.204 | 0.678 ± 0.154 | 0.740 ± 0.118 | 0.690 ± 0.164 |
| OOF agrupado | 0.691 | 0.842 | 0.5 | 0.681 | 0.753 | 0.655 | |
| Árvore de Decisão | Validação StratifiedGroupKFold | 0.429 ± 0.073 | 0.492 ± 0.229 | 0.402 ± 0.247 | 0.514 ± 0.169 | 0.468 ± 0.117 | 0.447 ± 0.073 |
| OOF agrupado | 0.426 | 0.474 | 0.367 | 0.486 | 0.48 | 0.42 | |
| XGBoost | Validação StratifiedGroupKFold | 0.541 ± 0.151 | 0.494 ± 0.197 | 0.595 ± 0.137 | 0.587 ± 0.228 | 0.530 ± 0.202 | 0.571 ± 0.163 |
| OOF agrupado | 0.544 | 0.5 | 0.6 | 0.613 | 0.551 | 0.594 | |
| Gradient Boosting | Validação StratifiedGroupKFold | 0.544 ± 0.099 | 0.500 ± 0.091 | 0.550 ± 0.213 | 0.624 ± 0.087 | 0.546 ± 0.053 | 0.579 ± 0.124 |
| OOF agrupado | 0.544 | 0.5 | 0.6 | 0.613 | 0.551 | 0.555 |
Tabela 3: Desempenho da validação cruzada agrupada por paciente em cinco partes e desempenho agrupado OOF. Todos os nódulos do mesmo paciente foram atribuídos à mesma divisão. Os valores representam média ± DP em cinco divisões de validação StratifiedGroupKFold. Os 68 nódulos foram extraídos de 63 grupos de pacientes; cada divisão excluiu 12–5 nódulos de 12–13 grupos de pacientes. Cada valor OOF agrupado utiliza uma predição por nódulo feita na divisão de validação que excluiu todos os nódulos daquele paciente. Figura 3 apresenta as matrizes de confusão OOF agrupadas correspondentes. Abreviações: OOF = out-of-fold (fora da divisão); SVM = Máquina de Vetores de Suporte.
| Classificação | Característica | Média |SHAP| | DP da média |SHAP| por dobra |
| 1 | Microcalcificação | 0.0357 | 0.023 |
| 2 | Aumento pós-contraste | 0.0331 | 0.0165 |
| 3 | Homogeneidade da captação | 0.0207 | 0.008 |
| 4 | Sexo | 0.0194 | 0.0109 |
| 5 | DP da velocidade de fluxo | 0.0159 | 0.01 |
| 6 | Média de MVD | 0.0124 | 0.0086 |
| 7 | Tempo médio de trânsito | 0.0118 | 0.0069 |
| 8 | Velocidade mínima de fluxo | 0.0107 | 0.0061 |
| 9 | Padrão de captação | 0.0103 | 0.0112 |
| 10 | DP de MVD | 0.0102 | 0.0077 |
Tabela 4: Classificação global de características SHAP por importância para o SVM. Os valores SHAP quantificam as contribuições para a probabilidade de malignidade do SVM. Cada nódulo foi explicado uma vez na respectiva dobra de validação com agrupamento por paciente mantido fora. Os valores globais correspondem à média dos valores absolutos de SHAP obtidos em 68 explicações OOF; o desvio padrão (DP) por dobra é o DP das médias absolutas específicas de cada dobra ao longo das cinco dobras. As classificações são resumos exploratórios específicos do modelo e não representam efeitos causais, biomarcadores independentes ou limiares clínicos. Abreviações: OOF = out-of-fold (fora da dobra); SVM = Máquina de Vetores de Suporte; MVD = densidade microvascular; SHAP = Explicações Aditivas de Shapley.
Discussão
As abordagens diagnósticas atuais para nódulos tireoidianos baseiam-se principalmente na ultrassonografia convencional, que permanece inerentemente dependente do operador e sujeita à variabilidade interobservador5 e à incapacidade de visualizar a microvasculatura abaixo do limite de difração. Tanto quanto sabemos, nosso estudo é a primeira avaliação abrangente de múltiplos algoritmos de aprendizado de máquina aplicados a dados de imagem microvascular por ultrassom de super-resolução (SRUS), obtendo uma avaliação quantitativa objetiva do risco de CPT em nódulos tireoidianos em um ambiente de pesquisa.
A principal contribuição deste estudo é uma estrutura analítica em nível individual que integra medições de SRUS baseadas em localização e com microbolhas de contraste à ultrassonografia modo B, Doppler colorido, CEUS qualitativa e quantitativa, e variáveis clínicas para classificar nódulos tireoidianos. A novidade reside na incorporação de informações microvasculares obtidas experimentalmente a um conjunto pré-especificado de 25 características multimodais e na avaliação desse conjunto utilizando agrupamento de pacientes resistente a vazamentos, ao invés de uma nova arquitetura de classificador. Todos os nódulos do mesmo paciente foram mantidos em um único grupo; o escalonador SVM foi ajustado apenas ao conjunto de treinamento de cada grupo; e a avaliação do modelo utilizou validação cruzada de cinco grupos agrupados por paciente, previsões OOF agrupadas e uma análise SHAP OOF focada. Dentro dessa estrutura, o SVM obteve a maior acurácia média (0,686 ± 0,120) e maior AUC-ROC média (0,690 ± 0,164), mas sua especificidade OOF agrupada foi apenas 0,500, e o desempenho variou entre os grupos. Em conjunto, esses achados estabelecem uma abordagem reprodutível para avaliar dados combinados de ultrassonografia convencional e microvasculares em nível de paciente, ao mesmo tempo que destacam áreas que exigem refinamento adicional antes da implementação clínica.
Estudos prévios com tireoide estabeleceram a viabilidade do SRUS com microbolhas de contraste e relataram diferenças em nível de grupo no fluxo microvascular em uma coorte piloto de 24 nódulos26. O nosso estudo amplia essa prova de viabilidade de imagem em três aspectos específicos. Primeiro, as medidas de densidade vascular, velocidade do fluxo e perfusão derivadas do SRUS foram analisadas juntamente com microcalcificações em modo B, vascularização intranodular em Doppler colorido, CEUS qualitativo e quantitativo, além de idade e sexo, ao invés de serem comparadas isoladamente apenas pelo SRUS. Segundo, o paciente foi considerado a unidade de separação durante todo o pré-processamento e validação, impedindo que nódulos do mesmo paciente aparecessem tanto nos dados de treinamento quanto nos de validação. Terceiro, o mesmo arcabouço agrupado por paciente vinculou o desempenho do modelo às previsões OOF agrupadas e a uma análise SHAP focada em OOF. Em conjunto, esses elementos conectam a aquisição, a caracterização microvascular quantitativa, a avaliação do modelo e sua explicação em um único fluxo de trabalho reprodutível, fornecendo uma base sobre a qual estudos futuros podem ser construídos.
Identificamos diversos estudos recentes sobre a aplicação de IA e aprendizado profundo no diagnóstico de nódulos tireoidianos malignos. É útil diferenciar nossa abordagem dessas pesquisas. Feng et al. desenvolveram um modelo multicêntrico e multimodal para estratificação de risco de carcinoma papilífero da tireoide no pré-operatório27, enquanto Gatta et al. sintetizaram modelos de aprendizado de máquina avaliados externamente para diagnóstico benigno versus maligno com base em imagens convencionais de ultrassonografia tireoidiana28. Li et al. aplicaram super-resolução computacional em imagem única à ultrassonografia convencional para localização de nódulos29, e He et al. utilizaram radiômica em modo B aprimorada por GAN para prever resultado de PAAF não diagnóstico (Bethesda I)30. Abordagens baseadas em geometria, transferência de aprendizado e Transformers ilustram ainda mais a diversidade algorítmica na pesquisa com ultrassom tireoidiano31. Esses estudos utilizam imagens de ultrassom convencionais, variáveis clínicas ou de imagem multimodais ou representações de imagens aprimoradas computacionalmente; eles não localizam microbolhas de contraste injetadas nem quantificam diretamente a densidade e o fluxo microvascular em nível de lesão. Habchi et al. aplicaram uma estrutura de transferência de aprendizado baseada em VGG19 a imagens de ultrassonografia tireoidiana convencionais e relataram alta precisão de classificação em um conjunto de dados público32. Embora seu trabalho tenha demonstrado o potencial do aprendizado profundo nessa área, ele dependeu exclusivamente de características de imagens em modo B.
Por comparação, a contribuição específica aqui é o uso de SRUS baseado em localização para obter variáveis microvasculares medidas experimentalmente, sua integração com características convencionais de ultrassom e CEUS e sua avaliação agrupada por paciente. Os estudos citados permanecem complementares, e não comparadores diretos de desempenho, porque seus insumos, pontos finais, padrões de referência e desenhos de validação diferem, e consideramos essa complementaridade uma vantagem, pois sugere múltiplas vias independentes para uma melhor estratificação de risco. Notavelmente, nossos achados também complementam abordagens baseadas em aprendizado profundo, como a estrutura de Transformada Bandelet com percepção geométrica de Habchi et al.31 e as referências de aprendizado por transferência de Xu et al., que se concentram na classificação de imagens convencionais em modo B, em vez de biomarcadores hemodinâmicos quantitativos33—modalidades de entrada fundamentalmente diferentes que capturam aspectos distintos da biologia tumoral.
Nossos resultados indicam diferenças significativas no desempenho dos cinco classificadores avaliados. A SVM apresenta o melhor desempenho em termos de acurácia média (0,686 ± 0,120) e ROC-AUC (0,690 ± 0,164), além de apresentar o menor desvio padrão na validação cruzada, demonstrando seu desempenho robusto em tarefas com pequenas amostras. A validação OOF agrupada confirmou ainda que a sensibilidade da SVM foi de 84,2% (32 dos 38 nódulos malignos foram corretamente identificados) e que sua pontuação F1 foi de 0,753, a mais alta entre todos os modelos. Essa capacidade poderosa de detecção possui valor significativo na prática clínica, já que um diagnóstico perdido pode levar a consequências graves. No entanto, a especificidade foi de apenas 50,0% (15 dos 30 nódulos benignos foram classificados incorretamente), um padrão que exige interpretação cuidadosa. Essa especificidade moderada provavelmente reflete a natureza de alta dimensionalidade de nosso conjunto de dados (25 preditores versus 30 amostras benignas). Em um espaço de características tão esparsas, o limite de decisão da SVM torna-se desproporcionalmente influenciado por alguns nódulos benignos com características microvasculares semelhantes às malignas, forçando o classificador a adotar uma estratégia conservadora — classificando casos ambíguos como malignos — para minimizar falsos negativos. Do ponto de vista clínico, esse compromisso é aceitável em cenários de triagem — as consequências de um diagnóstico perdido de CPT podem ser muito mais graves do que as de uma PAAF desnecessária. Em pesquisas futuras, é preferível priorizar uma coorte com maior número de amostras, especialmente com a inclusão de mais amostras benignas, e tentar novamente métodos de aprendizado sensível ao custo ou de redução de dimensionalidade para manter a sensibilidade enquanto se melhora a especificidade.
RF apresenta uma exatidão média (0,548 ± 0,176), que é inferior à do SVM. No entanto, o RF mostrou desempenho agrupado equilibrado na validação cruzada (exatidão 55,9%, sensibilidade 55,3%, especificidade 56,7%), o que é valioso para sistemas de suporte à decisão clínica. A importância baseada na impureza classificou a MVD média, a velocidade média de fluxo e o índice de perfusão entre as principais variáveis, indicando um sinal SRUS significativo. XGBoost e Gradient Boosting tiveram desempenho intermediário; nenhum superou o RF, provavelmente devido à sensibilidade aos hiperparâmetros, considerando o tamanho reduzido da amostra (n = 68) e a regularização conservadora. A DT teve desempenho ruim (exatidão 0,429, AUC-ROC 0,447), aproximando-se de um palpite aleatório—resultado esperado devido ao sobreajuste de uma única árvore. Em resumo, o SVM é preferível quando a prioridade é maximizar a sensibilidade, enquanto o RF oferece vantagens em desempenho equilibrado e interpretabilidade; ambos precisam de investigação adicional.
A análise SHAP focada identificou microcalcificação, aumento pós-contraste e homogeneidade da captação como os três principais fatores preditivos, seguidos por sexo e parâmetros de SRUS, incluindo desvio padrão da velocidade do fluxo sanguíneo, MVD médio e tempo médio de trânsito. As características convencionais predominam, mas os parâmetros de SRUS fornecem informações incrementais independentes. A importância dos indicadores de SRUS é consistente com suas vantagens físicas. A SRUS pode alcançar uma resolução de ~10 µm, enquanto a resolução do Doppler tradicional é limitada a ~200–300 µm. Zhang et al. confirmaram que nódulos malignos apresentam velocidade de fluxo mais baixa (9,86 versus 16,76 mm/s, p < 0,01) e MVD19, refletindo a biologia fibrosa e com predomínio linfático do CPT. Nossos achados SHAP são biologicamente plausíveis, e a concordância com os critérios do TI-RADS apoia a aprendizagem de padrões clinicamente significativos8.
A estratificação precisa de risco tem implicações significativas para o cuidado com os pacientes e a tomada de decisões clínicas. Se nódulos de alto risco puderem ser identificados por meio da análise por ML de imagens SRUS, os pacientes poderiam receber FNAC mais rapidamente, reduzindo a ansiedade e evitando a progressão do câncer. Nódulos selecionados de baixo risco podem, em vez disso, ser monitorados por ultrassonografia. Medidas quantitativas microvasculares podem eventualmente complementar as observações convencionais nesse processo. No entanto, o presente estudo não testou se a saída do classificador melhora o desempenho dos médicos, reduz procedimentos desnecessários de FNAC ou altera os desfechos para os pacientes. Assim, as saídas do modelo ainda não devem orientar decisões clínicas. Em vez disso, devem ser vistas como ferramentas de pesquisa que demonstram a prova de princípio e fornecem uma base para avaliação prospectiva. Durante a análise, todos os nódulos de um único paciente devem permanecer na mesma dobra, e o pré-processamento deve ser ajustado utilizando apenas a parte de treinamento dessa dobra.
Várias limitações devem ser consideradas. Primeiramente, este foi um estudo retrospectivo, realizado em centro único, com 68 nódulos de 63 pacientes, sem validação externa; o tamanho reduzido da amostra pode aumentar o risco de superajuste. Contudo, a validação cruzada agrupada por pacientes oferece alguma garantia. Em segundo lugar, todas as etiquetas de referência foram derivadas de punção aspirativa por agulha fina guiada por ultrassom (FNAC), e não da histopatologia pós-operatória. A FNAC fornece evidência citológica, mas não é equivalente à confirmação histológica pós-operatória e pode introduzir erros de classificação, especialmente entre os nódulos classificados como benignos, mesmo que tenhamos restringido o escopo dos nódulos benignos e realizado teste do gene BRAFV600E em todos os nódulos. Terceiro, o grupo maligno foi limitado aos nódulos relatados como CPT na FNAC, o que limita a generalização para outros tipos de malignidades tireoidianas. Quarto, fatores clínicos adicionais (função tireoidiana, histórico familiar) não foram sistematicamente registrados. Por fim, nenhuma otimização sistemática de hiperparâmetros, análise de calibração ou comparação independente baseada em imagens com aprendizado profundo foi realizada. Apesar dessas limitações, a consistência de nossos achados com a plausibilidade biológica e com a literatura existente confere confiança em sua validade. Pesquisas futuras devem priorizar: (1) validação prospectiva multicêntrica em coortes maiores com histopatologia pós-operatória; (2) fusão multimodal integrando SRUS com elastografia e ultrassom convencional; (3) biomarcadores séricos, protocolos padronizados de aquisição, critérios de controle de qualidade34 e otimização da engenharia de características.
Em conclusão, este estudo demonstra a viabilidade de aplicar algoritmos convencionais de aprendizado de máquina a medições microvasculares quantitativas por SRUS para apoiar a classificação exploratória de nódulos tireoidianos. A SVM demonstrou alta sensibilidade, mas especificidade limitada, sustentando seu potencial papel como auxílio de triagem, e não como substituto diagnóstico. Embora preliminares, nossos achados estabelecem um fluxo de avaliação reprodutível e resistente a vazamentos, exigindo validação prospectiva em coortes maiores.
Divulgações
Os autores não têm conflitos de interesse a declarar.
Agradecimentos
Os autores agradecem à equipe do Departamento de Ultrassonografia do Hospital de Amizade de Pequim, Universidade Médica Capital, pela assistência na coleta de dados dos pacientes.
Materiais
| Nome | Empresa | Número de catálogo | Comentários |
|---|---|---|---|
| Classificador de Árvore de Decisão | scikit-learn | Version 1.5.2 | Classificador de aprendizado de máquina |
| Agulha de biópsia por aspiração com agulha fina | Utilizada para punção aspirativa por agulha fina guiada por ultrassom | ||
| Classificador Gradient Boosting | scikit-learn | Version 1.5.2 | Classificador de aprendizado de máquina |
| Cateter intravenoso | Utilizado para administração de contraste | ||
| Python | Python Software Foundation | Version 3.11.9 | Linguagem de programação utilizada para a análise de aprendizado de máquina |
| Classificador Random Forest | scikit-learn | Version 1.5.2 | Classificador de aprendizado de máquina |
| SHAP (explicador por permutação) | SHAP Developers | Version 0.46.0 | Análise de explicabilidade do modelo |
| Agente de contraste SonoVue | Bracco | Agente de contraste para ultrassom para imagens CEUS/SRUS | |
| StandardScaler | scikit-learn | Version 1.5.2 | Padronização de características no pipeline da SVM |
| Soro fisiológico estéril | Utilizado para lavagem intravenosa após injeção de contraste | ||
| StratifiedGroupKFold | scikit-learn | Version 1.5.2 | Validação cruzada agrupada por paciente |
| Classificador Support Vector Machine (SVM) | scikit-learn | Version 1.5.2 | Classificador com kernel de função de base radial |
| Transdutor linear U5-15LE | VINNO Technology | U5-15LE | Transdutor linear de ultrassom |
| Sistema de ultrassom ULTIMUS 9E | VINNO Technology | ULTIMUS 9E | Sistema de imagem por ultrassom utilizado para imagens em modo B, Doppler em cores, CEUS e SRUS |
| XGBoost | XGBoost Developers | Version 2.1.1 | Framework de boosting por gradiente |
Referências
- Mu C, et al. Mapping global epidemiology of thyroid nodules among general population: a systematic review and meta-analysis. Front Oncol. 2022;12:1029926.
- Moon JH, et al. Prevalence of thyroid nodules and their associated clinical parameters: a large-scale, multicenter-based health checkup study. Korean J Intern Med. 2018;33(4):753-62.
- Dean DS, Gharib H. Epidemiology of thyroid nodules. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2008;22(6):901-11.
- Uppal N, Collins R, James B. Thyroid nodules: global, economic, and personal burdens. Front Endocrinol (Lausanne). 2023;14:1113977.
- Durante C, et al. The diagnosis and management of thyroid nodules: a review. JAMA. 2018;319(9):914-24.
- Lim H, Devesa SS, Sosa JA, Check D, Kitahara CM. Trends in thyroid cancer incidence and mortality in the United States, 1974-2013. JAMA. 2017;317(13):1338-48.
- Gharib H, et al. American Association of Clinical Endocrinologists, American College of Endocrinology, and Associazione Medici Endocrinologi medical guidelines for clinical practice for the diagnosis and management of thyroid nodules—2016 update. Endocr Pract. 2016;22(5):622-39.
- Tessler FN, et al. ACR Thyroid Imaging, Reporting and Data System (TI-RADS): white paper of the ACR TI-RADS Committee. J Am Coll Radiol. 2017;14(5):587-95.
- Petranović Ovčariček P, et al. The 2025 ATA guidelines for differentiated thyroid cancer—ten years of professional debate and measured progress. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2026;53(4):2213-6.
- Christensen-Jeffries K, et al. Super-resolution ultrasound imaging. Ultrasound Med Biol. 2020;46(4):865-91.
- Carmeliet P. Angiogenesis in health and disease. Nat Med. 2003;9(6):653-60.
- Zhang B, et al. Utility of contrast-enhanced ultrasound for evaluation of thyroid nodules. Thyroid. 2010;20(1):51-7.
- Rago T, Vitti P. Role of thyroid ultrasound in the diagnostic evaluation of thyroid nodules. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2008;22(6):913-28.
- Xia S, et al. Super-resolution ultrasound and microvasculomics: a consensus statement. Eur Radiol. 2024;34(11):7503-13.
- Song P, Rubin JM, Lowerison MR. Super-resolution ultrasound microvascular imaging: is it ready for clinical use? Z Med Phys. 2023;33(3):309-23.
- Errico C, et al. Ultrafast ultrasound localization microscopy for deep super-resolution vascular imaging. Nature. 2015;527(7579):499-502.
- Couture O, Hingot V, Heiles B, Muleki-Seya P, Tanter M. Ultrasound localization microscopy and super-resolution: a state of the art. IEEE Trans Ultrason Ferroelectr Freq Control. 2018;65(8):1304-20.
- Gao JY, Hou C. Progresses and clinical application of super-resolution ultrasound imaging: a narrative review. Ultrasound J. 2025;17(1):29.
- Zhang G, et al. Ultrasound super-resolution imaging for the differential diagnosis of thyroid nodules: a pilot study. Front Oncol. 2022;12:978164.
- Wildman-Tobriner B, et al. Using artificial intelligence to revise ACR TI-RADS risk stratification of thyroid nodules: diagnostic accuracy and utility. Radiology. 2019;292(1):112-9.
- Toro-Tobon D, et al. Artificial intelligence in thyroidology: a narrative review of the current applications, associated challenges, and future directions. Thyroid. 2023;33(8):903-17.
- Peng S, et al. Deep learning-based artificial intelligence model to assist thyroid nodule diagnosis and management: a multicentre diagnostic study. Lancet Digit Health. 2021;3(4):e250-9.
- Chen C, et al. Deep learning to assist composition classification and thyroid solid nodule diagnosis: a multicenter diagnostic study. Eur Radiol. 2024;34(4):2323-33.
- Bini F, et al. Artificial intelligence in thyroid field: a comprehensive review. Cancers (Basel). 2021;13(19):4740.
- Habchi Y, Kheddar H, Himeur Y, Ghanem MC. Machine learning and transformers for thyroid carcinoma diagnosis. J Vis Commun Image Represent. 2026;115:104668.
- Zhang M, Wang X, Deng Y, Tang K. Multimodal ultrasound integration pathways and paradigm innovations in precision diagnosis and treatment of thyroid cancer. Acad Radiol. 2026. Epub ahead of print.
- Feng JW, et al. Development and validation of the multidimensional machine learning model for preoperative risk stratification in papillary thyroid carcinoma: a multicenter, retrospective cohort study. Cancer Imaging. 2025;25(1):98.
- Gatta E, et al. Machine learning for diagnosis of malignant thyroid nodules based on thyroid ultrasound: systematic review and meta-analysis of studies with external datasets. Eur J Radiol Open. 2026;16:100716.
- Li J, Guo Q, Peng S, Tan X. Super-resolution based nodule localization in thyroid ultrasound images through deep learning. Curr Med Imaging. 2024;20(1):e15734056269264.
- He S, et al. Super-resolution ultrasound radiomics for pre-FNA prediction of nondiagnostic (Bethesda I) thyroid nodules. Front Endocrinol (Lausanne). 2026;17:1710097.
- Habchi Y, Kheddar H, Ghanem MC, Hwaidi J. Adaptive bandelet transform and transfer learning for geometry-aware thyroid cancer ultrasound classification. Diagnostics (Basel). 2026;16(4):554.
- Habchi Y, Kheddar H, Himeur Y. Adaptive bandelet transform and transfer learning for geometry-aware thyroid cancer ultrasound classification [conference paper]. In: 2024 International Conference on Telecommunications and Intelligent Systems (ICTIS). IEEE; 2024. p. 1-6.
- Xu Y, Xu M, Geng Z, Liu J, Meng B. Thyroid nodule classification in ultrasound imaging using deep transfer learning. BMC Cancer. 2025;25(1):544.
- Gou TH, et al. Application value of super-resolution ultrasound imaging in the diagnosis of American College of Radiology Thyroid Imaging Reporting and Data System category 4 and 5 thyroid nodules. Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao. 2026. doi:10.3881/j.issn.1000-503X.16808.