A rifampicina reduz acentuadamente os efeitos anticoagulantes da varfarina por indução enzimática, exigindo ajuste cuidadoso da dose e monitorização do INR. Este relato de caso descreve a gestão orientada por farmacêutico de um paciente em terapia concomitante com rifampicina e varfarina, destacando estratégias práticas para manter a anticoagulação terapêutica durante essa interação medicamentosa clinicamente desafiadora.
Relato de caso
Ajuste da Dose de Varfarina Durante a Terapia com Rifampicina: Um Relato de Caso com Implicações Práticas para o Monitoramento
Neste artigo
Resumo
Resumo
O manejo da varfarina é desafiador porque seu efeito anticoagulante é influenciado por interações medicamentosas e pela variabilidade individual. A rifampicina é um potente indutor das enzimas do citocromo P450 e pode reduzir substancialmente a eficácia da varfarina, tornando necessários o monitoramento estruturado e o ajuste individualizado da dose.
Este relato teve como objetivo descrever a estratégia de manejo clínico para manter a anticoagulação terapêutica em um paciente em tratamento simultâneo com varfarina e rifampicina, com foco no monitoramento da Razão Normalizada Internacional (INR), ajuste de dose e manejo orientado por farmacêutico.
Apresentamos um caso clínico de um homem chinês de 64 anos com hipertensão pulmonar tromboembólica crônica que necessitou de terapia prolongada com varfarina e, posteriormente, recebeu tratamento antituberculose contendo rifampicina. Foram revisados retrospectivamente a evolução clínica do paciente, os valores de RNI, os ajustes de dose de varfarina e os desfechos de segurança. Uma abordagem estruturada de monitoramento com apoio farmacêutico foi aplicada durante a coadministração de rifampicina.
Após o início da rifampicina, a necessidade de varfarina do paciente aumentou de 1,5 mg/dia para 4,5 mg/dia, representando um aumento de aproximadamente 200%. O INR foi monitorado duas vezes por semana na fase inicial e posteriormente semanalmente até a estabilização. Uma faixa terapêutica de INR (2–3) foi alcançada após aproximadamente 2 meses, sem ocorrência de eventos tromboembólicos ou complicações hemorrágicas graves.
A coadministração de rifampicina e varfarina exige um manejo individualizado em vez de estratégias fixas de ajuste de dose. A monitorização frequente do RNI, a modificação oportuna da dose e a participação do farmacêutico podem facilitar a manutenção segura da anticoagulação durante essa interação medicamentosa clinicamente significativa.
Introdução
A varfarina é uma droga anticoagulante que pertence à classe dos derivados de cumarina. Ela age interferindo na conversão da vitamina K para sua forma 2,3-epóxido (que é o epóxido de vitamina K) e, assim, diminui a produção de fatores de coagulação dependentes de vitamina K (fatores de coagulação II, VII, IX e X)1. A varfarina tornou-se um dos anticoagulantes orais mais frequentemente prescritos na prática clínica porque pode ser administrada por via oral e é eficaz no tratamento de doenças tromboembólicas (tromboembolismo venoso), bem como no tratamento de pacientes que necessitam de cirurgia de substituição valvar cardíaca e de pacientes com fibrilação atrial. Devido à estreita janela de eficácia terapêutica da varfarina, ela também está sujeita a muitas interações droga-alimento, e a dose necessária para eficácia terapêutica pode variar significativamente (até 10 vezes) entre pacientes2. Além disso, polimorfismos no citocromo P450 2C9 (CYP2C9) e na subunidade 1 do complexo redutor do epóxido de vitamina K (VKORC1) são responsáveis por algumas das diferenças na dose necessária de varfarina, pois afetam o metabolismo e a sensibilidade à varfarina; eles são pelo menos parcialmente responsáveis por algumas populações necessitarem de doses basais mais baixas de varfarina do que outras populações3. Os fatores farmacogenéticos mencionados anteriormente afetam principalmente a determinação da dose de varfarina na linha basal, e não o efeito qualitativo da varfarina na interação medicamentosa.
A rifampicina (ou rifampina) é um antibiótico de primeira linha utilizado no tratamento da tuberculose (TB)4. Por ser um potente indutor das enzimas hepáticas do citocromo P450 (especialmente CYP3A4 e CYP2C9) e dos transportadores de glicoproteína P, a rifampicina aumenta a taxa de eliminação de muitos medicamentos tomados concomitantemente com ela5. Um evento comum de interações medicamentosas clinicamente significativas ocorre porque a rifampicina é frequentemente usada em conjunto com outros medicamentos que possuem uma janela terapêutica estreita, como a varfarina. O manejo clínico de pacientes com tuberculose e doença tromboembólica concomitantes na China apresenta complexidades significativas. Na prática habitual, muitos médicos optam por tratar os pacientes com heparina de baixo peso molecular em vez de anticoagulantes orais, devido às preocupações com a redução da exposição ao anticoagulante quando a terapia concomitante com rifampicina é utilizada. Embora os anticoagulantes orais diretos (DOACs), como apixabana e rivaroxabana, sejam alternativas atraentes à varfarina em muitas situações clínicas, seu uso concomitante com rifampicina é problemático, pois a rifampicina induz fortemente tanto o citocromo P450 3A4 (CYP3A4) quanto a glicoproteína P (P-gp), que são vias importantes envolvidas no metabolismo e no transporte dos DOACs. Essa interação pode reduzir substancialmente as concentrações plasmáticas dos DOACs e potencialmente aumentar o risco tromboembólico. Diferentemente da varfarina, os DOACs atualmente não dispõem de um parâmetro de monitoramento rotineiramente disponível equivalente à razão normalizada internacional (INR), o que torna difícil o ajuste individualizado da dose durante a coadministração com rifampicina.
Características étnicas e farmacogenéticas contribuem para as diferenças nos requisitos de dose basal de varfarina entre indivíduos; no entanto, esses fatores não devem ser interpretados como evidência de diferenças específicas da população na indução enzimática mediada por rifampicina. Portanto, este relato não tem como objetivo comparar variações étnicas na interação entre rifampicina e varfarina. Em vez disso, apresentamos um caso do mundo real de um paciente em terapia prolongada com varfarina que desenvolveu tuberculose, necessitando tratamento contendo rifampicina, com o objetivo de descrever estratégias apoiadas por farmacêuticos para o manejo dessa interação medicamentosa clinicamente significativa, incluindo a frequência de monitoramento do RNI, ajuste da dose de varfarina, cronologia da indução enzimática e manejo da transição após a descontinuação da rifampicina.
Apresentação do Caso
Um homem chinês de 64 anos com hipertensão pulmonar tromboembólica crônica (HPTPC) após endarterectomia pulmonar, fibrilação atrial persistente, hipertensão e terapia de longo prazo com varfarina estável foi admitido com dispneia aos esforços e opressão torácica. Seu histórico médico incluía atrofia cerebelar há décadas, hipertensão há mais de 40 anos, fibrilação atrial persistente há mais de 30 anos e hipertensão pulmonar tromboembólica crônica (HPTPC). Ele foi diagnosticado com HPTPC em janeiro de 2020 e submetido à endarterectomia pulmonar (EAP) com circulação extracorpórea hipotérmica em 15 de junho de 2020. Após a cirurgia, seus sintomas de opressão torácica e dispneia melhoraram significativamente. A avaliação identificou tuberculose pulmonar recém-diagnosticada, exigindo terapia antituberculosa contendo rifampicina, enquanto a anticoagulação vitalícia permanecia necessária devido à HPTPC e à fibrilação atrial. A função renal e hepática basal era normal, e a varfarina foi temporariamente interrompida para procedimentos planejados antes de ser reiniciada com ponte terapêutica com enoxaparina.
Após o início da rifampicina, o paciente foi submetido a um monitoramento intensivo do RNI orientado por farmacêutico, com ajuste individualizado da dose de varfarina. Apesar do aumento progressivo da dose de varfarina de 1,5 para 4,5 mg/dia e flutuações transitórias do RNI, a anticoagulação terapêutica foi mantida com sucesso, sem eventos tromboembólicos ou hemorrágicos. O paciente permaneceu clinicamente estável durante todo o acompanhamento.
Diagnóstico, Avaliação e Plano
O principal desafio clínico foi o manejo da interação bem conhecida entre a rifampicina e a varfarina, que reduz substancialmente a atividade anticoagulante por indução das enzimas hepáticas. A varfarina contém dois enantiômeros, sendo o S-varfarina metabolizado principalmente pelo CYP2C9 e o R-varfarina metabolizado pelo CYP1A2 e CYP3A4. A rifampicina induz essas vias metabólicas, resultando em aumento da depuração da varfarina e redução do efeito anticoagulante6,7,8. Anticoagulantes alternativos foram considerados, mas não foram escolhidos porque a rifampicina também reduz a exposição aos anticoagulantes orais diretos, e a varfarina permite ajuste individualizado da dose com base no monitoramento do INR. Embora os anticoagulantes orais diretos (DOACs), como a apixabana e a rivaroxabana, sejam alternativas amplamente utilizadas à varfarina, sua eficácia pode ser comprometida durante o tratamento com rifampicina, pois esta induz o CYP3A4 e a glicoproteína P (P-gp), levando à redução da exposição aos DOACs e potencialmente à diminuição da eficácia anticoagulante8,9. Além disso, evidências provenientes de pacientes pós-PEA com ECTP indicam um risco maior de tromboembolismo venoso recorrente com DOACs do que com os AVKs, o que reforça a escolha da varfarina neste caso6.
Avaliou-se que o paciente necessitava de anticoagulação de longo prazo contínua, com risco aceitável de sangramento. Assim, o plano de tratamento enfatizou a continuação da warfarina com monitoramento frequente do RNI, ajuste de dose orientado por farmacêutico e vigilância clínica contínua para manter a anticoagulação terapêutica durante todo o tratamento com rifampicina.
Protocolo
Todos os procedimentos realizados neste relato de caso envolvendo participantes humanos foram conduzidos de acordo com os padrões éticos do comitê institucional e/ou nacional de pesquisa e com a Declaração de Helsinque de 1964 e suas emendas posteriores ou padrões éticos comparáveis. O comitê de ética dispensou a aprovação ética porque este relato descreveu cuidados clínicos de rotina sem intervenção experimental. O consentimento informado por escrito para publicação deste relato de caso e quaisquer dados complementares foi obtido do paciente.
1. Avaliação inicial do paciente
- Avaliação do estado de anticoagulação
- Antes de iniciar a terapia antituberculosa contendo rifampicina, foi avaliado o estado de anticoagulação basal do paciente, incluindo a dose de manutenção estável de varfarina, valores recentes de RNI, faixa-alvo de RNI, histórico de tromboembolismo e fatores de risco de sangramento.
- Posteriormente, foi implementada uma estratégia de manejo da anticoagulação com apoio de farmacêutico, com base em relatos anteriores que descrevem a redução do efeito da varfarina associada à rifampicina e na necessidade de ajuste individualizado da dose10,11,12. O paciente mantinha controle estável de anticoagulação há mais de dois anos com varfarina 1,5 mg/dia, com faixa-alvo de RNI de 2–3.
- Foram avaliadas as avaliações laboratoriais basais, incluindo função hepática, função renal, concentração de hemoglobina e parâmetros de coagulação, antes do ajuste do tratamento. O RNI do paciente era de 1,97 na admissão, e os testes de função hepática e renal estavam dentro dos limites normais.
- Também foram revisados fatores clínicos que poderiam influenciar a resposta à varfarina, incluindo medicamentos concomitantes, ingestão dietética de vitamina K e estado de doença aguda.
- O risco tromboembólico e de sangramento do paciente foi avaliado utilizando sistemas de pontuação clínica validados.
NOTA: Seu escore CHA2DS2-VASc era de 2 pontos e seu escore HAS-BLED era de 1 ponto, o que apoia a continuação da terapia anticoagulante de longo prazo.
- Avaliação dos riscos de interação
- A interação potencial entre rifampicina e varfarina foi avaliada antes do início da terapia antituberculosa. Reconheceu-se que a rifampicina é um potente indutor das enzimas do citocromo P450, particularmente CYP2C9 e CYP3A4, o que poderia aumentar o metabolismo da varfarina e reduzir sua eficácia anticoagulante.
- Foram avaliadas estratégias alternativas de anticoagulação. Os anticoagulantes orais diretos (AODs), incluindo apixabana e rivaroxabana, foram considerados menos adequados porque a indução mediada pela rifampicina de CYP3A4 e glicoproteína P poderia reduzir a exposição aos AODs. Em contraste, a varfarina permitia avaliação direta da intensidade anticoagulante por meio do monitoramento do RNI e ajuste individualizado da dose.
- Reconheceu-se que fatores farmacogenéticos, incluindo variantes de CYP2C9 e VKORC1, poderiam contribuir para as necessidades basais de dose de varfarina. No entanto, não foram utilizados para estimar a magnitude da indução enzimática mediada pela rifampicina neste paciente.
2. Manejo anticoagulante periprocedimental
- Interrupção da varfarina
- A terapia com varfarina foi temporariamente interrompida em 14 de abril de 2022, pois foram planejados procedimentos invasivos durante a internação. O estado de anticoagulação foi monitorado durante o período de interrupção para minimizar o risco de tromboembolismo.
- Como o paciente apresentava fibrilação atrial persistente e histórico de hipertensão pulmonar tromboembólica crônica que exigia anticoagulação de longo prazo, foi implementada uma anticoagulação de resgate temporária durante a interrupção da varfarina.
- Resgate com enoxaparina
- A anticoagulação terapêutica de resgate foi realizada com enoxaparina sódica. Considerando o peso corporal do paciente de aproximadamente 60 kg, a enoxaparina foi administrada em dose de 6000 UI (equivalente a 60 mg) a cada 12 horas, correspondendo a aproximadamente 1 mg/kg duas vezes ao dia.
- Após a conclusão dos procedimentos invasivos, a terapia com varfarina foi reiniciada com 2,25 mg/dia. A enoxaparina foi mantida simultaneamente como terapia de resgate até que o INR retornasse à faixa terapêutica.
- A enoxaparina foi descontinuada 24 horas depois, uma vez alcançado controle adequado da anticoagulação, e a varfarina foi posteriormente ajustada para 3 mg/dia na alta hospitalar.
3. Monitoramento da RNI durante a terapia com rifampicina
- Fase inicial de indução
- Após o início do tratamento antituberculoso contendo rifampicina (rifampicina 0,45 g/dia, isoniazida 0,3 g/dia, etambutol 0,75 g/dia e pirazinamida 0,5 g três vezes ao dia), foi realizado monitoramento estruturado do RNI.
- Durante as primeiras 2 semanas após o início da rifampicina, as dosagens do RNI foram realizadas duas vezes por semana, pois esperava-se que a indução enzimática mediada pela rifampicina reduzisse progressivamente os efeitos anticoagulantes da varfarina nesse período.
- Os resultados do RNI foram analisados, o status de anticoagulação foi avaliado e recomendações de ajuste de dose foram comunicadas pela equipe de farmácia clínica aos médicos assistentes.
- Fase de ajuste de dose
- Os ajustes de dose da varfarina foram realizados com base nas medidas seriadas do RNI e na resposta clínica. Quando os valores do RNI permaneceram abaixo da faixa terapêutica (RNI <2,0), a dose semanal de varfarina foi aumentada em aproximadamente 10–20%.
- Quando os valores do RNI excederam a faixa terapêutica, foi realizada redução de dose ou suspensão temporária da dose, conforme o grau de elevação do RNI e o risco de sangramento.
- Após o período inicial de monitoramento de 2 semanas, as avaliações do RNI foram realizadas semanalmente até que a anticoagulação estável fosse alcançada. A dose de varfarina do paciente foi aumentada gradualmente de 3 mg/dia na alta para 4,5 mg/dia durante a coadministração com rifampicina.
- Neste paciente, quando o RNI aumentou brevemente para 4,68 durante o monitoramento de rotina, a varfarina foi suspensa por 1 dia e reiniciada na mesma dose diária (4,5 mg) no dia seguinte, após nova dosagem do RNI mostrar redução para 3,21.
- Não foi administrada suplementação com vitamina K, e nenhum evento de sangramento ocorreu. Optou-se por manejo conservador porque o pico do RNI foi transitório, e o paciente não apresentava sintomas de sangramento nem fatores de risco elevados, como idade avançada, insuficiência renal ou uso concomitante de antiagregantes plaquetários.
4. Manejo após a descontinuação da rifampicina
- Após a descontinuação da rifampicina, foi planejada a vigilância contínua do RNI, pois a resolução da indução enzimática pode aumentar a exposição à varfarina e resultar em anticoagulação excessiva.
- As necessidades de dose de varfarina foram reavaliadas de acordo com as tendências do RNI, e a redução da dose foi realizada quando necessário para manter a faixa-alvo do RNI de 2–3.
NOTA: Durante todo o período de manejo, a participação do farmacêutico apoiou a interpretação do RNI, ajuste de dose, educação do paciente e monitoramento de complicações relacionadas à anticoagulação.
Resultados
Resposta à anticoagulação durante a terapia com rifampicina
Antes da introdução da rifampicina, o paciente mantinha uma anticoagulação estável com varfarina em 1,5 mg/dia (10,5 mg/semana), com um INR alvo de 2,0–3,0. Após o início da terapia antituberculosa contendo rifampicina, a necessidade de varfarina do paciente aumentou gradualmente, refletindo a redução da exposição ao anticoagulante associada à indução enzimática mediada pela rifampicina.
A dose de manutenção de varfarina aumentou para 4,5 mg/dia (31,5 mg/semana), representando um aumento de aproximadamente 200% em comparação com a dose basal antes da exposição à rifampicina. Após o monitoramento do INR com apoio do farmacêutico e ajuste individualizado da dose, o INR retornou gradualmente e permaneceu dentro da faixa terapêutica (2,0–3,0) após aproximadamente 2 meses de terapia concomitante com rifampicina (Figura 1).
Figura 1 demonstra a relação temporal entre o início da rifampicina, a intensificação da dose de varfarina e as alterações do RNI durante o acompanhamento. O padrão observado foi consistente com o início tardio esperado da indução enzimática induzida pela rifampicina e com a estabilização gradual da resposta anticoagulante.
Variação da RNI e desfechos de segurança
Durante o período de acompanhamento, os valores de RNI apresentaram flutuações temporárias após a introdução da rifampicina. O menor RNI registrado foi 1,42, enquanto o maior RNI atingiu 4,68. Essas flutuações foram gerenciadas por meio de ajustes individualizados da dose de varfarina de acordo com as medições seriadas do RNI.
Apesar da variabilidade do INR durante o período de interação, não ocorreram eventos tromboembólicos nem complicações hemorrágicas graves. As avaliações de segurança, incluindo medidas seriadas de hemoglobina, teste de sangue oculto nas fezes e avaliação clínica de acordo com a escala de sangramento da Organização Mundial da Saúde (OMS), não identificaram eventos adversos clinicamente significativos.
O paciente manteve-se clinicamente estável durante a terapia contínua com rifampicina e manteve anticoagulação terapêutica com uma dose de manutenção final de varfarina de 4,5 mg/dia sob acompanhamento com suporte farmacêutico.
Validação do protocolo de manejo
Nossa experiência sugere que este protocolo de monitoramento é viável na prática clínica. O aumento gradual das necessidades de varfarina após a introdução da rifampicina e a subsequente estabilização dos valores de RNI refletiram as características farmacocinéticas esperadas da indução enzimática mediada pela rifampicina.
A manutenção bem-sucedida da anticoagulação terapêutica, apesar de uma interação medicamentosa clinicamente significativa, demonstrou que a vigilância estruturada do RNI, a titulação individualizada da varfarina e a participação do farmacêutico proporcionaram uma abordagem viável para o manejo de pacientes que requerem terapia concomitante com rifampicina e varfarina.
Além disso, a ausência de eventos tromboembólicos e hemorragias graves durante o acompanhamento sugeriu que o protocolo foi eficaz em equilibrar a eficácia e a segurança da anticoagulação nesse contexto clínico complexo.
Figura 1: Linha do tempo das alterações associadas à rifampicina na dose de varfarina e no INR durante o acompanhamento. A figura mostra as alterações seriadas na dose diária de varfarina (linha contínua, eixo y esquerdo, mg/dia) e nos valores de INR (linha tracejada com círculos, eixo y direito), desde a admissão até 3 meses de acompanhamento. A área sombreada em cinza indica a faixa-alvo de INR (2,0–3,0). Eventos principais estão marcados: (A) início da rifampicina; (B) descontinuação da pirazinamida devido à hepatotoxicidade (dia 19); (C) pico de INR de 4,68; (D) estabilização do INR dentro da faixa-alvo com dose de manutenção de varfarina de 4,5 mg/dia. A dose de varfarina foi aumentada de 3 mg/dia na alta para 4,5 mg/dia durante a coadministração com rifampicina, representando um aumento de 200% em relação à dose de manutenção pré-admissão de 1,5 mg/dia. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
Figura 2: Comparação da dose estável de varfarina antes e durante o tratamento com rifampicina. O eixo x representa as fases do tratamento (antes do início da terapia com rifampicina e durante a coadministração de rifampicina), e o eixo y representa a dose diária estável de varfarina (mg/dia). A figura demonstra o aumento da dose de manutenção de varfarina de 1,5 mg/dia antes do início da rifampicina para 4,5 mg/dia durante a coadministração de rifampicina. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
| Caso | Referência | País | Número de pacientes | Sexo | Idade | Dose de varfarina antes da rifampicina (mg·semana⁻¹) | Dose estável de varfarina durante coadministração com rifampicina (mg·semana⁻¹) | Tempo necessário para o INR atingir a faixa terapêutica durante a coadministração com rifampicina | Dose estável de varfarina após descontinuação da rifampicina (mg·semana⁻¹) | Tempo necessário para o INR atingir a faixa terapêutica após interrupção da rifampicina |
| Caso 1 | Hu et al., 2021 (Ref 10) | China | 1 | M | 64 | 10,5 | 31,5 | Aproximadamente 2 meses | NR | NR |
| Caso 2 | Fahmi et al., 2016 (Ref 11) | Qatar | 1 | M | 55 | 35 | 140 | Aproximadamente 4 semanas | 35 | Aproximadamente 4 semanas |
| Caso 3 | Salem et al., 2021 (Ref 12) | Qatar | 1 | M | 56 | 35 | 105 | Aproximadamente 6 semanas | NR | NR |
| Caso 4 | Self et al., 1975 (Ref 14) | Estados Unidos | 1 | M | NR | NR | Requisito aumentado (dose aumentada) | NR | NR | NR |
| Caso 5 | Krajewski, 2010 (Ref 15) | Estados Unidos | 1 | M | NR | NR | Incapaz de atingir INR terapêutico apesar do aumento da dose | NR | NR | NR |
| Caso 6 | Martins et al., 2013 (Ref 16) | Brasil | 1 | M | 70 | 35 | 70 | Aproximadamente 4 semanas | 35 | NR |
| Caso 7 | Maina et al., 2013 (Ref 17) | Quênia | 8 | Misto | NR | Variável | Aumento de aproximadamente 50%–200% | Variável | Variável | Variável |
| Caso 8 | Dawson et al., 2016 (Ref 18) | Austrália | 1 | M | 57 | 45 | 150 | Aproximadamente 5 semanas | 45 | Aproximadamente 2 meses |
| Caso 9 | Meng et al., 2015 (Ref 19) | China | 1 | M | 62 | 21 | 63 | Aproximadamente 2 meses | NR | NR |
| Caso 10 | Yang et al., 2021 (Ref 20) | Canadá | 10 | Misto | NR | Variável | Aumento de 50%–600% | Variável | Variável | Variável |
| Caso 11 | Caso atual | China | 1 | M | 64 | 10,5 | 31,5 | Aproximadamente 2 meses | 31,5 | Monitoramento em andamento |
Tabela 1: Tempo necessário para recuperar o INR terapêutico após a descontinuação da rifampicina relatado anteriormente e neste estudo.
| Fase clínica | Monitoramento e manejo recomendados |
| Antes da introdução da rifampicina | Revisar a dose estável de varfarina, os valores recentes de RNI, medicamentos concomitantes, riscos de sangramento ou trombose e fatores farmacogenéticos potenciais (por exemplo, variantes CYP2C9 e VKORC1, quando disponíveis). |
| Primeiras 1–2 semanas após a introdução da rifampicina | Monitorar o RNI aproximadamente duas vezes por semana, pois a indução enzimática induzida pela rifampicina geralmente se desenvolve nesse período. Se o RNI cair abaixo da faixa terapêutica (RNI < 2,0), considere um aumento individualizado da dose de varfarina, geralmente em cerca de 10–20% da dose semanal. |
| Fase de estabilização do RNI | Uma vez que o RNI se aproxime ou atinja a faixa terapêutica (RNI alvo 2–3), reduza gradualmente a frequência de monitoramento para intervalos semanais até que a anticoagulação estável seja mantida. |
| Após a descontinuação da rifampicina | Continue o monitoramento frequente do RNI por pelo menos 2 semanas, pois a indução enzimática resolve-se gradualmente. Pode ser necessário um ajuste imediato para baixo da dose de varfarina para evitar anticoagulação excessiva. |
| Durante todo o tratamento | Recomenda-se a participação do farmacêutico para auxiliar na interpretação do RNI, ajuste de dose, educação do paciente e prevenção de complicações relacionadas à anticoagulação. |
Tabela 2: Resumo da prática clínica sobre o manejo prático da varfarina durante a coadministração com rifampicina.
Discussão
A interação entre rifampicina e varfarina representa um desafio clinicamente importante porque a rifampicina pode reduzir substancialmente a eficácia anticoagulante por meio da indução enzimática. A varfarina é composta por dois enantiômeros, sendo o S-varfarina metabolizado principalmente pelo CYP2C9 e o R-varfarina metabolizado principalmente pelos CYP1A2 e CYP3A4. A rifampicina induz essas vias metabólicas, resultando em aumento da depuração da varfarina e redução da atividade anticoagulante6,7,8. O início da indução enzimática geralmente ocorre dentro de 1–2 semanas após o início da rifampicina e resolve-se gradualmente após a descontinuação, à medida que a renovação enzimática retorna ao nível basal9,13.
Neste caso, a dose de varfarina do paciente aumentou de 1,5 mg/dia antes da introdução da rifampicina para 4,5 mg/dia durante a terapia concomitante, representando um aumento de aproximadamente 200%. O momento da intensificação da dose e a subsequente estabilização do INR foram compatíveis com as características farmacocinéticas esperadas da indução enzimática mediada pela rifampicina, e não com um efeito específico da população.
No entanto, deve-se observar que a estabilização do RNI neste caso exigiu aproximadamente 2 meses, o que é mais longo do que as 2–4 semanas tipicamente relatadas para a indução enzimática pela rifampicina atingir estado de equilíbrio9,13. Esse curso prolongado pode ser parcialmente explicado por um evento clínico intercorrente: a pirazinamida foi descontinuada no 19º dia da terapia antituberculosa devido à hepatotoxicidade induzida por medicamento (a fosfatase alcalina aumentou de 117 UI/L para 193 UI/L). A disfunção hepática e a recuperação subsequente durante esse período poderiam ter introduzido variabilidade adicional no metabolismo da varfarina, possivelmente confundindo o curso temporal da estabilização do RNI. Portanto, o período de 2 meses observado neste caso não deve ser interpretado como uma duração típica ou esperada da interação entre rifampicina e varfarina, mas sim como uma reflexão do contexto clínico complexo envolvendo hepatotoxicidade concomitante e ajuste medicamentoso.
Abordagens anteriores de manejo para pacientes que necessitam de terapia com rifampicina frequentemente envolvem a troca da anticoagulação oral pela anticoagulação parenteral devido às preocupações quanto à eficácia anticoagulante reduzida. No entanto, a terapia de longo prazo com heparina de baixo peso molecular pode estar associada a limitações práticas, incluindo injeções diárias, carga de tratamento e viabilidade reduzida para manejo ambulatorial prolongado.
Em comparação com os AODs, a varfarina oferece uma vantagem única neste contexto, pois a intensidade do efeito anticoagulante pode ser diretamente avaliada por meio do monitoramento do RNI, permitindo ajuste individualizado da dose. Embora os AODs sejam alternativas eficazes para muitas indicações, sua exposição pode ser significativamente reduzida durante o tratamento com rifampicina devido à indução do CYP3A4 e da glicoproteína P, e o monitoramento de rotina equivalente ao RNI geralmente não está disponível8,9. Portanto, em pacientes selecionados que necessitam de tratamento prolongado com rifampicina, a terapia com varfarina cuidadosamente monitorada pode representar uma alternativa prática quando avaliações frequentes do RNI e acompanhamento clínico forem viáveis.
A literatura sobre o aumento da dose de varfarina durante a coadministração com rifampicina mostra considerável heterogeneidade quanto à magnitude do aumento necessário. O grau de aumento da dose de varfarina variou de aproximadamente 50% a mais de 600%. O tempo necessário para restabelecer o INR terapêutico após a descontinuação da rifampicina também variou, frequentemente levando entre um e cinco meses10,11,12,14,15,16,17,18,19,20 (Tabela 1, Figura 2). Um resumo de prática clínica sobre o manejo prático da varfarina durante a coadministração com rifampicina é apresentado na Tabela 2.
Fatores farmacogenéticos contribuem significativamente para as necessidades de dose basal de varfarina. Polimorfismos em CYP2C9 e VKORC1 explicam uma proporção considerável da variabilidade interindividual na dosagem de varfarina, com alguns estudos sugerindo que esses fatores genéticos podem explicar até aproximadamente 50% da variação da dose19,20. Alelos CYP2C9 com função reduzida diminuem a depuração da varfarina e estão associados a necessidades de dose mais baixas21,22. Relata-se que o alelo CYP2C9*3 ocorre em aproximadamente 3%–5% de indivíduos de ascendência chinesa, embora a frequência varie entre diferentes coortes chinesas e regiões geográficas3,21,22,23. Em contraste, CYP2C9*2 é incomum entre populações chinesas, enquanto variantes associadas à sensibilidade do VKORC1, particularmente VKORC1 −1639G>A e VKORC1 1173T, são altamente prevalentes em populações do leste asiático17,18.
Essas características farmacogenéticas, especialmente a maior prevalência de variantes associadas à sensibilidade do VKORC1, podem explicar parcialmente por que muitos pacientes da Ásia Oriental requerem doses de manutenção basais mais baixas de varfarina em comparação com indivíduos de ascendência europeia23,24. No entanto, essas diferenças genéticas influenciam principalmente a sensibilidade basal à varfarina e os requisitos de dose, em vez de indicar uma suscetibilidade diferente à indução enzimática mediada por rifampicina. Portanto, características farmacogenéticas e étnicas não devem ser usadas para inferir a magnitude da interação entre rifampicina e varfarina, que permanece altamente individualizada e exige monitoramento e ajuste de dose específicos para cada paciente25,26.
Este caso fornece evidências práticas que apoiam uma abordagem estruturada com suporte de farmacêutico para o manejo da terapia com varfarina durante o tratamento com rifampicina. A principal contribuição deste relato não é estabelecer estimativas em nível populacional da interação entre rifampicina e varfarina, mas ilustrar como a monitorização intensiva do RNI e o ajuste individualizado da dose podem manter uma anticoagulação segura em uma situação clinicamente desafiadora.
Estudos prospectivos futuros envolvendo coortes maiores são necessários para caracterizar melhor os preditores de aumento da dose de varfarina durante a terapia com rifampicina, incluindo marcadores farmacogenéticos, estado inflamatório, medicamentos concomitantes e características clínicas. O desenvolvimento e a validação de modelos preditivos de dose baseados em evidências podem aprimorar ainda mais o manejo individualizado da anticoagulação.
Este relato apresenta várias limitações. Primeiro, representa a experiência de um único paciente e não pode determinar a variabilidade interindividual ou populacional. Segundo, não foi realizada análise farmacogenética; portanto, a contribuição das variantes CYP2C9 e VKORC1 não pôde ser avaliada diretamente. Terceiro, os efeitos independentes da isoniazida não puderam ser completamente separados dos da rifampicina. Quarto, a variabilidade do RNI durante a hospitalização pode ter sido parcialmente influenciada pela anticoagulação de resgate, já que a interrupção da varfarina e a sobreposição com enoxaparina podem afetar a interpretação inicial do RNI. Portanto, este caso deve ser considerado um exemplo clínico prático, e não uma evidência de diferenças específicas da população na interação entre rifampicina e varfarina.
Este relato destaca a necessidade de monitoramento frequente dos níveis de RNI e ajustes imediatos de dose (aumento) ao coadministrar rifampicina com varfarina. Observou-se um aumento na dose de manutenção de varfarina do paciente (aproximadamente 200%) e um RNI terapêutico foi alcançado após cerca de 2 meses, o que foi mais longo do que as 2–4 semanas tipicamente relatadas, provavelmente devido a fatores de confusão, como hepatotoxicidade concomitante durante o período de indução enzimática. Os elementos mais importantes deste relato são a importância do monitoramento estruturado do RNI, o reconhecimento do momento da indução e da desindução enzimática e a participação do farmacêutico para garantir o manejo seguro desse tipo de interação medicamentosa. Embora o perfil farmacogenético e a origem étnica possam afetar a dose basal necessária de varfarina, este relato não fornece subsídios para inferências baseadas em populações quanto à intensidade ou magnitude da interação entre rifampicina e varfarina. Este caso ilustra o manejo clínico e não constitui um estudo étnico comparativo. Estudos adicionais com populações maiores de pacientes são necessários para caracterizar a variabilidade nas necessidades de dose de varfarina quando usada concomitantemente com rifampicina e para desenvolver diretrizes de monitoramento baseadas em evidências mais aprimoradas.
Divulgações
Os autores declaram que não possuem conflitos de interesse relacionados a este trabalho. Durante a elaboração do manuscrito, os autores utilizaram ferramentas assistidas por inteligência artificial (AI) exclusivamente para aprimoramento linguístico e melhoria da legibilidade. Todo o conteúdo científico, interpretação dos dados e conclusões foram revisados e verificados independentemente pelos autores.
Agradecimentos
Os autores gostariam de agradecer ao paciente e à sua família por fornecerem consentimento para a publicação deste relato de caso. Os autores também agradecem o apoio da equipe de farmácia clínica envolvida na monitorização do paciente e na gestão da anticoagulação.
Materiais
| Nome | Empresa | Número de catálogo | Comentários |
|---|---|---|---|
| Pontuação CHA2DS2-VASc | Recurso de diretrizes da Sociedade Europeia de Cardiologia | https://www.escardio.org | Avaliação do risco tromboembólico na fibrilação atrial |
| Tomógrafo computadorizado | Departamento de Radiologia do Hospital de Amizade China–Japão | Equipamento institucional | Diagnóstico e avaliação de acompanhamento da tuberculose pulmonar |
| Injeção de enoxaparina sódica | Sanofi | Informações do produto: https://www.sanofi.com | Anticoagulação de resgate durante interrupção temporária da varfarina |
| GraphPad Prism | GraphPad Software LLC | https://www.graphpad.com | Preparação e visualização de figuras |
| Pontuação HAS-BLED | Recurso de diretrizes da Sociedade Europeia de Cardiologia | https://www.escardio.org | Avaliação do risco de sangramento |
| Medição da razão normalizada internacional (INR) | Departamento de Laboratório, Hospital de Amizade China–Japão | Procedimento laboratorial institucional | Monitoramento da intensidade da anticoagulação |
| Microsoft Excel | Microsoft Corporation | https://www.microsoft.com | Registro de dados e organização da linha do tempo clínica |
| Cápsulas de rifampicina | Zhejiang Shapuaisi Pharmaceutical Co., Ltd., China | Informações do produto disponíveis com o fabricante | Terapia antituberculosa e exposição à indução enzimática |
| Cultura de escarro para Mycobacterium tuberculosis | Laboratório de Microbiologia Clínica, Hospital de Amizade China–Japão | Procedimento laboratorial institucional | Confirmação do diagnóstico de tuberculose |
| Comprimidos de varfarina sódica | Orion Corporation, Finlândia | Informações do produto: https://www.orionpharma.com | Anticoagulação de longo prazo e ajuste de dose |
| Escala de sangramento da OMS | Organização Mundial da Saúde | >https://www.who.int | Avaliação de complicações hemorrágicas |
Referências
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