Este estudo transversal relata associações condicionais aos covariáveis entre a razão da massa muscular esquelética apendicular pela área de gordura visceral e a densidade mineral óssea em adultos com diabetes tipo 2.
Artigo de investigação
Razão entre a Massa Muscular Esquelética Apendicular e a Área de Gordura Visceral e a Densidade Mineral Óssea no Diabetes Tipo 2: Um Estudo Transversal
Neste artigo
Resumo
Resumo
A fragilidade óssea é comum no diabetes melito tipo 2 (DM2), mas o índice de massa corporal isoladamente não capta o equilíbrio entre músculo apendicular e adiposidade visceral. Este estudo transversal retrospectivo examinou a associação entre a razão entre a massa muscular esquelética apendicular e a área de gordura visceral (SVR) e a densidade mineral óssea (DMO) em adultos hospitalizados com DM2. Um total de 2.820 registros foi incluído nas análises descritivas, e 2.798 registros com pontos finais completos de DMO e covariáveis do Modelo 5 foram incluídos nas análises de regressão. A massa muscular esquelética apendicular e a área de gordura visceral foram obtidas por meio de análise de impedância bioelétrica multifrequencial, enquanto a DMO da coluna lombar, do colo do fêmur e do quadril total foi medida por absorciometria de dupla energia com raios X. Em modelos lineares totalmente ajustados, cada aumento de 1 DP na SVR foi associado a maiores valores de DMO na coluna lombar (0,017 g/cm2; IC 95%, 0,007–0,027; P = 0,001), no colo do fêmur (0,027 g/cm2; IC 95%, 0,019–0,035; P < 0,001) e no quadril total (0,028 g/cm2; IC 95%, 0,020–0,036; P < 0,001). Gráficos por tercis específicos por sexo não reproduziram o padrão monotônico observado com tercis globais, que apresentavam forte desequilíbrio entre os sexos. Modelos de spline cúbico natural detectaram não linearidade nos três sítios (todos os P para não linearidade < 0,001), com aumento da DMO predita que se aplainava em valores mais altos de SVR. Os intervalos de confiança robustos HC3 foram semelhantes às estimativas principais. Esses achados descrevem associações condicionais transversais e não estabelecem causalidade, força óssea, predição de fratura ou um limiar clínico de SVR.
Introdução
A osteoporose é caracterizada por baixa massa óssea, deterioração da microarquitetura óssea e maior suscetibilidade à fratura de fragilidade1,2. O risco de fratura é influenciado pela idade, sexo, suscetibilidade hereditária, composição corporal e doenças metabólicas3. No diabetes melito tipo 2 (DM2), a densidade mineral óssea areal (DMO) pode estar preservada ou elevada, apesar do aumento do risco de fratura; portanto, a DMO nessa população deve ser interpretada como um fenótipo esquelético, e não como uma medida direta da resistência óssea ou da probabilidade de fratura4.
O músculo, o tecido adiposo e o osso formam um sistema musculoesquelético-metabólico interdependente. A perda de músculo esquelético pode reduzir a carga mecânica e alterar a sinalização de miocinas, enquanto a adiposidade visceral pode contribuir para vias inflamatórias e de adipocinas relevantes para a remodelação óssea5,6. Como o índice de massa corporal (IMC) e as medidas da cintura não quantificam separadamente o músculo apendicular e a gordura visceral, uma razão composta de composição corporal pode fornecer informações complementares, mantendo-se como uma exposição estatística em vez de um mecanismo biológico distinto7,8.
A comunicação músculo-óssea fornece contexto biológico adicional para a avaliação de medidas compostas de composição corporal em relação à DMO9. Estudos anteriores examinaram diretamente a RVM em relação à DMO. Liu et al. avaliaram a associação entre a razão da massa muscular esquelética apendicular e a área de gordura visceral (RVM) com a DMO e osteoporose em uma população adulta geral, enquanto Guo et al. estudaram 422 pacientes chineses com DM2 e relataram associações dependentes de idade e sexo com a DMO e a probabilidade estimada de fratura em 10 anos10,11.
A novidade deste estudo reside na avaliação abrangente da RCM em uma grande coorte de adultos com DM2. Ao examinar a densidade mineral óssea em três sítios esqueléticos clinicamente relevantes e incorporar ajuste sequencial de covariáveis, análises padronizadas e estratificadas por sexo, avaliação simultânea dos componentes muscular e de gordura visceral, modelagem não linear por splines e análises de sensibilidade robustas, este estudo fornece uma caracterização mais rigorosa e contextualizada clinicamente da associação entre o equilíbrio da composição corporal e a saúde esquelética no DM2. O presente estudo amplia essa literatura utilizando um conjunto de dados maior de pacientes internados em endocrinologia de um único centro (2.820 registros), três desfechos de DMO específicos por sítio, ajuste sequencial de covariáveis, análises padronizadas e estratificadas por sexo, modelos simultâneos dos componentes massa muscular esquelética apendicular (MMEA)/área de gordura visceral (AGV) e testes prescritos de interação em subgrupos. Os autores desconhecem sobreposição entre a coorte atual e os conjuntos de dados relatados naqueles estudos. Nós hipotetizamos que valores mais altos da RCM estariam positivamente associados à DMO da coluna lombar, do colo do fêmur e do quadril total.
Protocolo
Este estudo retrospectivo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital Popular N.º 2 de Changzhou (Número de Aprovação: KY017-01) e conduzido de acordo com a Declaração de Helsinque. A exigência de consentimento informado por escrito foi dispensada porque a análise utilizou registros clínicos anônimos. O estudo incluiu registros de 2017 a 2022.
Desenho do estudo e registros
Esta análise transversal retrospectiva utilizou registros de internação do Departamento de Endocrinologia do Segundo Hospital Popular de Changzhou, Hospital Afiliado Número Três da Universidade Médica de Nanjing. O arquivo de triagem continha 3.495 registros após limpeza preliminar, e a unidade de análise foi um registro de internação. O DM2 foi definido pelo diagnóstico de internação documentado no prontuário eletrônico.
Foram excluídos registros de indivíduos com idade inferior a 18 anos ou superior a 80 anos; alanina aminotransferase ou aspartato aminotransferase de pelo menos 120 U/L; TFG abaixo de 30 mL/min/1,73 m2; hemoglobina abaixo de 90 g/L; hormônio estimulante da tireoide abaixo de 0,3 µIU/L ou de pelo menos 10 µIU/L; ou infecção crônica ativa documentada, doença inflamatória, neoplasia, imobilidade física extrema ou outra condição que pudesse distorcer substancialmente a avaliação da composição corporal ou da DMO. Um total de 366 registros foi removido por falta de informações laboratoriais ou de composição corporal essenciais, e 309 foram excluídos pelos critérios clínicos ou de qualidade de dados previamente especificados, restando 2.820 registros para as análises descritivas. Vinte e dois registros não possuíam os três desfechos de DMO e foram excluídos da regressão, restando 2.798 registros completos para cada modelo de sítio esquelético.
As variáveis estruturadas foram exportadas do prontuário médico eletrônico e curadas. As definições das variáveis e os resumos da qualidade dos dados foram revisados independentemente, e quaisquer discrepâncias foram resolvidas por consenso antes da análise estatística.
Medições clínicas e laboratoriais
Idade, sexo, duração do diabetes, status de tabagismo, consumo de álcool, pressão arterial e medidas antropométricas foram extraídos dos registros médicos eletrônicos. O peso corporal e a altura foram medidos com equipamentos calibrados enquanto os participantes usavam roupas leves e estavam descalços. O IMC foi calculado como o peso em quilogramas dividido pela altura em metros ao quadrado. A circunferência da cintura foi medida no nível umbilical, a circunferência do quadril na saliência glútea máxima e a relação cintura-quadril como a circunferência da cintura dividida pela circunferência do quadril. A pressão arterial em repouso foi obtida após 10 min de repouso sentado utilizando um esfigmomanômetro automático.
Todas as medições clínicas, laboratoriais, de composição corporal e de DMO foram obtidas durante a mesma internação de referência. O sangue venoso foi coletado após jejum noturno, dentro de 24 horas da admissão.
Ensaios sanguíneos
Amostras de sangue venoso foram coletadas após jejum noturno dentro de 24 horas da admissão. A hemoglobina foi medida utilizando um analisador hematológico automatizado. Alanina aminotransferase, aspartato aminotransferase, gama-glutamil transferase, ácido úrico sérico, creatinina, triglicerídeos, colesterol total, colesterol de lipoproteína de alta densidade e colesterol de lipoproteína de baixa densidade foram medidos utilizando um analisador bioquímico automatizado. A hemoglobina glicada (HbA1c) foi medida por cromatografia líquida de alta eficiência. O hormônio estimulante da tireoide, triiodotironina livre e tiroxina livre foram quantificados utilizando imunoensaio por quimioluminescência. A taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) foi calculada utilizando a equação de creatinina da Colaboração de Epidemiologia de Doença Renal Crônica (CKD-EPI) de 2021.
Densidade mineral óssea e composição corporal
A densidade mineral óssea em área foi medida na coluna lombar, no colo do fêmur e no quadril total esquerdo utilizando um sistema de absorciometria por raios X de dupla energia e foi expressa em g/cm2. Foram utilizados protocolos-padrão de aquisição anteroposterior da coluna lombar e do fêmur proximal. Antes da varredura, os participantes removeram objetos metálicos e foram posicionados em decúbito dorsal por tecnólogos radiológicos treinados. Para a aquisição da coluna lombar, as pernas inferiores foram apoiadas para reduzir a lordose lombar, e as vértebras lombares foram incluídas dentro da região de análise predefinida. Para a aquisição do fêmur proximal, a perna esquerda foi girada internamente e estabilizada utilizando o dispositivo de posicionamento fornecido pelo fabricante, a fim de obter regiões padronizadas do colo do fêmur e do quadril total.
Todos os exames foram revisados por operadores treinados quanto ao movimento do paciente, interferência metálica, aquisição incompleta, posicionamento anatômico e colocação da região de interesse. Os exames com movimento significativo, erros de posicionamento ou artefatos que pudessem invalidar a estimativa de DMO foram repetidos, quando clinicamente viável, ou excluídos do conjunto de dados analítico. A calibração diária com fantoma e verificações rotineiras de controle de qualidade foram realizadas antes dos exames clínicos, conforme as instruções do fabricante e os procedimentos operacionais padrão do hospital. As imagens foram analisadas utilizando o software de análise fornecido pelo fabricante.
A composição corporal foi avaliada utilizando um analisador de impedância bioelétrica multifrequência. O aparelho utiliza análise de impedância bioelétrica multifrequência segmentar direta com um sistema de eletrodos táteis de oito pontos e medições de impedância em 1, 5, 50, 250, 500 e 1.000 kHz. As medições foram realizadas pela manhã, após jejum noturno e após a micção, antes do café da manhã e antes de qualquer atividade física intensa. Os participantes foram avaliados descalços e vestindo roupas leves. As palmas das mãos e as solas dos pés foram limpas antes da medição para garantir um contato adequado com os eletrodos. Os participantes permaneceram em pé, com os calcanhares corretamente posicionados sobre os eletrodos dos pés, seguraram os eletrodos manuais com os polegares sobre os contatos designados, mantiveram os braços estendidos afastados do tronco e permaneceram imóveis e em silêncio durante toda a medição.
A massa muscular esquelética apendicular e a área de gordura visceral foram obtidas do relatório de composição corporal gerado pelo dispositivo. A área de gordura visceral era uma estimativa derivada de algoritmo proprietário com base nas medições de impedância bioelétrica e nas características dos participantes; não foi quantificada diretamente por tomografia computadorizada, ressonância magnética ou absorciometria de raios X de dupla energia. A razão de massa esquelética para gordura visceral (SVR) foi calculada como massa muscular esquelética apendicular (kg) dividida pela área de gordura visceral (VFA) estimada por análise de impedância bioelétrica (BIA) (cm2), com unidades de kg/cm2. Na coorte descritiva de 2.820 registros, a SVR bruta foi de 0,207 ± 0,090 kg/cm2 (mediana, 0,195; intervalo, 0,063–0,766), e os pontos de corte por tercis globais foram 0,1518 e 0,2361 kg/cm2. A VFA variou de 18,9 a 270,6 cm2; não houve valores nulos ou negativos de VFA. Nenhum limiar pré-especificado para VFA muito baixa, regra de winsorização ou critério adicional de exclusão de razões extremas foi aplicado; todos os valores finitos foram analisados. A SVR foi interpretada como uma exposição composta em forma de razão, refletindo músculo em relação à adiposidade visceral, e não como um mecanismo biológico independente. A SVR padronizada pela coorte foi calculada como (SVR − média da coorte)/desvio padrão da coorte.
Análise estatística
As variáveis contínuas foram resumidas como média ± desvio padrão (DP) ou mediana (intervalo interquartil), e as variáveis categóricas como n (%). Entre os tercis de SVR, as variáveis contínuas aproximadamente normais foram comparadas por análise de variância, as variáveis assimétricas pelo teste de Kruskal-Wallis e as variáveis categóricas pelo teste qui-quadrado. O modelo linear primário para cada desfecho de DMO foi: DMO = β0 + β1(escore z de SVR) + β2(idade) + β3(sexo) + β4(IMC) + β5(razão cintura-quadril) + β6(duração do diabetes) + β7(hemoglobina) + β8(TFG) + β9(alanina aminotransferase [ALT]) + β10(aspartato aminotransferase [AST]) + ε. Os Modelos Sequenciais 1-5 mantiveram as definições relatadas na Tabela 2. Idade e sexo foram tratados como confundidores demográficos. IMC e razão cintura-quadril foram incluídos como covariáveis de tamanho corporal e adiposidade central, mas podem parcialmente situar-se na via que liga a composição corporal à DMO. Duração do diabetes, hemoglobina, TFG, ALT e AST foram incluídos como covariáveis de estado clínico e também podem ser correlatos downstream. Assim, o Modelo 5 estima uma associação condicional a covariáveis, e não um efeito causal total.
Um VIF abaixo de 5 foi considerado aceitável. Como os três modelos principais utilizaram os mesmos 2.798 registros e a mesma matriz de delineamento, os VIFs foram idênticos entre os desfechos de DMO: tempo de diabetes 1,25, hemoglobina 1,57, TFG 1,64, IMC 2,01, idade 2,13, relação cintura-quadril 2,50, sexo 2,51, AST 2,80, ALT 3,05 e SVR padronizado 3,48.
Os modelos de subgrupo utilizaram o conjunto de covariáveis do Modelo 5 após a remoção da variável de estratificação: o sexo foi removido dos modelos estratificados por sexo, a idade dos modelos estratificados por idade, o IMC dos modelos estratificados por IMC, a duração do diabetes dos modelos estratificados por duração e o eGFR dos modelos estratificados por função renal. A categoria de controle glicêmico não era uma covariável do Modelo 5, portanto, as covariáveis do Modelo 5 foram mantidas nessa análise. Os modelos estratificados por sexo e a interação de sexo utilizaram escores z de SVR específicos para o sexo; todas as demais análises de subgrupo utilizaram o SVR padronizado pela coorte. Cada modelo de interação incluiu indicadores de subgrupo e termos produtos de SVR por subgrupo, sendo comparado com o modelo correspondente de efeitos principais por meio de um teste F aninhado. A correção de Benjamini-Hochberg foi aplicada à família completa de 18 testes de interação (três desfechos de DMO × seis fatores de subgrupo).
Nenhum cálculo prévio de poder estatístico foi realizado porque todos os registros elegíveis do período retrospectivo fixo foram analisados. A precisão foi avaliada utilizando intervalos de confiança bilaterais de 95%. As premissas do modelo linear foram verificadas por meio de gráficos de resíduos versus valores ajustados, gráficos quantil–quantil (Q–Q), escala–localização, distância de Cook, teste de Breusch–Pagan e diagnósticos de resíduos studentizados. Intervalos de confiança robustos à heterocedasticidade, consistentes com o método HC3, foram calculados como análise de sensibilidade. A não linearidade foi testada comparando o Modelo 5 com um termo de exposição em spline cúbico natural com 3 graus de liberdade [df]) utilizando uma parcial F teste; 4-df e central 2nd–98th análises de percentis avaliaram a sensibilidade à forma. As previsões médias da população foram exibidas ao longo do 2nd–98th percentis da SVR bruta.
Resultados
Seleção de registros e amostras analíticas
Dentre 3.495 registros hospitalares de DMT2 disponíveis após a limpeza preliminar, 366 foram excluídos por apresentarem campos essenciais de laboratório ou de composição corporal incompletos, e 309 foram excluídos com base em critérios clínicos ou de qualidade de dados previamente especificados, restando 2.820 registros para as análises descritivas. Nessa coorte, 22 registros não possuíam os três desfechos de DMO e foram excluídos da regressão. Os mesmos 2.798 registros foram utilizados em cada análise do Modelo 5 por sítio esquelético. A ocorrência de valores ausentes entre as variáveis principais foi: idade 0/2.820 (0%), sexo 0 (0%), IMC 2 (0,071%), relação cintura-quadril 0 (0%), duração do diabetes 0 (0%), hemoglobina 0 (0%), TFG 0 (0%), TGO 0 (0%), TGP 0 (0%), RVS 0 (0%) e cada desfecho de DMO 22 (0,78%). Os dois valores de IMC ausentes ocorreram dentro dos 22 registros com DMO ausente, de modo que nenhum registro adicional foi perdido no Modelo 5 (Figura 1).
Registrar características entre os tercis de SVR
A coorte descritiva incluiu 1.620 registros de internações masculinos e 1.200 femininos, com idade média de 58,02 ± 11,97 anos. Os pontos de corte empíricos que separaram os tercis globais de SVR foram 0,1518 e 0,2361. Os tercis globais apresentaram forte desequilíbrio por sexo: os registros femininos/masculinos foram 773/167 no tercil 1, 344/596 no tercil 2 e 83/857 no tercil 3. Em tercis globais sucessivamente mais altos, a idade média, o IMC e a relação cintura-quadril foram menores, e a proporção de registros masculinos foi maior (Tabela 1).
A DMO média aumentou nos tercis de SVR global em cada sítio esquelético, mas esse padrão descritivo coincidiu com um acentuado desequilíbrio por sexo. Portanto, Figura 2 foi recalculada utilizando tercis de SVR específicos por sexo (pontos de corte: homens, 0,2094 e 0,2739; mulheres, 0,1174 e 0,1562). Entre os homens, a DMO média diminuiu discretamente ao longo dos tercis específicos por sexo na coluna lombar (1,056, 1,020 e 1,002 g/cm2; P < 0,001), no colo do fêmur (0,824, 0,812 e 0,803 g/cm2; P = 0,030) e no quadril total (0,974, 0,961 e 0,943 g/cm2; P < 0,001). Entre as mulheres, as diferenças entre tercis não foram estatisticamente significativas na coluna lombar (P = 0,382), no colo do fêmur (P = 0,180) ou no quadril total (P = 0,077). Esses gráficos são apresentados de forma descritiva; associações ajustadas foram avaliadas em modelos multivariáveis contínuos (Tabela 1 e Figura 2).
A garantia de qualidade da pressão arterial identificou cinco valores de PAS e oito valores de PAD já ausentes antes da limpeza. Dez registros acionaram pelo menos uma regra de plausibilidade ou de consistência de par; flags sobrepostas resultaram em sete valores adicionais de PAS e nove valores adicionais de PAD sendo definidos como ausentes, resultando em 12 valores de PAS limpos ausentes e 17 valores de PAD limpos ausentes. O histórico de auditoria não identificável é fornecido na Tabela Suplementar 1.
Associação entre SVR e DMO específica por sítio
Em análises não ajustadas, o SVR padronizado mais alto apresentou associação positiva com a DMO na coluna lombar, no colo do fêmur e no quadril total. A magnitude das estimativas variou entre os modelos de ajuste sequenciais, refletindo as correlações do SVR com sexo, tamanho corporal e adiposidade central. Apesar disso, observaram-se associações positivas nos três sítios esqueléticos no modelo plenamente ajustado, que incluiu idade, sexo, IMC, relação cintura-quadril, duração da diabetes, hemoglobina, TFG, alanina aminotransferase e aspartato aminotransferase.
Cada aumento de 1 DP em SVR foi associado a um aumento de 0,017 g/cm2 na DMO da coluna lombar (β = 0,017; IC 95%, 0,007–0,027; P = 0,001), um aumento de 0,027 g/cm2 na DMO do colo do fêmur (β = 0,027; IC 95%, 0,019–0,035; P < 0,001) e um aumento de 0,028 g/cm2 na DMO total do quadril (β = 0,028; IC 95%, 0,020–0,036; P < 0,001). Cada modelo incluiu 2.798 registros de internação (Table 2 e Figure 3).
Em modelos de componentes simultâneos ajustados para as covariáveis do Modelo 5, a ASM padronizada apresentou associação positiva com a densidade mineral óssea na coluna lombar (0,045 g/cm2; IC 95%, 0,034–0,056), com a densidade mineral óssea no colo do fêmur (0,050 g/cm2; IC 95%, 0,042–0,058) e com a densidade mineral óssea total do quadril (0,049 g/cm2; IC 95%, 0,040–0,057). Os coeficientes padronizados correspondentes de VFA foram 0,002 g/cm2 (IC 95%, −0,013 a 0,016), −0,005 g/cm2 (IC 95%, −0,016 a 0,006) e −0,019 g/cm2 (IC 95%, −0,031 a −0,007), respectivamente. Esses modelos de componentes mantêm-se como associações condicionais transversais.
As estimativas robustas de sensibilidade HC3 foram de 0,017 g/cm2 (IC 95%, 0,007–0,027; P < 0,001) para a coluna lombar, 0,027 g/cm2 (IC 95%, 0,019–0,035; P < 0,001) para o colo do fêmur e 0,028 g/cm2 (IC 95%, 0,019–0,037; P < 0,001) para a DMO total do quadril, correspondendo estreitamente às estimativas primárias baseadas no modelo.
Análises de subgrupo e de associação contínua
Para a DMO total do quadril, o coeficiente ajustado por aumento de 1 desvio padrão na RVS foi de 0,024 g/cm2 (IC 95%, 0,010–0,039) entre os registros do subgrupo com idade <50 anos, 0,022 g/cm2 (IC 95%, 0,010–0,035) entre os registros do subgrupo com idade entre 50 e 65 anos, e 0,053 g/cm2 (IC 95%, 0,036–0,070) entre os registros do subgrupo com idade >65 anos. As estimativas correspondentes foram de 0,020 g/cm2 (IC 95%, 0,009–0,032) para IMC <24 kg/m2, 0,050 g/cm2 (IC 95%, 0,035–0,066) para IMC entre 24 e 28 kg/m2, e 0,061 g/cm2 (IC 95%, 0,034–0,089) para IMC ≥28 kg/m2. Os testes de interação para idade e IMC permaneceram significativos após a correção FDR (ambos FDR P < 0,001), assim como a interação com o controle glicêmico (FDR P = 0,003). As interações com sexo, duração do diabetes e função renal não permaneceram significativas após a correção FDR para a DMO total do quadril. Esses resultados de subgrupo foram exploratórios (Figura 4).
Modelos de spline cúbica natural (3 df) detectaram não linearidade para a DMO da coluna lombar, do colo do fêmur e do quadril total (P para não linearidade = 1,30 × 10⁻6, 6,90 × 10⁻10 e 8,97 × 10⁻16, respectivamente). As curvas ajustadas aumentaram ao longo da maior parte da distribuição de SVR exibida e achataram-se em valores mais altos; a forma foi mantida com 4 df e após restrição aos percentis centrais de 2º a 98º. Os diagnósticos residuais mostraram alguma não normalidade e evidência de heterocedasticidade para a DMO da coluna lombar (Breusch–Pagan P = 0,002), mas nenhuma observação apresentou distância de Cook >1 (Figura Suplementar 1 e Tabela Suplementar 1). As estimativas de sensibilidade robustas HC3 permaneceram positivas e semelhantes ao Modelo 5 (coluna lombar, 0,017; colo do fêmur, 0,027; quadril total, 0,028 g/cm2 por 1-DE mais alto de SVR; Figura 5 e Supplementary Table 1).
Figura 1. Diagrama de fluxo no estilo STROBE para triagem de registros e amostras de análise. A unidade de triagem foi um registro de internação. Dos 3.495 registros disponíveis após a limpeza preliminar, 366 foram excluídos por falta de dados laboratoriais essenciais ou de composição corporal, e 309 foram excluídos com base em critérios clínicos ou de qualidade de dados previamente especificados. A coorte descritiva incluiu 2.820 registros. Vinte e dois registros com todos os três desfechos de DMO ausentes foram excluídos da regressão, restando 2.798 registros para cada modelo de sítio esquelético. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
Figura 2. Distribuições de DMO estratificadas por sexo nas tercis específicas para o sexo dentro dos SVR na coorte de casos completos (n = 2.798). Os gráficos de violino e caixa mostram a DMO da coluna lombar, do colo do fêmur e do quadril total separadamente para homens e mulheres; os pontos indicam as médias dos grupos e as legendas mostram a DMO média. As tercis específicas para o sexo utilizaram pontos de corte de 0,2094 e 0,2739 kg/cm2 em homens e 0,1174 e 0,1562 kg/cm2 em mulheres. Valores de p são provenientes da análise de variância unidirecional. A DMO é expressa em g/cm2. Esses gráficos não ajustados são descritivos. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
Figura 3. Associações não ajustadas e totalmente ajustadas entre SVR padronizado e DMO total do quadril. Todas as estimativas utilizaram n = 2.798 registros. A exposição foi SVR padronizado por coorte, e os coeficientes representam a diferença de DMO em g/cm2 por 1 desvio padrão (DP) em SVR. O Modelo 5 incluiu idade, sexo, índice de massa corporal (IMC), relação cintura-quadril, duração da diabetes, hemoglobina, taxa de filtração glomerular estimada (TFGe), alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST). As barras horizontais mostram os intervalos de confiança de Wald de 95% baseados no modelo, bicaudais. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
Figura 4. Associações exploratórias em subgrupos entre SVR padronizado e DMO total do quadril. A DMO total do quadril é apresentada para exposição compacta; os resultados completos específicos por local são relatados na Tabela 2 e na Tabela Suplementar 1. Os pontos e barras horizontais mostram os coeficientes ajustados e os intervalos de confiança de Wald de 95%. Os estratos por sexo utilizam escores z de SVR específicos por sexo; os demais estratos utilizam SVR padronizado por coorte. As análises por subgrupos são exploratórias. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
Figura 5. Associações não lineares ajustadas entre SVR e DMO. Linhas e faixas sombreadas mostram as previsões médias da população do Modelo 5 e os intervalos de confiança de 95% a partir de modelos de spline cúbico natural com 3 graus de liberdade (df), exibidos do 2º ao 98º percentil do SVR bruto. Os valores de p comparam o modelo de spline com o Modelo 5 linear correspondente por meio do teste F parcial. As curvas descrevem associações transversais baseadas no modelo e não estabelecem limiares nem efeitos causais. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
Tabela 1: Características clínicas, bioquímicas, de densidade óssea e de composição corporal na linha de base estratificadas por tertil de RVS. Os valores são média ± desvio padrão (DP), mediana (intervalo interquartil) ou n (%), conforme apropriado. Clique aqui para baixar esta Tabela.
Tabela 2: Resumo da regressão e interação para a associação entre SVR padronizado e DMO. A tabela inclui modelos de regressão sequenciais, modelos estratificados, testes de interação, tamanhos amostrais, coeficientes beta, intervalos de confiança de 95% e valores P. Clique aqui para baixar esta tabela.
Figura Suplementar 1. Diagnósticos do modelo para os três modelos lineares completamente ajustados. Os painéis mostram os gráficos de resíduos versus valores ajustados, gráficos de quantis normais (Q–Q), escala-localização e distâncias de Cook. As linhas tracejadas de distância de Cook indicam 4/n; nenhuma observação apresentou distância de Cook >1. Clique aqui para baixar este arquivo.
Tabela Suplementar 1. Análises suplementares e resultados estatísticos complementares. A tabela apresenta análises de sensibilidade, dados ausentes, auditoria de pressão arterial, resumos específicos por sexo em tercis, disponibilidade no campo, multiplicidade de interações, diagnósticos do modelo, estimativas robustas HC3 e resultados da análise com splines. Clique aqui para baixar este arquivo.
Arquivo Suplementar 1. Pacote de reprodutibilidade para o estudo. Este arquivo suplementar contém o conjunto de dados analítico com identificação removida, dados brutos de figuras e tabelas, código de análise estatística, resultados dos modelos, regras de qualidade dos dados e informações sobre versões dos pacotes utilizados para reproduzir as análises relatadas neste estudo. Clique aqui para baixar este arquivo.
Discussão
Nesta análise transversal retrospectiva, uma SVR mais alta foi associada a uma DMO areal mais alta na coluna lombar, no colo do fêmur e no quadril total após o ajuste para covariáveis. O padrão aparente por tercis globais coincidiu com um desequilíbrio acentuado entre os sexos e não foi reproduzido nos gráficos não ajustados específicos por sexo, destacando a importância de análises contínuas ajustadas. Análises com splines sugeriram associações crescentes que se aplainaram em valores mais altos de SVR, e as estimativas robustas HC3 foram semelhantes aos resultados principais. Essas estimativas representam associações condicionais às covariáveis e não devem ser interpretadas como evidência de que alterar a SVR modificará a DMO.
Os resultados são consistentes com o conceito mais amplo de que a fragilidade esquelética diabética é determinada por mais do que apenas a DMO areal4. Eles também estão de acordo com estudos anteriores que associam a relação ASM/VFA à DMO em populações em geral e em diabéticos10,11. A análise atual contribui com um grande conjunto de dados de centro único, três desfechos em sítios esqueléticos, ajuste sequencial de covariáveis e visualização de subgrupos. Deve, portanto, ser interpretada como confirmatória e contextualizada clinicamente, e não como um relato pioneiro na área.
O acentuado desequilíbrio sexual entre os tercis globais de SVR explica por que o gradiente de DMO não ajustado não deve ser interpretado como um efeito da exposição. Quando os tercis foram recalculados por sexo, os homens apresentaram gradientes inversos discretos, enquanto as mulheres não mostraram diferenças estatisticamente significativas. Em contraste, os modelos contínuos ajustados por covariáveis mostraram associações positivas. Esses resultados indicam sensibilidade à categorização da exposição, à distribuição por sexo e à estrutura das covariáveis, e contraindicam o uso dos tercis descritivos como pontos de corte clínicos.
As análises dos componentes também esclarecem a interpretação da razão. A ASM apresentou associação positiva com os três desfechos de DMO quando ASM e VFA foram incluídos conjuntamente, enquanto o VFA mostrou uma associação inversa detectável apenas no quadril total. Interações exploratórias envolvendo idade, IMC e controle glicêmico para a DMO do quadril total permaneceram significativas após a correção FDR, mas podem refletir diferenças na distribuição, seleção, escala de medida ou confundimento residual, exigindo replicação independente.
Várias vias biológicas podem explicar a direção observada da associação. O músculo esquelético impõe uma carga mecânica sobre o osso e também libera miocinas que influenciam a atividade de osteoblastos e osteoclastos9. Em contraste, a adiposidade visceral está associada à resistência à insulina, inflamação sistêmica e alterações na sinalização de adipocinas, todos os quais podem perturbar a remodelação óssea12,13. O envelhecimento e a obesidade também podem comprometer a integridade muscular esquelética e a capacidade regenerativa14,15. Vias genéticas e de diferenciação mesenquimal compartilhadas podem ainda conectar osteoporose, sarcopenia, obesidade e doenças metabólicas16. Esses mecanismos sugerem que um alto SVR pode representar um ambiente metabólico e mecânico mais favorável à manutenção esquelética.
Clinicamente, a RVS deve ser considerada como uma informação contextual sobre a composição corporal, e não como um limiar diagnóstico ou terapêutico. O estudo não avaliou fraturas, resistência óssea, resposta ao tratamento ou risco prospectivo. Evidências observacionais relacionadas em mulheres pós-menopausa com DM2 fornecem contexto adicional17.
Este estudo possui várias limitações. Primeiramente, seu delineamento transversal e de centro único impede inferências temporais ou causais e limita a generalização para além dos pacientes internados em endocrinologia na China. A análise foi conduzida ao nível dos registros; indivíduos únicos e admissões repetidas não puderam ser diferenciados, e um identificador de admissão apareceu em duas linhas não idênticas mantidas, que não puderam ser verificadas com base nos registros originais. Segundo, o intervalo exato entre a BIA, DXA, antropometria e exames laboratoriais não foi registrado, embora todas as medições tenham sido obtidas durante a mesma internação. Versões históricas de software dos instrumentos e estimativas de precisão específicas do centro também não estavam disponíveis. Terceiro, a VFA foi estimada pela BIA, que é sensível ao estado de hidratação e aos algoritmos de predição, e não é equivalente às medições de compartimento baseadas em TC, RM ou DXA. Quarto, é provável que haja confundimento residual, pois não havia informações suficientemente completas sobre atividade física, estado menopausal, hormônios sexuais, vitamina D, ingestão de cálcio, medicamentos antiosteoporose e antidiabéticos, glicocorticoide, parâmetros renais ósseos, força muscular, quedas e outros fatores de estilo de vida ou tratamento. Quinto, as formas das curvas spline dependem do modelo; havia não normalidade residual e heterocedasticidade na coluna lombar, embora as estimativas robustas HC3 fossem semelhantes e nenhuma observação tivesse uma distância de Cook >1. Por fim, as características dos 675 casos excluídos antes da análise não puderam ser comparadas, pois apenas contagens agregadas de exclusão estavam disponíveis. São necessários estudos prospectivos multicêntricos com medições padronizadas no mesmo dia, avaliação de gordura visceral baseada em imagem, covariáveis detalhadas de tratamento e estilo de vida, e desfechos relacionados a fraturas ou qualidade óssea.
DISPONIBILIDADE DE DADOS:
O conjunto de dados analítico com identificação removida, os dados brutos das figuras e tabelas, o código de análise, as saídas do modelo, as regras de qualidade dos dados e as informações sobre versões dos pacotes foram enviados com a submissão revisada como Arquivo Suplementar 1.
Divulgações
Os autores declaram não haver interesses conflitantes.
Agradecimentos
Esta pesquisa foi financiada pelo Projeto de Pesquisa Clínica do Centro Médico de Changzhou, Universidade Médica de Nanjing (Concedido nº CMCB202407).
Materiais
| Nome | Empresa | Número de catálogo | Comentários |
|---|---|---|---|
| Analisador automático de química | Siemens | ADVIA 2400 | Ensaios bioquímicos |
| Analisador hematológico automático | Sysmex | XN-2800 | Medições de hemoglobina e contagem sanguínea completa |
| Esfigmomanômetro automático | Omron | U703 | Medição da pressão arterial em repouso |
| Analizador de imunoensaio por quimioluminescência | Siemens | ADVIA Centaur XPT | Medições de hormônios tireoidianos |
| Escâner de absorciometria de raios X de dupla energia | Hologic | EXPLORER | Medições de DMO na coluna lombar, no colo do fêmur e no quadril total |
| Balança de altura e peso | Hengqi Inc. | RGZ-120-RT | Medições antropométricas |
| Analizador de cromatografia líquida de alta eficiência | TOSOH | G8-90SL | Medição de HbA1c |
| Analizador multifrequencial de impedância bioelétrica | Biospace | InBody 720 | Medições de massa muscular esquelética apendicular e área de gordura visceral |
| Software estatístico R | R Foundation for Statistical Computing | Version 4.6.0 | Análise estatística e geração de figuras |
Referências
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