Este estudo retrospectivo identifica fatores de risco para íleo pós-operatório precoce após cistectomia radical laparoscópica. Utilizando uma definição padronizada de desfecho, regressão logística multivariável, validação interna por método de reamostragem bootstrap e análise exploratória de marcadores inflamatórios, oferece um framework reprodutível para avaliação de fatores de risco, ao mesmo tempo que evita afirmações infundadas sobre subtipos etiológicos e superinterpretação neste contexto.
Artigo de investigação
Fatores de Risco para Íleo Pós-operatório Precoce após Cistoprostatectomia Radical Laparoscópica
Neste artigo
Resumo
Resumo
O íleo pós-operatório precoce (EPOI) atrasa a recuperação após cistectomia radical, mas as definições relatadas e os fatores associados variam. Este estudo retrospectivo avaliou 549 adultos com câncer de bexiga submetidos à cistectomia radical laparoscópica com intenção curativa e derivação urinária entre janeiro de 2014 e dezembro de 2022. O EPOI foi definido pela presença de pelo menos dois critérios clínicos ou radiológicos previamente especificados entre os dias 3 e 30 pós-operatórios. Os fatores candidatos foram avaliados por meio de análises univariadas e regressão logística multivariável. A discriminação e calibração do modelo foram avaliadas, e foi realizada validação interna por bootstrap com 1.000 reamostragens. Uma análise subgrupal exploratória avaliou marcadores inflamatórios medidos nas primeiras 24 horas após a cirurgia. O EPOI ocorreu em 76 pacientes (13,84%). Após ajuste multivariável, o sexo feminino esteve associado a menores chances de EPOI, enquanto histórico de tabagismo, diabetes mellitus, cirurgia abdominal prévia, maior perda sanguínea intraoperatória e maior número de linfonodos ressecados estiveram associados a maiores chances. A área aparente sob a curva característica de operação do receptor (AUC) do modelo primário foi de 0,881, e a AUC corrigida para otimismo foi de 0,869. No subgrupo de 138 pacientes com marcadores inflamatórios, a contagem de leucócitos e a proteína C-reativa no pós-operatório foram mais elevadas nos pacientes que posteriormente atenderam aos critérios previamente especificados para EPOI; a contagem de leucócitos mostrou discriminação exploratória com uma AUC de 0,727. Esses achados identificam fatores relacionados ao paciente e à cirurgia associados ao EPOI, mas o modelo, os limiares derivados dos dados e os achados com biomarcadores requerem validação externa prospectiva multicêntrica antes do uso clínico.
Introdução
O câncer de bexiga está entre as malignidades mais comuns em todo o mundo e ocorre significativamente com mais frequência em homens do que em mulheres1,2. Aproximadamente três quartos dos casos recém-diagnosticados são não invasivos para o músculo, enquanto o restante apresenta doença invasiva para o músculo3. A cistectomia radical com dissecação de linfonodos pélvicos continua sendo um tratamento recomendado para o câncer de bexiga invasivo para o músculo e para o tipo não invasivo de risco muito alto selecionado3,4.
Apesar dos avanços na cirurgia minimamente invasiva e no cuidado perioperatório, o íleo pós-operatório continua sendo uma complicação clinicamente relevante após cistectomia radical. Uma revisão sistemática específica para cistectomia relatou variações substanciais na incidência de íleo pós-operatório devido a diferenças nas definições diagnósticas, abordagens cirúrgicas e rotinas perioperatórias entre os estudos5. O íleo pós-operatório precoce (EPOI) caracteriza-se pela recuperação tardia da motilidade gastrointestinal e pode se apresentar com náusea, vômito, distensão abdominal, intolerância à alimentação oral e atraso na eliminação de gases ou evacuação6. O EPOI pode prolongar a hospitalização, aumentar as readmissões e atrasar a recuperação pós-operatória. Em uma coorte submetida à cistectomia radical com um protocolo de recuperação acelerada, Bazargani et al. relataram íleo pós-operatório em 11,6% dos pacientes7.
As evidências sobre os fatores associados à IOCP após cistectomia radical laparoscópica permanecem heterogêneas, em parte porque estudos anteriores utilizaram definições diferentes de desfecho e se concentraram em variáveis clínicas e perioperatórias distintas. Além disso, o valor discriminatório dos marcadores inflamatórios precoces medidos rotineiramente nesse contexto cirúrgico específico ainda não está suficientemente caracterizado. A novidade do presente estudo reside na combinação de uma definição padronizada e previamente especificada de IOCP com uma coorte relativamente grande de cistectomia radical laparoscópica, na avaliação multivariável de fatores relacionados ao paciente e à cirurgia, na avaliação formal da discriminação e calibração do modelo com validação interna por bootstrap e numa análise exploratória claramente separada dos marcadores inflamatórios pós-operatórios. Levantamos a hipótese de que a IOCP estaria associada a uma combinação de fatores relacionados ao paciente e à cirurgia e de que marcadores inflamatórios selecionados, medidos nas primeiras 24 horas após a cirurgia, poderiam fornecer informações discriminatórias adicionais. Portanto, este estudo retrospectivo teve como objetivo identificar fatores relacionados ao paciente e à cirurgia associados à IOCP após cistectomia radical laparoscópica, avaliar internamente o modelo multivariável resultante e explorar o valor discriminatório de marcadores inflamatórios pós-operatórios selecionados.
Protocolo
Este estudo retrospectivo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital Nanjing Drum Tower (n.º 2021-085-01). A exigência de consentimento informado por escrito para a participação foi dispensada pelo Comitê de Ética, pois o estudo envolveu uma revisão retrospectiva de prontuários médicos existentes. Os dados dos pacientes foram desidentificados antes da análise. Todos os métodos foram realizados de acordo com a Declaração de Helsinque e as diretrizes institucionais pertinentes.
Desenho do estudo e coorte de origem
Foram identificados pacientes com câncer de bexiga que realizaram cistectomia radical laparoscópica combinada com desvio urinário no Hospital Nanjing Drum Tower entre janeiro de 2014 e dezembro de 2022. Foram incluídos no estudo adultos com 18 anos ou mais, com diagnóstico histopatológico confirmado de câncer de bexiga, que realizaram cistectomia radical laparoscópica com intenção curativa e que possuíam dados pré-operatórios, intraoperatórios e pós-operatórios completos, suficientes para avaliar IOP no período até o 30º dia pós-operatório.
Os pacientes foram excluídos se apresentassem obstrução intestinal pré-existente, doença inflamatória intestinal ou outro distúrbio gastrointestinal que afetasse substancialmente a motilidade intestinal, radioterapia pélvica prévia, conversão de cirurgia laparoscópica para cirurgia aberta, prontuários médicos incompletos, informações pós-operatórias insuficientes para avaliação da IOEP ou óbito antes que o status da IOEP pudesse ser adequadamente avaliado durante o período pós-operatório de 30 dias. Os pacientes que receberam apenas quimioterapia neoadjuvante não foram excluídos, desde que posteriormente tenham sido submetidos a cirurgia com intenção curativa e atendido a todos os demais critérios de elegibilidade. Também foram excluídos os pacientes com doença metastática à distância que se submeteram a cirurgia paliativa em vez de cirurgia curativa. Os números de pacientes inicialmente triados, excluídos de acordo com cada critério de elegibilidade e incluídos na coorte analítica final são resumidos na Figura Suplementar 1.
Variáveis demográficas, clínicas e operatórias
As seguintes variáveis foram registradas: sexo, idade, histórico de tabagismo, altura, peso, índice de massa corporal (IMC), hipertensão, diabetes melito, cirurgia abdominal prévia, hemoglobina pré-operatória, albumina, creatinina, tempo operatório, perda sanguínea intraoperatória, volume de transfusão intraoperatória, número de linfonodos obtidos e tipo de desvio urinário.
O tempo de internação pós-operatório e a reinternação não planejada em 30 dias foram registrados como desfechos descritivos pós-operatórios, e não como preditores candidatos. O tempo de internação pós-operatório foi definido como o número de dias corridos entre a cirurgia e a alta da internação inicial. Uma reinternação não planejada em 30 dias foi definida como qualquer reinternação hospitalar não planejada que ocorra dentro de 30 dias após a alta.
Definição do estudo EPOI
Utilizou-se a definição composta proposta por Vather et al6. para definir IOPE. O IOPE foi diagnosticado quando pelo menos dois dos seguintes critérios estavam presentes entre o terceiro e o trigésimo dia pós-operatório: náusea e vômito nas últimas 12 horas; cessação de flatos e defecação nas últimas 24 horas; distensão abdominal persistente; intolerância a alimentos sólidos ou semissólidos nas duas últimas refeições; ou dilatação gástrica, dilatação de alças intestinais e níveis hidroaéreos intestinais detectados por radiografia abdominal em posição ortostática ou tomografia computadorizada. Os pacientes foram classificados como tendo ou não tendo IOPE. O termo obstrução intestinal mecânica foi reservado para casos com causa mecânica claramente documentada, como volvo intestinal ou hérnia interna. As causas claramente documentadas foram descritas de forma narrativa. Não foi realizada classificação formal em subtipos etiológicos, pois não estavam disponíveis revisão padronizada de exames de imagem, confirmação cirúrgica e adjudicação por especialistas pré-especificada.
Os registros médicos eletrônicos foram inicialmente revisados por um investigador utilizando um formulário padronizado de extração de dados. Os casos em que os critérios de EPOI foram atendidos ou em que a documentação relevante era incerta foram reavaliados independentemente por um segundo investigador. As discordâncias foram resolvidas por meio de discussão, e os casos não resolvidos foram julgados por um urologista sênior. Os revisores não foram formalmente cegos aos preditores candidatos, pois essas variáveis estavam contidas nos mesmos registros fonte; contudo, o status de EPOI foi atribuído exclusivamente com base nos critérios clínicos e radiológicos previamente especificados antes da realização da modelagem dos preditores. Um sintoma ou achado radiológico foi considerado presente somente quando documentado explicitamente. Achados ambíguos ou não documentados não foram contabilizados como critérios positivos, e os pacientes cujos registros disponíveis eram insuficientes para determinar o status de EPOI foram excluídos.
Manejo perioperatório
Foi resumido o trajeto perioperatório institucional em vigor na época da cirurgia. Na presente coorte, o manejo pré-operatório geralmente incluía avaliação anestésica, otimização de comorbidades, correção de anormalidades hidroeletrolíticas e profilaxia antibiótica e contra tromboembolismo venoso quando clinicamente indicado. O manejo pós-operatório geralmente incluía analgesia multimodal, manejo de fluidos e eletrólitos, mobilização precoce e retomada progressiva da alimentação oral conforme permitido pela recuperação gastrointestinal. Como uma lista de verificação padronizada prospectivamente para recuperação melhorada após cirurgia (ERAS) não foi utilizada ao longo de todo o período do estudo, não foi possível derivar um escore ERAS por paciente a partir dos registros retrospectivos. A adesão em nível de componentes e a exposição cumulativa a opioides perioperatórios não puderam ser reconstruídas de forma uniforme.
Subgrupo exploratório de marcadores inflamatórios
Foram identificados pacientes com contagem completa de leucócitos (WBC), proteína C-reativa (CRP), interleucina-6 (IL-6) e dosagem de procalcitonina obtidas nas 24 horas seguintes à cirurgia. Todas as dosagens dos biomarcadores foram realizadas antes da primeira avaliação de EPOI elegível, que iniciou no terceiro dia pós-operatório. Como este foi um estudo retrospectivo e os sintomas gastrointestinais não foram avaliados por meio de um protocolo padronizado exatamente no momento da coleta sanguínea, não foi possível confirmar em todos os pacientes a ausência de disfunção intestinal sutil ou em evolução no momento da dosagem dos biomarcadores. Na coorte atual, 138 pacientes atenderam a este critério: 20 desenvolveram EPOI e 118 não desenvolveram. A pertinência ao subgrupo foi definida exclusivamente pela disponibilidade das quatro dosagens de biomarcadores e não pelo status de EPOI. O subgrupo dos marcadores inflamatórios foi comparado com o restante da coorte para avaliar possível viés de seleção. As análises dos biomarcadores foram consideradas exploratórias. Esses biomarcadores não foram utilizados para atribuir um subtipo etiológico. Como ocorreram apenas 20 eventos de EPOI no subgrupo, um modelo multivariável convencional com quatro marcadores não foi mantido.
Análise estatística
As análises estatísticas foram realizadas utilizando o IBM SPSS Statistics. A normalidade das variáveis contínuas foi avaliada utilizando o teste de Shapiro–Wilk. As variáveis contínuas com distribuição normal foram apresentadas como média ± desvio padrão e comparadas utilizando o teste t para amostras independentes. As variáveis contínuas sem distribuição normal foram apresentadas como mediana e intervalo interquartílico [M (Q1, Q3)] e comparadas utilizando o teste U de Mann–Whitney. As variáveis categóricas foram comparadas utilizando o teste qui-quadrado ou o teste exato de Fisher, conforme apropriado.
Na análise primária de regressão logística multivariável, sexo e histórico de tabagismo foram previamente especificados como covariáveis incluídas obrigatoriamente, independentemente de seus valores de p univariados, pois tinham sido considerados fatores basais potencialmente relevantes em estudos anteriores específicos de cistectomia sobre íleo pós-operatório e poderiam atuar plausivelmente como fatores de confusão8,9. Essas duas variáveis foram inseridas no primeiro bloco utilizando o método Enter e foram mantidas durante todo o desenvolvimento do modelo. As demais variáveis com p < 0,10 nas análises univariadas — altura, IMC, diabetes melito, cirurgia abdominal prévia, albumina pré-operatória, perda sanguínea intraoperatória e rendimento de linfonodos — foram tratadas como preditores candidatos baseados nos dados. Foram inseridas no segundo bloco e avaliadas por meio da seleção progressiva por razão de verossimilhança. Sexo, histórico de tabagismo, diabetes melito, cirurgia abdominal prévia, perda sanguínea intraoperatória e rendimento de linfonodos foram incluídos no modelo final.
Os preditores contínuos foram mantidos como variáveis contínuas. A perda sanguínea intraoperatória foi inserida por aumento de 100 mL para melhorar a interpretabilidade, e o número de linfonodos ressecados foi inserido por linfonodo adicional dissecado. Valores de corte exploratórios foram derivados da análise da curva característica de operação do receptor (ROC) e do índice de Youden, mas não foram utilizados para dicotomizar variáveis no modelo principal.
O sexo feminino foi codificado como 1 e o masculino como 0. A história de tabagismo, diabetes melito e cirurgia abdominal prévia foram codificadas como 1 para presença e 0 para ausência. A multicolinearidade foi avaliada por meio dos valores de tolerância e do fator de inflação da variância (VIF). A linearidade na logito para preditores contínuos foi verificada utilizando a abordagem de Box–Tidwell. Os resíduos padronizados e a distância de Cook foram examinados para identificar observações potencialmente influentes.
A calibração do modelo foi avaliada utilizando o teste de adequação de bondade de ajuste de Hosmer–Lemeshow, intercepto de calibração, inclinação de calibração e pontuação de Brier. A discriminação do modelo foi avaliada utilizando a área sob a curva ROC. Em um limiar de probabilidade exploratório selecionado utilizando o índice de Youden, foram calculados sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo (VPP) e valor preditivo negativo (VPN). A validação interna foi realizada utilizando 1.000 reamostragens bootstrap para estimar a discriminação e calibração corrigidas para otimismo.
Como eram necessárias informações clínicas e perioperatórias completas para a inclusão no estudo, não foi realizada imputação de dados para o modelo principal. As características basais e perioperatórias, bem como a incidência de IOPÉ, foram comparadas entre os 138 pacientes com dados completos de marcadores inflamatórios e os 411 pacientes restantes. As comparações de biomarcadores foram consideradas exploratórias. A análise ROC da contagem de leucócitos pós-operatória não foi pré-especificada; optou-se post hoc pelo leucócito como um único marcador representativo habitualmente disponível, a fim de limitar múltiplas análises ROC exploratórias no pequeno subgrupo com apenas 20 eventos de IOPÉ. A seleção não foi baseada no modelo multivariável principal, pois biomarcadores pós-operatórios não foram incluídos nesse modelo. Não foi realizada uma análise ROC separada da PCR. O tempo de internação pós-operatória e a reinternação não planejada em 30 dias foram apresentados de forma descritiva e não foram incluídos na seleção de preditores nem na construção do modelo multivariável.
Resultados
Características da coorte e incidência de IPEO
Um total de 612 pacientes submetidos à cistectomia radical laparoscópica com desvio urinário durante o período do estudo foram avaliados quanto à elegibilidade. Desses, 63 foram excluídos: 10 tinham distúrbio gastrointestinal pré-existente que afetava a motilidade intestinal, 5 foram convertidos para cirurgia aberta, 21 tinham prontuários médicos incompletos e 27 tinham informações pós-operatórias insuficientes para a avaliação da IOPE. Assim, a coorte analítica final compreendeu 549 pacientes. O processo de seleção dos pacientes está apresentado na Figura Suplementar 1. A coorte final incluiu 465 homens e 84 mulheres. A IOPE ocorreu em 76 pacientes, correspondendo a uma incidência de 13,84%.
Análise univariada
Na análise univariada, o grupo EPOI apresentou altura mediana mais curta, maior índice de massa corporal mediano, proporções mais elevadas de pacientes com diabetes mellitus e histórico de cirurgia abdominal prévia, concentrações séricas pré-operatórias mais baixas de albumina, maior perda sanguínea intraoperatória e maior rendimento de linfonodos em comparação com o grupo sem EPOI (todos p < 0,05). Não foram observadas diferenças significativas entre os grupos quanto a sexo, idade, histórico de tabagismo, peso corporal, hipertensão, hemoglobina pré-operatória, creatinina pré-operatória, tempo cirúrgico, volume de transfusão intraoperatória ou tipo de desvio urinário (todos p > 0,05), conforme mostrado na Tabela 1.
Análise de regressão logística multivariável
Sexo e histórico de tabagismo foram incluídos como covariáveis de entrada forçada previamente especificadas. Altura, IMC, diabetes melito, cirurgia abdominal prévia, albumina pré-operatória, perda sanguínea intraoperatória e número de linfonodos ressecados atenderam ao critério de triagem univariada de P < 0,10 e foram avaliados como preditores candidatos baseados nos dados. Após a seleção reversa por razão de verossimilhança desses preditores candidatos, o modelo final incluiu as duas covariáveis de entrada forçada juntamente com diabetes melito, cirurgia abdominal prévia, perda sanguínea intraoperatória e número de linfonodos ressecados (Tabela 2). Um histórico de cirurgia abdominal prévia esteve associado a maiores chances de IPEO do que a ausência desse histórico (OR = 6,024, IC 95%: 1,242–29,412; p = 0,026). Cada aumento de 100 mL na perda sanguínea intraoperatória esteve associado a um aumento de 10,5% nas chances de IPEO (OR = 1,105, IC 95%: 1,007–1,213; p = 0,036). Cada linfonodo dissecado adicional esteve associado a um aumento de 4,6% nas chances de IPEO (OR = 1,046, IC 95%: 1,002–1,091; p = 0,039).
O modelo principal foi estatisticamente significativo (teste Omnibus: χ2 = 60,201, p < 0,001). O teste de Hosmer–Lemeshow indicou calibração aceitável (p = 0,469). A AUC aparente foi de 0,881 (IC 95%: 0,834–0,928), e a AUC corrigida para otimismo após 1.000 reamostragens por bootstrap foi de 0,869. A inclinação de calibração corrigida por bootstrap foi 0,93, o intercepto de calibração foi 0,01 e o escore de Brier foi 0,083. Em um limiar exploratório de probabilidade predita de 0,15, a sensibilidade foi de 78,9%, a especificidade foi de 82,5%, o VPP foi de 42,0% e o VPN foi de 96,1%. A curva ROC aparente do modelo principal é mostrada na Figura 1, enquanto a AUC corrigida para otimismo é informada apenas numericamente; o gráfico de calibração é apresentado na Figura Suplementar 2. Os valores de tolerância variaram de 0,63 a 0,91, os valores de VIF variaram de 1,10 a 1,59, os testes de Box–Tidwell para perda sanguínea intraoperatória e rendimento de linfonodos foram não significativos (p = 0,286 e p = 0,418, respectivamente), e a distância máxima de Cook foi 0,087.
Em análises exploratórias de ROC realizadas na presente coorte, os valores de corte derivados do índice de Youden foram de 475 mL para perda sanguínea intraoperatória e 14,5 linfonodos dissecados. Como o número de linfonodos é uma contagem inteira, o corte estatístico de 14,5 linfonodos corresponde clinicamente a um limiar de ≥15 linfonodos dissecados. Esses valores de corte derivados dos dados não foram utilizados para dicotomizar variáveis no modelo primário de regressão logística multivariável e não devem ser interpretados como limiares clínicos validados para tomada de decisão.
Causas documentadas entre pacientes com EPOI
Entre os 76 pacientes com IOPE, uma causa específica foi documentada em seis casos: três casos de volvo intestinal, um caso de hérnia interna através de um defeito mesentérico e dois casos de dismotilidade intestinal associada à hipocalemia. Os casos restantes não foram atribuídos a um subtipo etiológico porque os registros retrospectivos careciam de critérios pré-especificados e reprodutíveis para a classificação do mecanismo.
Análise exploratória de marcadores inflamatórios
Os 138 pacientes com dados completos de marcadores inflamatórios foram comparados com os 411 pacientes restantes para avaliar um possível viés de seleção. Não foram observadas diferenças estatisticamente significativas na idade, distribuição por sexo, histórico de tabagismo, IMC, diabetes mellitus, cirurgia abdominal prévia, albumina pré-operatória, tempo operatório, perda sanguínea intraoperatória, rendimento de linfonodos, tipo de desvio urinário ou incidência de ICP entre os dois grupos (todos p > 0,05; Tabela Suplementar 1). A ICP ocorreu em 20 dos 138 pacientes (14,49%) no subgrupo de marcadores inflamatórios e em 56 dos 411 pacientes (13,63%) entre os pacientes restantes (p = 0,798).
No subgrupo exploratório, as concentrações pós-operatórias de GB e PCR medidas nas primeiras 24 horas após a cirurgia foram significativamente mais elevadas nos pacientes que posteriormente atenderam aos critérios pré-especificados de IOPA do que naqueles que não atenderam, enquanto IL-6 e procalcitonina não diferiram significativamente (Tabela 3). Devido ao número limitado de eventos de IOPA, optou-se post hoc por selecionar o GB como marcador único representativo para a análise exploratória de ROC; essa seleção não teve a intenção de indicar superioridade em relação ao PCR. A análise exploratória de curva ROC da contagem pós-operatória de GB resultou em uma AUC de 0,727 (IC 95%: 0,604–0,850). No valor de corte derivado do índice de Youden de 12,35 x 109/L, a sensibilidade foi de 75,0%, a especificidade de 72,0%, o VPP de 31,3% e o VPN de 94,4%. A curva ROC é apresentada na Figura 2. Como o valor de corte e as estimativas de desempenho foram derivados e avaliados no mesmo subgrupo limitado, devem ser considerados geradores de hipóteses e exigem validação independente antes de uso clínico.
DISPONIBILIDADE DE DADOS:
Os dados individuais apropriadamente desidentificados utilizados para gerar os resultados deste estudo são fornecidos como Arquivo Suplementar 1. O conjunto de dados inclui as variáveis clínicas, perioperatórias, de desfecho e de marcadores inflamatórios utilizadas nas análises relatadas.
Figura 1: Curva ROC aparente para o modelo primário de regressão logística multivariável. A curva exibida representa a curva ROC aparente, com uma AUC de 0,881 (IC 95%: 0,834–0,928). A AUC corrigida para otimismo após 1.000 reamostragens bootstrap foi de 0,869 e é informada apenas numericamente; não é exibida uma curva ROC corrigida para otimismo. Em um limiar exploratório de probabilidade predita de 0,15, a sensibilidade foi de 78,9%, a especificidade foi de 82,5%, o VPP foi de 42,0% e o VPN foi de 96,1%. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
Figura 2: Curva ROC exploratória para a contagem pós-operatória de leucócitos no subgrupo de marcadores inflamatórios. A AUC foi de 0,727 (IC 95%: 0,604–0,850). No valor de corte derivado do índice de Youden de 12,35 x 109/L, a sensibilidade foi de 75,0%, a especificidade foi de 72,0%, o VPP foi de 31,3% e o VPN foi de 94,4%. Essas estimativas de desempenho foram derivadas e avaliadas no mesmo subgrupo limitado e não foram validadas independentemente. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
| Variável | Cohorte total (n = 549) | Grupo sem EPOI (n = 473) | Grupo com EPOI (n = 76) | valor p |
| Sexo, masculino/feminino | 465/84 | 401/72 | 64/12 | 0.898 |
| Idade, anos, M (Q1, Q3) | 68,00 (61,00, 75,00) | 68,00 (61,00, 75,00) | 68,00 (63,00, 74,50) | 0,817 |
| Histórico de tabagismo, n (%) | 146 (26,59) | 123 (26,00) | 23 (30,26) | 0,435 |
| Altura, cm, M (Q1, Q3) | 169,00 (163,00, 172,00) | 170,00 (165,00, 173,00) | 165,50 (160,00, 170,00) | 0,001 |
| Peso, kg, M (Q1, Q3) | 67,00 (60,00, 74,00) | 67,00 (60,00, 74,00) | 67,25 (60,00, 74,75) | 0,714 |
| IMC, kg/m², M (Q1, Q3) | 23,83 (21,93, 25,83) | 23,72 (21,72, 25,62) | 24,54 (23,07, 26,12) | 0,016 |
| Hipertensão, n (%) | 250 (45,54) | 210 (44,40) | 40 (52,63) | 0,181 |
| Diabetes mellitus, n (%) | 91 (16,58) | 71 (15,01) | 20 (26,32) | 0,014 |
| Cirurgia abdominal prévia, n (%) | 14 (2,55) | 8 (1,69) | 6 (7,89) | 0,001 |
| Hemoglobina pré-operatória, g/L, M (Q1, Q3) | 127,00 (112,00, 140,00) | 127,00 (112,00, 140,00) | 127,00 (110,00, 140,75) | 0,937 |
| Albumina pré-operatória, g/L, M (Q1, Q3) | 39,10 (37,10, 41,40) | 39,20 (37,10, 41,50) | 37,90 (36,33, 40,88) | 0,047 |
| Creatinina pré-operatória, μmol/L, M (Q1, Q3) | 73,00 (63,00, 88,00) | 73,00 (62,90, 88,00) | 74,00 (63,25, 83,00) | 0,774 |
| Tempo cirúrgico, min, M (Q1, Q3) | 375,00 (325,00, 450,00) | 375,00 (325,00, 445,00) | 387,50 (327,50, 463,75) | 0,478 |
| Perda sanguínea intraoperatória, mL, M (Q1, Q3) | 300,00 (200,00, 500,00) | 300,00 (200,00, 500,00) | 400,00 (262,50, 600,00) | 0,005 |
| Volume de transfusão intraoperatória, mL, M (Q1, Q3) | 0,00 (0,00, 300,00) | 0,00 (0,00, 300,00) | 0,00 (0,00, 175,00) | 0,312 |
| Rendimento de linfonodos, M (Q1, Q3) | 16,00 (11,00, 21,00) | 15,00 (10,00, 21,00) | 17,50 (13,00, 22,00) | 0,047 |
| Tipo de desvio urinário | 0,273 | |||
| Ureterocutanostomia, n (%) | 182 (33,15) | 162 (34,25) | 20 (26,32) | |
| Conduto ileal de Bricker, n (%) | 286 (52,09) | 240 (50,74) | 46 (60,53) | |
| Neobexiga ortotópica, n (%) | 81 (14,75) | 71 (15,01) | 10 (13,16) |
Tabela 1: Características basais e perioperatórias de pacientes com e sem IOIP após cistectomia radical laparoscópica. Os valores são apresentados como mediana (Q1, Q3) ou n (%). O valor de p para o tipo de derivação urinária representa a comparação geral entre as três categorias de derivação. Abreviaturas: IOIP = íleo pós-operatório precoce; IMC = índice de massa corporal.
| Variável | β | EP | OR | IC 95% | valor de p |
| Sexo feminino | -1.930 | 0.717 | 0.145 | 0.036–0.592 | 0.007 |
| Histórico de tabagismo | 1.257 | 0.513 | 3.514 | 1.285–9.606 | 0.014 |
| Diabetes mellitus | 1.872 | 0.755 | 6.503 | 1.480–28.578 | 0.013 |
| Cirurgia abdominal prévia | 1.794 | 0.805 | 6.024 | 1.242–29.412 | 0.026 |
| Perda sanguínea intraoperatória, a cada 100 mL | 0.100 | 0.048 | 1.105 | 1.007–1.213 | 0.036 |
| Rendimento de linfonodos, por nó adicional | 0.045 | 0.022 | 1.046 | 1.002–1.091 | 0.039 |
Tabela 2: Análise de regressão logística multivariável dos fatores associados à EPOI após cistectomia radical laparoscópica. O sexo feminino foi codificado como 1 e o masculino como 0. Histórico de tabagismo, diabetes melito e cirurgia abdominal prévia foram codificados como 1 para presença e 0 para ausência. A perda sanguínea intraoperatória foi inserida por aumento de 100 mL e o número de linfonodos ressecados foi inserido por linfonodo adicional dissecado. Abreviaturas: β = coeficiente de regressão; SE = erro padrão; OR = razão de chances; CI = intervalo de confiança.
| Marcador | Grupo sem EPOI (n = 118), M (Q1, Q3) | Grupo com EPOI (n = 20), M (Q1, Q3) | Valor de p |
| GB, ×10⁹/L | 9,90 (8,10, 12,90) | 13,70 (11,13, 15,68) | 0,001 |
| PCR, mg/L | 24,25 (17,00, 56,25) | 54,40 (40,93, 78,03) | <0,001 |
| IL-6, pg/mL | 97,34 (46,06, 160,14) | 99,57 (51,58, 213,93) | 0,685 |
| Procalcitonina, ng/mL | 0,057 (0,025, 0,078) | 0,042 (0,031, 0,052) | 0,553 |
Tabela 3: Comparação exploratória de marcadores inflamatórios medidos nas primeiras 24 horas após cistectomia radical laparoscópica. Os valores são apresentados como mediana (Q1, Q3) e foram comparados utilizando o teste U de Mann-Whitney. Abreviações: WBC = contagem de leucócitos; CRP = proteína C-reativa; IL-6 = interleucina-6; EPOI = íleo pós-operatório precoce.
Figura Suplementar 1: Seleção dos pacientes e coortes analíticas. Um total de 612 pacientes submetidos à cistectomia radical laparoscópica com desvio urinário foram avaliados. Sessenta e três pacientes foram excluídos de acordo com os critérios de elegibilidade pré-especificados, restando 549 pacientes na coorte analítica primária. Desses, 76 preencheram os critérios pré-especificados de IOIP e 473 não preencheram. Dados completos de leucócitos, PCR, IL-6 e procalcitonina no pós-operatório estavam disponíveis para 138 pacientes, incluindo 20 com IOIP e 118 sem IOIP. Abreviaturas: IOIP = íleo pós-operatório precoce; leucócitos = contagem de glóbulos brancos; PCR = proteína C-reativa; IL-6 = interleucina-6.Clique aqui para baixar este arquivo.
Figura Suplementar 2: Gráfico de calibração corrigido por bootstrap para o modelo principal de regressão logística multivariável. A linha diagonal representa a concordância perfeita entre as probabilidades previstas e observadas de EPOI. A inclinação de calibração corrigida por bootstrap foi de 0,93, o intercepto de calibração foi de 0,01 e o escore de Brier foi de 0,083.Clique aqui para baixar este arquivo.
Tabela Suplementar 1: Comparação entre pacientes com dados completos de marcadores inflamatórios e o restante da coorte. Os valores são apresentados como mediana (Q1, Q3) ou n (%). O subgrupo de marcadores inflamatórios foi definido pela disponibilidade de medições completas de leucócitos (WBC), PCR, IL-6 e procalcitonina no pós-operatório, obtidas dentro de 24 horas após a cirurgia.Clique aqui para baixar este arquivo.
Arquivo Suplementar 1: Dados individuais desidentificados utilizados para gerar os resultados deste estudo. A pasta de trabalho do Excel contém planilhas separadas para os grupos EPOI e não EPOI e inclui as variáveis demográficas, clínicas, perioperatórias, de desfecho pós-operatório e de marcadores inflamatórios analisadas no estudo. Identificadores diretos de pacientes não estão incluídos.Clique aqui para baixar este arquivo.
Discussão
A incidência de IOPE após cistectomia radical laparoscópica no presente estudo foi de 13,84%, semelhante aos 11,6% relatados por Bazargani et al7. Pacientes com IOPE também apresentaram internações hospitalares pós-operatórias mais longas e maior taxa de reinternação não planejada em 30 dias, indicando um maior ônus assistencial de curto prazo associado a essa complicação. Estudos prévios específicos para cistectomia mostraram que a incidência relatada e os fatores associados variam de acordo com a definição de IOPE, abordagem cirúrgica, desvio urinário, trajeto perioperatório, exposição a opioides e manejo de fluidos intraoperatórios8,9,10,11,12. Diante desse cenário heterogêneo, a principal contribuição do presente estudo não é a proposta de uma ferramenta definitiva de predição clínica, mas sim a integração de uma definição padronizada de IOPE, uma coorte de 549 pacientes submetidos à cistectomia radical laparoscópica, um modelo multivariável validado internamente e uma avaliação explicitamente exploratória de marcadores inflamatórios no período pós-operatório precoce dentro de um único arcabouço analítico.
Após ajuste multivariável, o sexo feminino foi associado a menores chances de IOPE, enquanto histórico de tabagismo, diabetes melito, cirurgia abdominal prévia, maior perda sanguínea intraoperatória e maior número de linfonodos ressecados foram associados a maiores chances de IOPE. O tabagismo pode estar associado a respostas inflamatórias e à microcirculação intestinal prejudicada. O diabetes melito pode contribuir por meio de neuropatia autonômica, dismotilidade intestinal e lesão microvascular. A cirurgia abdominal prévia pode aumentar as aderências intra-abdominais e complicar cirurgias pélvicas subsequentes. No entanto, essa associação foi baseada em apenas 14 pacientes com histórico de cirurgia abdominal prévia e foi acompanhada por um intervalo de confiança amplo; portanto, a estimativa do efeito deve ser interpretada com cautela e requer confirmação em coortes maiores. As associações entre perda sanguínea intraoperatória e número de linfonodos ressecados com IOPE podem refletir os efeitos de um trauma cirúrgico maior e de uma extensão operatória mais ampla, embora o delineamento observacional não estabeleça causalidade. Os valores derivados da curva ROC de 475 mL para perda sanguínea intraoperatória e ≥15 linfonodos dissecados devem, portanto, ser interpretados apenas como limiares exploratórios dependentes dos dados, e não como pontos clínicos estabelecidos de intervenção.
O modelo principal apresentou boa discriminação aparente, mas o valor preditivo positivo foi modesto no limiar operacional exploratório, em parte refletindo a incidência relativamente baixa de IOPE. Embora o valor preditivo negativo tenha sido alto, o modelo foi desenvolvido e avaliado na mesma coorte unicêntrica. Portanto, seu desempenho não deve ser interpretado como estabelecimento de utilidade clínica imediata, sendo necessária uma validação externa. O tipo de desvio urinário não esteve significativamente associado à IOPE na análise univariada e não foi mantido no modelo final, embora esse achado não deva ser interpretado como prova de que o tipo de desvio não tem efeito na recuperação intestinal pós-operatória.
Os achados atuais são parcialmente consistentes com, mas não idênticos a, estudos anteriores específicos sobre cistectomia. Xue et al. identificaram constipação crônica, aumento do uso de laxantes, creatinina pré-operatória elevada, ambulação pós-operatória tardia e desvio urinário relacionado ao intestino como fatores associados à íleo pós-operatório após cistectomia radical laparoscópica9. Zennami et al. relataram um perfil de preditores diferente entre pacientes submetidos à cistectomia radical assistida por robô10. Koo et al. descobriram que uma maior exposição perioperatória a opioides estava associada à recuperação intestinal tardia após cistectomia radical com desvio em alça ileal11, enquanto Shim et al. relataram que uma maior administração de fluidos intraoperatórios estava associada a íleo pós-operatório prolongado após cistectomia radical assistida por robô12. A variação entre os estudos apoia uma comparação cautelosa das estimativas individuais de efeito e indica ainda que o EPOI é uma condição pós-operatória multifatorial.
Há muito tempo se propõe que mecanismos inflamatórios contribuam para o íleo pós-operatório por meio de edema da parede intestinal, exsudação inflamatória, comprometimento da motilidade intestinal e interações com fatores adesivos ou mecânicos. O trauma cirúrgico e a manipulação tecidual podem ativar vias neurais e inflamatórias, levando ao recrutamento de leucócitos, edema da parede intestinal, comprometimento da contratilidade do músculo liso e atraso na recuperação da função intestinal13,14,15. Essas alterações inflamatórias podem coexistir com inibição neural pós-operatória, distúrbios metabólicos, dismotilidade intestinal, aderências ou outros fatores mecânicos. Assim, a inflamação deve ser interpretada como um componente da fisiopatologia multifatorial do íleo pós-operatório, e não como uma entidade diagnóstica distinta. No presente estudo, o íleo pós-operatório exacerbado (EPOI) foi identificado com base em critérios clínicos e radiológicos pré-especificados, e não com base em um mecanismo inflamatório presumido6.
Revisões sistemáticas e grandes coortes de câncer colorretal demonstraram heterogeneidade substancial na incidência relatada e nos preditores de íleo pós-operatório, em parte devido a diferenças nas definições diagnósticas, procedimentos operatórios, populações de pacientes e vias perioperatórias16,17,18,19. A cirurgia minimamente invasiva combinada com cuidados multmodais de recuperação acelerada tem sido associada a uma recuperação gastrointestinal mais rápida do que a gestão perioperatória convencional20. Em pacientes submetidos à cistectomia radical, recomendações do ERAS e estudos clínicos subsequentes descreveram vias perioperatórias multimodais que incluem manejo adequado de fluidos, analgesia com redução de opioides, mobilização precoce e reintrodução precoce da alimentação oral21,22,23. No entanto, esses estudos não estabelecem a eficácia de qualquer intervenção isolada para prevenir o EPOI, e seus achados devem ser interpretados como evidência de fundo, e não como apoio direto a uma estratégia preventiva específica na coorte atual.
Na coorte atual, uma causa mecânica claramente documentada foi identificada em quatro pacientes, incluindo três casos de volvo intestinal e um caso de hérnia interna através de um defeito mesentérico, enquanto a dismotilidade intestinal associada à hipocalemia foi documentada em dois pacientes. Os achados clínicos e radiológicos foram considerados sugestivos do diagnóstico de EPOI, mas não foram utilizados independentemente para atribuir os pacientes a um subtipo etiológico específico. Como a revisão padronizada de exames de imagem, a confirmação cirúrgica e a adjudicação pré-especificada por especialista não estavam disponíveis para todos os casos, os 70 pacientes restantes não puderam ser classificados de forma reprodutível como obstrução dinâmica, inflamatória ou mista. O presente estudo, portanto, não apoia a classificação dos casos remanescentes como um subtipo etiológico inflamatório distinto.
O manejo inicial é geralmente baseado em avaliações clínicas repetidas e na exclusão de uma causa mecânica corrigível. Medidas de suporte podem incluir restrição temporária da ingestão oral, descompressão gastrointestinal quando indicada, correção de distúrbios hidroeletrolíticos, suporte nutricional adequado e minimização de medicamentos que possam agravar ainda mais a motilidade intestinal. Avaliação cirúrgica de urgência é indicada quando se suspeita de uma causa mecânica ou de uma complicação, como isquemia intestinal, estrangulamento ou perfuração, ou quando estão presentes sinais de irritação peritoneal24.
Todas as medições dos marcadores inflamatórios foram obtidas dentro de 24 horas após a cirurgia e, portanto, precederam a primeira avaliação qualificadora de IPEO no terceiro dia pós-operatório. Essa sequência temporal apoiou sua avaliação exploratória como marcadores discriminatórios precoces. No entanto, como os sintomas gastrointestinais não foram avaliados por meio de um protocolo padronizado no momento exato da coleta de sangue, não foi possível excluir disfunção intestinal sutil ou em evolução. Assim, concentrações elevadas de GB e PCR podem ter refletido inflamação pós-operatória precoce inespecífica ou uma complicação em desenvolvimento, em vez de um sinal preditivo verdadeiro para IPEO subsequente. No subgrupo com dados disponíveis sobre marcadores inflamatórios, a contagem de GB pós-operatória e a concentração de PCR foram maiores nos pacientes que posteriormente atenderam aos critérios pré-especificados de IPEO, enquanto IL-6 e procalcitonina não diferiram significativamente. A contagem de GB pós-operatória foi selecionada a posteriori para uma única análise exploratória de ROC devido ao número limitado de eventos de IPEO e à intenção de evitar múltiplas análises exploratórias de ROC. Essa seleção não foi baseada no modelo multivariável primário, e uma análise ROC separada de PCR não foi realizada; portanto, o presente estudo não estabelece que o GB tenha desempenho discriminatório superior ao da PCR. A análise exploratória de ROC da contagem de GB pós-operatória resultou em uma AUC de 0,727. Contudo, os biomarcadores não foram utilizados para definir um subtipo etiológico inflamatório, e as diferenças observadas não estabelecem a inflamação como causa predominante de IPEO. Considerando o tamanho limitado do subgrupo, a predominância de medições completas de biomarcadores no período posterior do estudo e a inclusão de apenas 20 eventos de IPEO, a contagem de GB pós-operatória deve ser considerada um marcador discriminatório exploratório, e não um marcador de alerta precoce independentemente validado. É necessária validação em uma coorte prospectiva maior.
Várias características reforçam o presente estudo, incluindo a coorte relativamente grande de pacientes submetidos à cistectomia radical laparoscópica, o uso de critérios clínicos e radiológicos consistentes para EPOI, a avaliação detalhada de variáveis relacionadas ao paciente e à cirurgia, e a validação interna por bootstrap do modelo multivariável principal. Contudo, várias limitações devem ser reconhecidas.
Primeiramente, o delineamento retrospectivo e de centro único pode ter introduzido viés de seleção e de informação e pode limitar a generalização dos achados. Embora tenha sido realizada validação interna por método de reamostragem bootstrap para o modelo principal, nenhuma coorte externa independente estava disponível; portanto, as estimativas de desempenho do modelo e os valores de corte derivados dos dados podem ter sido superestimados.
Em segundo lugar, o período do estudo estendeu-se de 2014 a 2022, período durante o qual as técnicas cirúrgicas, as práticas analgésicas e os protocolos de cuidados perioperatórios podem ter evoluído. Uma lista de verificação ERAS padronizada e prospectiva não estava disponível durante todo o período do estudo, e a adesão individual dos pacientes aos componentes ERAS, os protocolos de preparo intestinal e a exposição cumulativa a opioides no período perioperatório não puderam ser reconstruídos de forma uniforme a partir dos registros retrospectivos.
Terceiro, embora a albumina sérica pré-operatória tenha sido analisada, avaliações nutricionais abrangentes não estavam disponíveis. O estadiamento tumoral, a terapia neoadjuvante e as complicações pós-operatórias não foram consistentemente incorporados ao modelo principal, e não pode ser excluída a possibilidade de confundimento residual por esses fatores. Quarto, dados completos sobre marcadores inflamatórios estavam disponíveis apenas para 138 pacientes e concentraram-se no período posterior do estudo; além disso, este subgrupo incluiu apenas 20 eventos de EPOI. Por fim, os registros disponíveis não permitiram a classificação etiológica padronizada de todos os casos de EPOI, e o estudo não foi desenhado para avaliar intervenções preventivas ou terapêuticas específicas.
Conclusão
Entre 549 pacientes submetidos à cistectomia radical laparoscópica, 76 desenvolveram IECO, correspondendo a uma incidência de 13,84%. Após ajuste multivariável, o sexo feminino esteve associado a menores chances de IECO (OR = 0,145, IC 95%: 0,036–0,592), enquanto histórico de tabagismo (OR = 3,514, IC 95%: 1,285–9,606), diabetes mellitus (OR = 6,503, IC 95%: 1,480–28,578), cirurgia abdominal prévia (OR = 6,024, IC 95%: 1,242–29,412), maior perda sanguínea intraoperatória (OR = 1,105 por 100 mL, IC 95%: 1,007–1,213) e maior número de linfonodos ressecados (OR = 1,046 por linfonodo, IC 95%: 1,002–1,091) estiveram associados a maiores chances de IECO. No subgrupo de 138 pacientes com marcadores inflamatórios, a contagem pós-operatória de leucócitos mostrou desempenho discriminatório exploratório para IECO (AUC = 0,727, IC 95%: 0,604–0,850), mas não foi incluída no modelo multivariável primário. Essas associações e os achados exploratórios de biomarcadores requerem validação externa prospectiva multicêntrica antes de poderem ser utilizados na avaliação clínica de risco.
Divulgações
Os autores não têm conflitos de interesse a declarar.
Agradecimentos
Não aplicável.
Materiais
| Nome | Empresa | Número de catálogo | Comentários |
|---|---|---|---|
| Analisador Automatizado de Química AU5400 | Beckman Coulter, Inc., Brea, CA, USA | AU5400 | Plataforma automatizada de química clínica utilizada para a medição de proteína C-reativa no pós-operatório. |
| Analisador cobas e 411 (sistema de suportes) | Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemanha | 04775201001 | Analisador automatizado de imunoensaio por eletroquimioluminescência utilizado para medições de interleucina-6 e procalcitonina no pós-operatório. |
| Reagente Latex para PCR | Beckman Coulter, Inc., Brea, CA, USA | OSR6199 | Reagente imunoturbidimétrico para medição quantitativa da proteína C-reativa em analisadores de química da série AU. |
| Elecsys BRAHMS PCT | Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemanha | 08828644190 | Kit de reagentes para imunoensaio por eletroquimioluminescência para determinação quantitativa de procalcitonina em soro ou plasma humano; 100 testes; compatível com o analisador cobas e 411. |
| Elecsys IL-6 | Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemanha | 05109442190 | Kit de reagentes para imunoensaio por eletroquimioluminescência para determinação quantitativa de interleucina-6 em soro ou plasma humano; 100 testes; compatível com o analisador cobas e 411. |
| Sistema eletrônico de prontuário médico | Hospital Nanjing Drum Tower, Nanjing, China | Sistema institucional | Utilizado para identificar pacientes elegíveis e extrair informações demográficas, clínicas, operatórias, pós-operatórias e de acompanhamento. |
| IBM SPSS Statistics | IBM Corp., Armonk, NY, USA | Versão 26.0 | Utilizado para estatísticas descritivas, comparações entre grupos, regressão logística multivariável, análise de característica operacional do receptor e validação interna por bootstrap. |
| Sistema de arquivamento e comunicação de imagens (PACS) | Hospital Nanjing Drum Tower, Nanjing, China | Sistema institucional | Utilizado para recuperar e revisar exames de radiografia abdominal em posição ortostática e tomografia computadorizada que apoiam o diagnóstico de íleo pós-operatório precoce. |
| Sistema Automatizado de Hematologia XE-5000 | Sysmex Corporation, Kobe, Japão | XE-5000 | Analisador automatizado de hematologia utilizado para medição da contagem de leucócitos no pós-operatório. |
| Observação: A radiografia abdominal em posição ortostática e a tomografia computadorizada foram realizadas como parte do atendimento clínico de rotina e revisadas retrospectivamente. Como este estudo abrangeu o período de 2014–2022 e não impôs um protocolo específico de aquisição de imagens para o estudo, um único modelo de aparelho de radiografia ou tomografia computadorizada não foi atribuído na tabela de materiais. |
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