Este estudo retrospectivo combina a remedição cega de três segmentos coronarianos com análise ajustada ao tempo dos dados disponíveis na admissão em uma coorte de doença de Kawasaki enriquecida por lactentes. Ele separa associações pré-tratamento de desfechos pós-tratamento, quantifica o otimismo do método bootstrap e enfatiza que o modelo é validado internamente apenas e não pode substituir a ecocardiografia.
Artigo de investigação
Envolvimento da Artéria Coronária Pré-tratamento em uma Coorte de Doença de Kawasaki Enriquecida por Lactentes: Análise Ajustada pelo Tempo e Validação de Modelo Interno
Neste artigo
Resumo
Resumo
O envolvimento da artéria coronária (EAC) na doença de Kawasaki (DK) é dependente do tempo, ainda que alguns modelos de risco publicados combinem achados pré-tratamento com variáveis conhecidas apenas após a terapia. Este estudo retrospectivo de centro único analisou fatores disponíveis na admissão associados ao EAC presente antes da imunoglobulina intravenosa (IVIG) em uma coorte enriquecida com lactentes e avaliou internamente um modelo ajustado ao tempo. Crianças tratadas no Hospital de Mulheres e Crianças de Qingdao entre janeiro de 2022 e dezembro de 2025 foram elegíveis quando dados clínicos pré-tratamento, exames laboratoriais e ecocardiogramas armazenados estavam disponíveis. Dois cardiologistas pediátricos, cegos quanto aos dados clínicos e à classificação coronariana, reavaliaram a artéria coronária principal esquerda (ACPE), o segmento proximal da artéria descendente anterior esquerda (DAE) e o segmento proximal da artéria coronária direita (ACD). Os escores Z de Dallaire foram calculados, e o EAC foi definido como um escore Z máximo pré-tratamento de pelo menos 2,0. O modelo completo incluiu idade, dia de doença no momento do ecocardiograma, proteína C-reativa (PCR), taxa de hemossedimentação (VHS), contagem de plaquetas e alterações nos membros; o status de DK completa/incompleta e a resistência à IVIG foram excluídos dos preditores candidatos para reduzir viés de incorporação e temporal. Entre 216 pacientes (idade mediana de 5,7 meses), 44 (20,4%) apresentaram EAC pré-tratamento. No modelo parcimonioso, a PCR (razão de chances ajustada [aOR] por 10 mg/L, 1,151; intervalo de confiança [IC] de 95%, 1,031–1,286), a VHS (aOR por 10 mm/h, 1,158; IC 95%, 1,001–1,339) e o dia de doença (aOR por dia, 1,130; IC 95%, 1,020–1,252) foram mantidos. A área aparente sob a curva ROC foi de 0,745 e diminuiu para 0,710 após 1.000 reamostragens por bootstrap; a inclinação de calibração corrigida por bootstrap foi de 0,82. No limiar derivado dos dados, o valor preditivo positivo foi de 37,8% e o valor preditivo negativo foi de 92,1%. As alterações nos membros não se associaram independentemente após ajuste pelo tempo. O modelo apresentou desempenho moderado e específico da coorte e não deve ser usado como teste isolado ou substituto do ecocardiograma. Validação independente é necessária antes da aplicação clínica.
Introdução
A doença de Kawasaki (DK) é uma vasculite aguda da infância com causa parcialmente definida e uma tendência particular de afetar as artérias coronárias1,2. Sua incidência varia significativamente entre regiões e é mais alta nas populações do leste asiático3. A inflamação coronariana pode provocar dilatação transitória ou formação de aneurismas, e o remodelamento vascular resultante pode ter consequências que se estendem além da doença febril aguda2,4. Como as alterações coronarianas podem ser clinicamente silenciosas, a ecocardiografia transtorácica permanece fundamental para a avaliação inicial e o acompanhamento de crianças com suspeita de DK2.
Lactentes, especialmente aqueles com menos de 6 meses de idade, podem apresentar menos dos achados mucocutâneos clássicos e têm uma frequência maior de anormalidades coronarianas5. Isso cria dois desafios relacionados. Primeiro, o reconhecimento tardio pode adiar o ecocardiograma inicial para um dia posterior da doença, quando o alargamento coronariano é mais provável de ser visível. Segundo, a classificação clínica como DRFC incompleta pode, por si só, incluir achados ecocardiográficos sugestivos. Assim, análises que ignoram o momento da ecocardiografia ou que inserem diretamente o status de DRFC completa/incompleta em um modelo para envolvimento coronariano podem ser afetadas por confundimento temporal ou por viés de incorporação.
Numerosos estudos avaliaram PCR, VHS, idade, contagem de plaquetas, fenótipo clínico e medidas ecocardiográficas basais como preditores de desfechos coronarianos6,7. Este estudo avaliou variáveis de rotina disponíveis antes do tratamento em relação ao envolvimento coronariano já presente antes da imunoglobulina intravenosa (IVIG), utilizando reavaliação coronariana cega em três segmentos, ajuste para o dia da doença no momento do ecocardiograma, exclusão de variáveis pós-tratamento e avaliação do modelo corrigida por bootstrap: identificando associações com o envolvimento coronariano já presente antes da IVIG usando apenas informações disponíveis na admissão; mensurando a ACM, ADA e ADP com um protocolo de reavaliação cega; ajustando explicitamente para o dia da doença no ecocardiograma pré-tratamento; excluindo variáveis pós-tratamento do desenvolvimento do modelo; e distinguindo desempenho aparente de desempenho corrigido por bootstrap. Essas escolhas abordam fontes comuns de inferência otimista ou clinicamente ambígua na pesquisa de modelos preditivos8,9.
O objetivo principal foi, portanto, identificar fatores disponíveis na admissão associados à IAM pré-tratamento em uma coorte enriquecida com lactentes submetidos à DK e avaliar internamente um modelo parcimonioso ajustado ao tempo. Um objetivo secundário foi examinar a resistência à IVIG separadamente como uma característica subsequente do curso da doença, e não como preditor de um desfecho coronariano que já havia sido mensurado antes do tratamento.
Protocolo
O estudo foi aprovado pelo Comitê de Revisão de Ética do Hospital de Mulheres e Crianças de Qingdao (número de aprovação QFELLY-YJ-2026-145). A exigência de consentimento informado individual foi dispensada porque este estudo retrospectivo utilizou dados clínicos existentes desidentificados e não envolveu nenhuma intervenção adicional. O estudo foi conduzido de acordo com a Declaração de Helsinque.
Desenho do estudo e amostragem
Este estudo de coorte retrospectivo incluiu crianças com KD atendidas no Departamento de Pediatria do Hospital de Mulheres e Crianças de Qingdao entre 1º de janeiro de 2022 e 31 de dezembro de 2025. O Departamento de Pediatria tem preferência por internar lactentes e crianças muito jovens; consequentemente, esperava-se que a coorte fosse significativamente mais jovem do que uma população hospitalar de KD de todas as idades. Assim sendo, esta foi uma coorte departamental enriquecida por lactentes, e não uma amostra baseada em população.
Todos os registros potencialmente elegíveis durante o período do estudo foram analisados. A inclusão exigia diagnóstico clínico de KD, um exame ecocardiográfico realizado antes da primeira infusão de IVIG e dados completos para as variáveis pré-tratamento utilizadas na análise. Quatorze dos 230 pacientes analisados apresentavam pelo menos uma medição laboratorial ou ecocardiográfica obrigatória ausente e foram excluídos, restando 216 casos completos. Nenhuma imputação foi realizada. Como todos os casos elegíveis foram incluídos, nenhum cálculo prospectivo do tamanho da amostra foi realizado; a complexidade do modelo foi limitada devido aos 44 eventos de CAI observados.
Definições diagnósticas e dados clínicos
O KD foi diagnosticado utilizando os critérios da American Heart Association (AHA) de 2017, que estavam em vigor durante todo o período do estudo2. O KD completo foi definido pelos critérios clínicos convencionais, enquanto o KD incompleto foi identificado utilizando o algoritmo diagnóstico da AHA em crianças com febre prolongada sem explicação e com menos características principais, após consideração de diagnósticos diferenciais. Como achados ecocardiográficos complementares podem contribuir para o diagnóstico de KD incompleto, o status completo/incompleto foi tratado como uma característica descritiva e foi excluído a priori do modelo multivariável primário.
A data de início da febre foi extraída do prontuário médico e designada como o dia 1 da doença. As variáveis demográficas e clínicas incluíram idade, sexo, altura, peso, temperatura máxima, duração total da febre, tosse, diarreia, vômito, irritabilidade, lábios vermelhos ou rachados, língua em morango, eritema da cicatriz de Bacillus Calmette-Guérin, exantema polimorfo, injeção conjuntival bilateral não exsudativa, alterações nos membros e linfadenopatia cervical. O dia da doença no momento do primeiro ecocardiograma pré-tratamento foi registrado diretamente e utilizado como a variável temporal na análise ajustada.
Foram utilizados os primeiros valores laboratoriais obtidos após a admissão e antes da imunoglobulina intravenosa (IVIG). As medições incluíram contagem de leucócitos (x 10⁹/L), porcentagem de neutrófilos, concentração de hemoglobina (g/L), contagem de plaquetas (x 10⁹/L), proteína C-reativa (PCR) (mg/L) e taxa de sedimentação eritrocitária (VHS) (mm/h). A contagem sanguínea completa e a PCR foram realizadas pelo laboratório clínico do hospital, utilizando sua principal plataforma pediátrica de hematologia/PCR com reagentes, calibradores e controles compatíveis com o fabricante; a PCR foi medida por imunoturbidimetria com reforço de látex. A VHS foi relatada de acordo com o procedimento rotineiro do laboratório baseado no método de Westergren. Como este foi um estudo retrospectivo de coorte de quatro anos, os lotes de reagentes e controles variaram ao longo do tempo e não foram considerados variáveis do estudo. Os dados foram extraídos utilizando um formulário padronizado e verificados em relação ao registro original antes da análise. Os detalhes dos equipamentos e sistemas de reagentes estão fornecidos na Tabela de Materiais.
Variáveis relacionadas ao tratamento
Durante a fase febril aguda, os pacientes receberam IVIG em uma dose total de 2 g/kg e aspirina em 30–50 mg/kg/dia de acordo com o protocolo institucional de tratamento. Após a defervescência, a aspirina foi reduzida para 3–5 mg/kg/dia.
A iniciação da primeira infusão de IVIG após o dia 10 da doença foi registrada como uma variável descritiva de tempo de tratamento. A resistência ao IVIG foi definida como febre persistente ou recorrente com temperatura de pelo menos 38,0 °C ocorrendo pelo menos 36 h após a conclusão da infusão inicial de IVIG, conforme a definição operacional utilizada nos registros de origem e em estudos prévios de KD10. Como esse status só se torna conhecido após o tratamento, não foi elegível para inclusão em nenhum modelo de CAI pré-tratamento e foi analisado apenas como uma característica subsequente do curso da doença.
Reavaliação ecocardiográfica e medições coronarianas
Os ecocardiogramas transtorácicos pré-tratamento armazenados foram reavaliados para todos os pacientes incluídos. Os ciclos armazenados foram recuperados do sistema institucional de arquivamento e comunicação de imagens e reavaliados com paquímetros eletrônicos. Foram utilizadas as vistas padrão no eixo curto parasternal e vistas modificadas para visualizar a ACM, a ADA proximal e a ADP proximal, conforme os princípios pediátricos de mensuração ecocardiográfica11. Os diâmetros internos da luz foram medidos de borda interna a borda interna ao final da diástole, utilizando o quadro com as bordas do vaso mais nítidas, evitando o funil ostial, os pontos de bifurcação e os segmentos distais visivelmente afunilados.
A ACME foi medida no segmento reto entre o óstio e a bifurcação; a AD foi medida imediatamente após a bifurcação da ACME e antes do primeiro ramo colateral importante; e a CAD foi medida aproximadamente a 3–5 mm distal à sua origem. Quando três ciclos cardíacos tecnicamente adequados estavam disponíveis, as medidas foram médias. A altura e o peso registrados na mesma admissão foram utilizados para calcular a área de superfície corporal com a equação de Haycock12. Em seguida, os escores Z específicos por segmento foram calculados utilizando as equações de Dallaire e Dahdah13.
Dois cardiologistas pediátricos experientes remediram independentemente cada segmento, sem conhecimento dos manifestações clínicas, resultados laboratoriais, resposta ao tratamento e classificação ecocardiográfica original. Uma diferença absoluta entre observadores maior que 0,2 mm ou qualquer discordância que atravessasse uma categoria de escore Z coronariano acionava uma revisão conjunta do laço armazenado e da medição por consenso. Quando nenhuma das condições estava presente, utilizava-se a média das duas medições. A reprodutibilidade entre observadores foi quantificada separadamente para a ACM, ADA e AD, utilizando coeficientes de correlação intraclasse.
Definições de desfechos coronarianos
O estado coronariano foi atribuído utilizando o escore Z máximo nas artérias coronárias esquerda principal (LMCA), descendente anterior esquerda (LAD) e direita (RCA) no primeiro exame realizado antes da imunoglobulina endovenosa (IVIG). As categorias seguiram a classificação da AHA2: sem envolvimento, escore Z <2,0; dilatação apenas, escore Z de 2,0 a <2,5; aneurisma pequeno, escore Z de 2,5 a <5,0; aneurisma médio, escore Z de 5,0 a <10,0 com diâmetro absoluto <8 mm; e aneurisma gigante, escore Z ≥10,0 ou diâmetro absoluto ≥8 mm. O desfecho binário primário, lesão coronariana pré-tratamento (CAI), foi definido como escore Z máximo ≥2,0. A CAI foi utilizada como desfecho analítico binário, enquanto dilatação e aneurismas pequenos, médios e gigantes foram categorizados separadamente para descrever o fenótipo coronariano. Uma análise de sensibilidade utilizou o limiar mais específico de aneurisma, com escore Z máximo ≥2,5.
Análise estatística e desenvolvimento de modelos
As variáveis contínuas foram avaliadas quanto à forma de distribuição e resumidas como média ± desvio padrão ou mediana com intervalo interquartil, conforme apropriado. As comparações entre grupos utilizaram o teste t para amostras independentes ou o teste U de Mann-Whitney para variáveis contínuas e o teste qui-quadrado ou o teste exato de Fisher para variáveis categóricas. Todos os testes foram bicaudais, e um valor de p < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.
A seleção dos preditores não foi baseada apenas nos valores de P univariáveis. O modelo completo de regressão logística ajustado por tempo incluiu idade, dia da doença no ecocardiograma pré-tratamento, PCR, VHS, contagem de plaquetas e alterações nos membros, pois essas variáveis estavam disponíveis antes do tratamento e representavam domínios demográficos, temporais, inflamatórios, hematológicos e clínicos. O status de KD completo/incompleto foi excluído para reduzir o viés de incorporação. A resistência à IVIG e a administração de IVIG após o dia 10 da doença foram excluídas porque eram variáveis pós-admissão ou pós-tratamento. Os fatores de inflação da variância foram examinados para avaliar a multicolinearidade. A complexidade do modelo foi interpretada à luz dos princípios contemporâneos de tamanho amostral para modelos de predição binária14.
Em seguida, foi definido um modelo parcimonioso sem seleção automática passo a passo. A idade, a contagem de plaquetas e as alterações nos membros foram removidas somente após confirmar que não estavam independentemente associadas no modelo completo e que sua remoção não alterava substancialmente os coeficientes para PCR, VHS e dia de doença ou reduzia a discriminação aparente. As razões de chances foram relatadas por aumento de 10 mg/L na PCR, por aumento de 10 mm/h no VHS, por aumento de 50 x 10⁹/L na contagem de plaquetas, por mês de idade e por dia adicional de doença.
A discriminação do modelo foi quantificada pela área sob a curva da característica de operação do receptor (AUC) e intervalo de confiança de 95%. As AUCs foram comparadas utilizando o método de DeLong. A calibração foi descrita pelo intercepto de calibração, inclinação da calibração, escore de Brier e estatística de Hosmer-Lemeshow. A validação interna utilizou 1.000 amostras de reamostragem bootstrap para estimar o otimismo na AUC e obter índices de discriminação e calibração corrigidos para o otimismo; os valores aparentes e corrigidos foram relatados separadamente9,15.
O limiar de probabilidade que maximizou o índice de Youden na coorte de desenvolvimento foi usado apenas para cálculos descritivos de sensibilidade, especificidade, valores preditivos positivo e negativo e razões de verossimilhança. Os intervalos de confiança de Wilson foram calculados para as proporções. Como o limiar foi selecionado e avaliado na mesma coorte, ele não foi interpretado como um limiar clínico de ação, e nenhuma categoria de risco baixo, intermediário ou alto foi pré-especificada.
As análises de sensibilidade redefiniram o desfecho como um escore Z máximo ≥2,5, restringiram a coorte aos indivíduos com KD completa e repetiram o modelo em crianças com menos de 12 meses de idade. Um modelo multivariável separado não foi ajustado para crianças com idade de pelo menos 12 meses devido ao pequeno número de eventos. A apresentação dos resultados seguiu as diretrizes da declaração TRIPOD8. As análises foram realizadas utilizando Python 3.11.9 com NumPy 1.26.4, pandas 2.2.2, SciPy 1.13.1, statsmodels 0.14.2, scikit-learn 1.5.1, Pingouin 0.5.4, Matplotlib 3.9.1 e seaborn 0.13.2. A comparação de DeLong foi implementada usando NumPy. O IBM SPSS Statistics 26.0 foi utilizado para análises descritivas e tabulação dos dados.
Resultados
Cohorte do estudo e características pré-tratamento
Dentre 230 crianças triadas, 14 foram excluídas porque pelo menos uma medição laboratorial ou ecocardiográfica pré-tratamento estava indisponível, restando 216 pacientes para análise (Figura 1). A idade mediana foi de 5,7 meses (intervalo interquartil [IIQ], 3,6–8,9 meses); 183 pacientes (84,7%) tinham menos de 12 meses, e 207 (95,8%) tinham menos de 24 meses, confirmando que esta foi uma coorte enriquecida por lactentes. No geral, 123 pacientes (56,9%) eram do sexo masculino. O envolvimento pré-tratamento das artérias coronárias (EAC), definido como um escore Z máximo da artéria coronária de pelo menos 2,0 antes da imunoglobulina intravenosa (IVIG), estava presente em 44 pacientes (20,4%; intervalo de confiança [IC] de 95%, 15,5%–26,2%). O EAC ocorreu em 39 de 183 crianças com menos de 12 meses (21,3%) e em 5 de 33 crianças com pelo menos 12 meses de idade (15,2%; p = 0,490).
Em comparação com pacientes sem IAC, aqueles com IAC realizaram o ecocardiograma inicial pré-tratamento mais tarde no curso da doença (dia mediano da doença, 6,0 [IIQ, 5,0–9,0] versus 5,0 [IIQ, 4,0–7,0]; p = 0,028), menos frequentemente preencheram os critérios para doença de Kawasaki completa (DK) (52,3% versus 74,4%; p = 0,006) e menos frequentemente apresentaram alterações nos membros (59,1% versus 79,1%; p = 0,010). A idade, sexo, altura, peso, temperatura máxima, duração total da febre e as demais características clínicas registradas não diferiram significativamente entre os grupos (Tabela 1).
Achados ecocardiográficos e fenótipo coronariano
A reavaliação cega dos ecocardiogramas armazenados pré-tratamento incluiu a artéria coronária principal esquerda (LMCA), a artéria descendente anterior proximal (LAD) e a artéria coronária direita proximal (RCA) em todos os 216 pacientes. A concordância entre observadores foi alta para cada segmento: os coeficientes de correlação intraclasse foram 0,93 (IC 95%, 0,90–0,95) para a LMCA, 0,90 (IC 95%, 0,86–0,93) para a LAD e 0,92 (IC 95%, 0,89–0,94) para a RCA. A inclusão da LAD não alterou a classificação do CAI ao nível do paciente, pois nenhum paciente apresentou escore Z isolado da LAD ≥2,0 quando os escores Z da LMCA e da RCA foram ambos <2,0.
Entre os 44 pacientes com lesão arterial coronariana pré-tratamento, o escore Z coronariano máximo mediano foi de 2,81 (IIQ, 2,40–3,16). Quinze pacientes (34,1%) apresentavam apenas dilatação (escore Z de 2,0 a <2,5), 26 (59,1%) tinham aneurisma pequeno (escore Z de 2,5 a <5,0) e 3 (6,8%) tinham aneurisma médio (escore Z de 5,0 a <10,0). Nenhum aneurisma gigante (escore Z ≥10,0) foi identificado. A ACM, a AD e a CD estavam envolvidas em 28 (63,6%), 18 (40,9%) e 31 (70,5%) pacientes, respectivamente. Dezoito pacientes (40,9%) tinham envolvimento de um segmento, 19 (43,2%) tinham envolvimento de dois segmentos e 7 (15,9%) tinham envolvimento de três segmentos (Tabela 2 e Figura 2).
Achados laboratoriais pré-tratamento
Pacientes com IAC apresentaram concentrações mais elevadas de PCR pré-tratamento (77,06 mg/L [IIQ, 55,30–94,31] versus 49,28 mg/L [IIQ, 33,73–75,51]; p < 0,001), valores de VHS (61,00 mm/h [IIQ, 48,50–83,00] versus 52,00 mm/h [IIQ, 39,75–74,50]; p = 0,019) e contagem de plaquetas (400,00 x 10⁹/L [IIQ, 327,25–510,75] versus 358,00 x 10⁹/L [IIQ, 290,75–421,50]; p = 0,017). A contagem de leucócitos (p = 0,422), a porcentagem de neutrófilos (p = 0,754) e a concentração de hemoglobina (p = 0,162) não diferiram significativamente (Tabela 1 e Figura 3).
Análise multivariável ajustada por tempo
Para abordar a confusão temporal e evitar viés de incorporação, o status de DR completo/incompleto não foi incluído no modelo preditivo, pois achados coronarianos podem contribuir para a classificação de DR incompleto. O modelo completo ajustado por tempo incluiu idade, dia de doença no ecocardiograma pré-tratamento, PCR, VHS, contagem de plaquetas e alterações nos membros. Não foi detectada multicolinearidade (todos os fatores de inflação da variância <1,8). Neste modelo, a PCR (razão de chances ajustada [aOR] por 10 mg/L, 1,146; IC 95%, 1,021–1,286; p = 0,021) e o dia de doença (aOR por dia, 1,124; IC 95%, 1,012–1,249; p = 0,029) permaneceram independentemente associados à IAC. A associação de alterações nos membros foi atenuada de uma OR não ajustada de 0,382 para uma aOR de 0,612 (IC 95%, 0,274–1,367; p = 0,231), e o VHS apresentou significância limítrofe (aOR por 10 mm/h, 1,146; IC 95%, 0,990–1,327; p = 0,067). Idade e contagem de plaquetas não foram independentemente associadas à IAC (Tabela 3).
A remoção da idade, da contagem de plaquetas e das alterações nos membros não modificou substancialmente as estimativas para PCR, VHS ou dia de doença, nem reduziu substancialmente a discriminação aparente (AUC, 0,745 para o modelo parcimonioso versus 0,752 para o modelo completo; p = 0,611). O modelo final de admissão parcimonioso, portanto, manteve PCR, VHS e dia de doença no ecocardiograma pré-tratamento. As chances de IAC aumentaram 15,1% para cada aumento de 10 mg/L na PCR (ORa, 1,151; IC 95%, 1,031–1,286; p = 0,012), 15,8% para cada aumento de 10 mm/h na VHS (ORa, 1,158; IC 95%, 1,001–1,339; p = 0,048) e 13,0% para cada dia adicional de doença (ORa, 1,130; IC 95%, 1,020–1,252; p = 0,020). Com 44 eventos de IAC e três preditores mantidos, a razão eventos-por-variável foi de 14,7.
Desempenho do modelo interno e interpretabilidade clínica
O modelo parcimonioso apresentou uma AUC aparente de 0,745 (IC 95%, 0,684–0,832). Após 1.000 reamostragens com método de bootstrap, a média de otimismo foi de 0,035 e a AUC corrigida para otimismo foi de 0,710 (Figura 4). A PCR e a VHS isoladamente apresentaram AUCs de 0,684 e 0,615, respectivamente; o modesto aumento numérico na AUC aparente em relação à PCR isolada não atingiu significância estatística (p = 0,118). A calibração aparente na coorte de desenvolvimento resultou em uma inclinação de calibração de 1,00, um intercepto de 0,00, um escore de Brier de 0,143 e um χ² de Hosmer-Lemeshow de 7,449 (8 graus de liberdade; p = 0,489). A correção por bootstrap reduziu a inclinação de calibração para 0,82, com um intercepto corrigido de 0,04 e um escore de Brier corrigido de 0,151, indicando certo sobreajuste, apesar da ausência de evidente má calibração aparente (Figura 5).
No limiar de probabilidade de Youden derivado dos dados de 0,186, o modelo identificou 34 dos 44 pacientes com IAC e classificou corretamente 116 dos 172 pacientes sem IAC. A sensibilidade foi de 77,3%, a especificidade foi de 67,4%, o valor preditivo positivo (VPP) foi de 37,8% e o valor preditivo negativo (VPN) foi de 92,1% (Tabela 4). Cinquenta e seis dos 90 pacientes classificados como positivos não tinham IAC; portanto, a proporção de falsos positivos entre os pacientes com teste positivo foi de 62,2%. Nenhuma estratificação categórica de risco foi definida, pois o limiar foi derivado e avaliado na mesma coorte. Esse limiar derivado internamente não é um limiar clínico de ação, e o modelo não deve ser usado como teste confirmatório isolado ou como substituto da ecocardiografia pré-tratamento. Nenhuma coorte de validação independente estava disponível; todas as estimativas de desempenho são internas a esta coorte de desenvolvimento de centro único.
Confounders e análises de sensibilidade
Alterações nos membros estavam presentes em 162 pacientes e ausentes em 54. Os pacientes com alterações nos membros realizaram ecocardiografia pré-tratamento mais cedo (mediana do dia de doença, 5,0 versus 6,0; p = 0,004), frequentemente preencheram os critérios completos de KD (123/162 [75,9%] versus 28/54 [51,9%]; p = 0,002) e com menor frequência receberam IVIG após o dia 10 de doença (9/162 [5,6%] versus 11/54 [20,4%]; p = 0,003). Sua prevalência não ajustada de IAC foi consequentemente menor (26/162 [16,0%] versus 18/54 [33,3%]; p = 0,011). Juntamente com a perda de significância estatística no modelo ajustado por tempo, esses achados indicam que as alterações nos membros marcaram principalmente o reconhecimento precoce de um fenótipo clínico típico, e não um efeito protetor biológico independente.
Quando o desfecho foi restrito a aneurisma coronariano (escore Z máximo ≥2,5; 29 eventos), a PCR (ORa por aumento de 10 mg/L, 1,160; IC 95%, 1,023–1,316; p = 0,021) e o dia de doença (ORa por dia, 1,151; IC 95%, 1,026–1,292; p = 0,017) permaneceram associados ao desfecho, enquanto a VHS não (ORa por aumento de 10 mm/h, 1,103; IC 95%, 0,936–1,300; p = 0,242). Restringindo a análise aos 151 pacientes com doença de Kawasaki completa, reduzindo assim o possível viés de incorporação, obtiveram-se estimativas com direção semelhante, mas menos precisas; a PCR permaneceu associada à lesão arterial coronariana (ORa por aumento de 10 mg/L, 1,142; IC 95%, 1,002–1,301; p = 0,046), enquanto a VHS e o dia de doença não alcançaram significância estatística. Nos 183 pacientes com menos de 12 meses de idade, as estimativas foram semelhantes às da coorte completa. Um modelo separado não foi ajustado para crianças com idade igual ou superior a 12 meses, pois apenas cinco eventos de lesão arterial coronariana ocorreram nesse subgrupo.Tabela 5).
Resistência à IVIG e evolução subsequente da doença
A resistência à IVIG ocorreu em 13 dos 44 pacientes com CAI pré-tratamento (29,5%) e em 21 dos 172 pacientes sem CAI (12,2%), correspondendo a uma OR não ajustada de 3,02 (IC 95%, 1,37–6,66; p = 0,009; Figura 6). Como a resistência à IVIG é definida apenas após a conclusão do tratamento inicial, ela foi analisada exclusivamente como uma característica subsequente do curso da doença e não foi considerada um preditor candidato em nenhum modelo baseado na admissão para CAI pré-tratamento.
DISPONIBILIDADE DE DADOS:
Os dados anonimizados em nível de participante e os arquivos de análise complementares utilizados neste estudo estão disponíveis mediante solicitação razoável ao autor correspondente.
Figura 1: Diagrama de fluxo dos pacientes. Dos 230 crianças triadas, 14 foram excluídas porque os exames laboratoriais ou ecocardiográficos pré-tratamento não estavam disponíveis, restando 216 pacientes na coorte analítica. Quarenta e quatro pacientes tinham envolvimento pré-tratamento das artérias coronárias (EAC; escore Z máximo ≥2,0), e 172 não tinham EAC. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
Figura 2: Distribuição dos escores Z das artérias coronárias antes do tratamento. (A) Escores Z por paciente para a artéria coronária principal esquerda (LMCA) e a artéria coronária direita (RCA), com linhas de referência tracejadas em Z = 2,0. A artéria descendente anterior esquerda (LAD) foi incluída na classificação dos pacientes e está resumida na Tabela 2. (B) Distribuição do escore Z coronariano máximo em pacientes com e sem CAI, com linhas de referência em 2,0, 2,5 e 5,0. O escore Z máximo mediano no grupo com CAI foi de 2,81. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
Figura 3: Parâmetros laboratoriais pré-tratamento em pacientes com e sem envolvimento da artéria coronária. Gráficos de violino com boxplots embutidos comparam (A) contagem de leucócitos, (B) porcentagem de neutrófilos, (C) concentração de hemoglobina, (D) contagem de plaquetas, (E) proteína C-reativa (PCR) e (F) taxa de sedimentação eritrocitária (VHS). Os valores de P correspondentes foram 0,422, 0,754, 0,162, 0,017, <0,001 e 0,019, respectivamente. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
Figura 4: Curvas da característica operacional do receptor para envolvimento da artéria coronária antes do tratamento. As curvas mostram PCR isolada (AUC, 0,684), VHS isolada (AUC, 0,615) e o modelo de admissão parcimonioso composto por PCR, VHS e dia de doença na ecocardiografia pré-tratamento (AUC aparente, 0,745; IC 95%, 0,684–0,832). Após 1.000 reamostragens com método bootstrap, o AUC do modelo combinado corrigido para otimismo foi de 0,710. O limiar de probabilidade assinalado de 0,186 foi obtido utilizando o índice de Youden na coorte de desenvolvimento. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
Figura 5: Calibração do modelo de admissão parcimonioso. As proporções observadas de IAC são representadas graficamente em relação às probabilidades médias previstas. A calibração aparente na coorte de desenvolvimento resultou em um χ² de Hosmer-Lemeshow de 7,449 (8 graus de liberdade; p = 0,489), uma inclinação de calibração de 1,00 e um intercepto de 0,00. As estimativas corrigidas por reamostragem bootstrap foram uma inclinação de 0,82, um intercepto de 0,04 e uma pontuação de Brier de 0,151. A região sombreada representa o intervalo de confiança bootstrap de 95%. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
Figura 6: Resistência à IVIG e análises descritivas relacionadas às alterações nos membros. (A) A resistência à IVIG foi mais frequente em pacientes com CAI pré-tratamento do que naqueles sem CAI (29,5% versus 12,2%; p = 0,009). (B) Pacientes com alterações nos membros apresentaram com maior frequência KD completa, foram tratados com menos frequência após o dia 10 da doença e tiveram uma prevalência não ajustada menor de CAI. Essas comparações são descritivas; as alterações nos membros não foram mantidas no modelo preditivo parcimonioso. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
| Variável | Grupo CAI (n = 44) | Grupo sem CAI (n = 172) | valor de p |
| Idade (meses), mediana (IQR) | 5,35 (3,85-8,13) | 6,00 (3,39-9,00) | 0,596 |
| Idade <12 meses, n (%) | 39 (88,6) | 144 (83,7) | 0,490 |
| Sexo masculino, n (%) | 25 (56,8) | 98 (57,0) | 0,985 |
| Altura (cm), mediana (IQR) | 67,50 (61,00-70,75) | 69,00 (64,00-72,00) | 0,186 |
| Peso (kg), mediana (IQR) | 7,65 (6,50-8,95) | 8,05 (6,84-9,00) | 0,411 |
| Dia da doença no ecocardiograma pré-tratamento, mediana (IQR) | 6,0 (5,0-9,0) | 5,0 (4,0-7,0) | 0,028 |
| Temperatura máxima da febre (°C), mediana (IQR) | 39,60 (39,20-40,00) | 39,70 (39,20-40,10) | 0,407 |
| Duração total da febre (dias), mediana (IQR) | 7,00 (5,00-9,00) | 6,00 (5,00-8,00) | 0,128 |
| DC completo, n (%) | 23 (52,3) | 128 (74,4) | 0,006 |
| Tosse, n (%) | 22 (50,0) | 79 (46,0) | 0,629 |
| Diarréia, n (%) | 18 (40,9) | 57 (33,1) | 0,334 |
| Vômito, n (%) | 14 (31,8) | 47 (27,3) | 0,555 |
| Irritabilidade, n (%) | 27 (61,4) | 91 (52,9) | 0,315 |
| Lábios vermelhos ou rachados, n (%) | 31 (70,5) | 131 (76,2) | 0,435 |
| Língua de morango, n (%) | 23 (52,3) | 82 (47,7) | 0,586 |
| Eritema na cicatriz BCG, n (%) | 26 (59,1) | 97 (56,4) | 0,747 |
| Exantema polimorfo, n (%) | 23 (52,3) | 83 (48,3) | 0,634 |
| Injeção conjuntival, n (%) | 30 (68,2) | 122 (70,9) | 0,722 |
| Alterações nos membros, n (%) | 26 (59,1) | 136 (79,1) | 0,010 |
| Linfadenopatia cervical, n (%) | 13 (29,5) | 47 (27,3) | 0,769 |
| Contagem de leucócitos (×10⁹/L), mediana (IQR) | 15,59 (12,08-19,55) | 15,21 (11,25-18,45) | 0,422 |
| Neutrófilos (%), mediana (IQR) | 60,70 (46,30-67,70) | 56,60 (50,50-66,10) | 0,754 |
| Hemoglobina (g/L), mediana (IQR) | 104,50 (98,00-112,00) | 108,00 (100,00-115,00) | 0,162 |
| Contagem de plaquetas (×10⁹/L), mediana (IQR) | 400,00 (327,25-510,75) | 358,00 (290,75-421,50) | 0,017 |
| PCR (mg/L), mediana (IQR) | 77,06 (55,30-94,31) | 49,28 (33,73-75,51) | <0,001 |
| VS (mm/h), mediana (IQR) | 61,00 (48,50-83,00) | 52,00 (39,75-74,50) | 0,019 |
Tabela 1: Características clínicas e laboratoriais pré-tratamento de acordo com o estado das artérias coronárias. Os valores são mediana (IIQ) ou n (%). Todas as medições laboratoriais e dados ecocardiográficos foram obtidos antes da imunoglobulina intravenosa (IVIG). Variáveis contínuas foram comparadas utilizando o teste Mann-Whitney U; variáveis categóricas foram comparadas utilizando o teste qui-quadrado ou o teste exato de Fisher, conforme apropriado. O acometimento coronariano (AC) foi definido como escore Z máximo ≥2,0 nas artérias coronárias esquerda principal (ACEM), descendente anterior esquerda (DAE) e direita (ACD). Abreviaturas: BCG = Bacillus Calmette-Guérin; AC = acometimento coronariano; PCR = proteína C reativa; VHS = velocidade de hemossedimentação; IIQ = intervalo interquartílico; KD = doença de Kawasaki; DAE = artéria descendente anterior esquerda; ACEM = artéria coronária esquerda principal; ACD = artéria coronária direita; VCM = volume corpuscular médio.
| Achado | Valor | Definição ou nota |
| Z-score coronariano máximo | 2,81 (2,40-3,16) | Mediana (IIQ) |
| Dilatação apenas | 15 (34,1%) | 2,0 a <2,5 |
| Aneurisma pequeno | 26 (59,1%) | 2,5 a <5,0 |
| Aneurisma médio | 3 (6,8%) | 5,0 a <10,0 |
| Aneurisma gigante | 0 | ≥10,0 |
| Envolvimento da CME | 28 (63,6%) | Contagem de segmentos não exclusiva |
| Envolvimento da AD | 18 (40,9%) | Sem envolvimento isolado da AD |
| Envolvimento da CD | 31 (70,5%) | Contagem de segmentos não exclusiva |
| Envolvimento de um segmento | 18 (40,9%) | Um segmento com Z-score ≥2,0 |
| Envolvimento de dois segmentos | 19 (43,2%) | Dois segmentos com Z-score ≥2,0 |
| Envolvimento de três segmentos | 7 (15,9%) | CME, AD e CD todos envolvidos |
| CCI da CME (95% IC) | 0,93 (0,90-0,95) | Dois observadores cegos |
| CCI da AD (95% IC) | 0,90 (0,86-0,93) | Dois observadores cegos |
| CCI da CD (95% IC) | 0,92 (0,89-0,94) | Dois observadores cegos |
Tabela 2: Achados das artérias coronárias antes do tratamento entre os 44 pacientes com envolvimento das artérias coronárias. As categorias coronárias foram definidas com base no escore Z máximo entre a ACM, ADA e ACd. As contagens específicas por segmento não são exclusivas. Abreviaturas: CI = intervalo de confiança; ICC = coeficiente de correlação intraclasse; IQR = intervalo interquartil; LAD = artéria descendente anterior esquerda; LMCA = artéria coronária principal esquerda; RCA = artéria coronária direita.
| Preditor | OR univariável (IC 95%); valor p | aOR ajustado por tempo total (IC 95%); valor p | aOR do modelo parcimonioso (IC 95%); p valor |
| Idade, por mês | 0.988 (0.944-1.034); 0.596 | 0.987 (0.928-1.050); 0.680 | — |
| Dia da doença no ecocardiograma pré-tratamento, por dia | 1.097 (1.010-1.192); 0.028 | 1.124 (1.012-1.249); 0.029 | 1.130 (1.020-1.252); 0.020 |
| PCR, por 10 mg/L | 1.180 (1.079-1.291); <0.001 | 1.146 (1.021-1.286); 0.021 | 1.151 (1.031-1.286); 0.012 |
| VS, por 10 mm/h | 1.119 (1.018-1.229); 0.019 | 1.146 (0.990-1.327); 0.067 | 1.158 (1.001-1.339); 0.048 |
| Contagem de plaquetas, por 50 ×10⁹/L | 1.103 (1.018-1.195); 0.017 | 1.019 (0.916-1.134); 0.729 | — |
| DC completo, sim versus não | 0.376 (0.190-0.746); 0.006 | Não incluído* | — |
| Alterações nos membros, presente versus ausente | 0.382 (0.189-0.773); 0.010 | 0.612 (0.274-1.367); 0.231 | — |
Tabela 3: Associações univariáveis e multivariáveis com envolvimento da artéria coronária pré-tratamento. O modelo completo incluiu simultaneamente idade, dia da doença, PCR, VHS, contagem de plaquetas e alterações nos membros. O modelo parcimonioso manteve PCR, VHS e dia da doença. *O status de DC completo/incompleto foi excluído a priori da modelagem multivariável porque achados coronarianos podem contribuir para o diagnóstico de DC incompleto. Abreviações: aOR, razão de chances ajustada; CI = intervalo de confiança; PCR = proteína C-reativa; VHS = velocidade de hemossedimentação; DC = doença de Kawasaki; OR = razão de chances.
| Medida | Estimativa | Contagens de apoio ou IC 95% |
| Limiar de probabilidade | 0.186 | Selecionado pelo índice de Youden na coorte de desenvolvimento |
| Verdadeiro positivo / falso negativo | 34 / 10 | 44 pacientes com CAI |
| Verdadeiro negativo / falso positivo | 116 / 56 | 172 pacientes sem CAI |
| Sensibilidade | 77,3% | IC 95%, 63,0%-87,2% |
| Especificidade | 67,4% | IC 95%, 60,1%-74,0% |
| Valor preditivo positivo | 37,8% | IC 95%, 28,5%-48,1% |
| Valor preditivo negativo | 92,1% | IC 95%, 86,0%-95,6% |
| Razão de verossimilhança positiva | 2,37 | — |
| Razão de verossimilhança negativa | 0,34 | — |
Tabela 4: Desempenho aparente de classificação no limiar de Youden derivado dos dados. Os intervalos de confiança para proporções foram calculados utilizando o método de Wilson. O limiar foi selecionado e avaliado na mesma coorte de desenvolvimento e ainda não passou por validação externa. Abreviações: CAI = envolvimento da artéria coronária; CI = intervalo de confiança.
| Análise | Pacientes / eventos | PCR por 10 mg/L, aOR (IC 95%); valor p | VES por 10 mm/h, aOR (IC 95%); valor p | Dia da doença, aOR (IC 95%); p valor | AUC corrigida para otimismo |
| Definição primária de IAC (Z-score ≥2,0) | 216 / 44 | 1,151 (1,031-1,286); 0,012 | 1,158 (1,001-1,339); 0,048 | 1,130 (1,020-1,252); 0,020 | 0,710 |
| Aneurisma coronariano (Z-score ≥2,5) | 216 / 29 | 1,160 (1,023-1,316); 0,021 | 1,103 (0,936-1,300); 0,242 | 1,151 (1,026-1,292); 0,017 | 0,704 |
| Apenas KD completo | 151 / 23 | 1,142 (1,002-1,301); 0,046 | 1,116 (0,923-1,349); 0,257 | 1,127 (0,989-1,284); 0,073 | 0,687 |
| Idade <12 meses | 183 / 39 | 1,148 (1,022-1,290); 0,020 | 1,164 (1,001-1,354); 0,048 | 1,136 (1,018-1,268); 0,023 | 0,706 |
Tabela 5: Análises de sensibilidade do modelo de admissão parcimonioso. Cada modelo incluiu PCR, VHS e dia da doença no ecocardiograma inicial pré-tratamento. A validação interna utilizou 1.000 reamostragens por bootstrap. A análise de KD completa foi realizada para reduzir o viés potencial de incorporação, já que achados coronarianos podem contribuir para o diagnóstico de KD incompleto. Abreviações: aOR = razão de chances ajustada; AUC = área sob a curva característica de operação do receptor; CAI = envolvimento da artéria coronária; CI = intervalo de confiança; PCR = proteína C-reativa; VHS = velocidade de hemossedimentação; KD = doença de Kawasaki.
Discussão
Este estudo examinou os fatores associados às anormalidades coronarianas presentes antes da imunoglobulina intravenosa (IVIG) em uma coorte de doença de Kawasaki (KD) enriquecida com lactentes. Três variáveis disponíveis na admissão — PCR, VHS e dia de doença no ecocardiograma pré-tratamento — foram mantidas no modelo parcimonioso. A associação inversa observada para alterações nos membros na análise não ajustada enfraqueceu após o ajuste pelo dia de doença e outras covariáveis, e a resistência à IVIG foi excluída do modelo porque ocorreu após a mensuração do desfecho coronariano. A contribuição metodológica deste estudo é a separação temporal entre informações pré-tratamento e pós-tratamento, o ajuste pelo momento da realização do ecocardiograma inicial, a avaliação coronariana em três segmentos e a apresentação do desempenho do modelo corrigido por bootstrap. Modelos anteriores de KD incorporaram combinações de características demográficas, marcadores inflamatórios e achados ecocardiográficos basais para prever aneurismas coronarianos subsequentes, enquanto outros estudos confirmaram associações entre PCR e lesões coronarianas6,7. O desfecho atual foi o índice de anormalidades coronarianas (CAI) pré-tratamento em corte transversal, e não um aneurisma posterior ao tratamento, e os preditores candidatos foram restritos às informações disponíveis no momento do ecocardiograma pré-tratamento. Essa ordenação temporal evita tratar a resistência à IVIG pós-tratamento como preditora de um desfecho coronariano já documentado antes do tratamento. Também limita a interpretação: o modelo estima a associação dentro dessa coorte e não deve ser descrito como uma ferramenta validada para prever doenças coronarianas futuras.
A distribuição etária excepcionalmente jovem reflete o plano amostral do departamento. A maioria dos pacientes foi admitida pelo Departamento de Pediatria, que atende preferencialmente lactentes e crianças muito jovens; portanto, a distribuição etária reflete o padrão de encaminhamento do departamento, e não a distribuição populacional da FD em Qingdao ou na China. Lactentes podem apresentar quadros incompletos e maior risco de envolvimento coronariano5, mas a faixa etária estreita também reduz a capacidade de estimar efeitos da idade e limita a transportabilidade. As razões de chances relatadas para PCR, VHS e dia de doença, portanto, exigem confirmação em coortes que incluam grupos etários pediátricos mais amplos, outros serviços hospitalares e diferentes vias de encaminhamento. A PCR manteve-se associada à CIA no modelo primário e na análise utilizando o limiar de aneurisma, enquanto a associação com a VHS foi mais fraca e não persistiu quando o desfecho foi restrito ao escore Z ≥2,5. Esse padrão é consistente com a PCR e a VHS refletindo aspectos sobrepostos, mas não idênticos, da resposta inflamatória aguda. Isso não estabelece nenhum dos marcadores como causal, nem os torna biomarcadores novos para a FD. O dia de doença mostrou-se independentemente associado à CIA, enfatizando que as dimensões coronarianas são observadas dentro de um processo mórbido em evolução. Um ecocardiograma inicial mais tardio proporciona mais tempo para que o alargamento arterial relacionado à inflamação se torne detectável e também pode indicar reconhecimento clínico tardio. O aumento discreto e estatisticamente não significativo na AUC aparente em comparação com a PCR isolada indica ainda que o modelo combinado acrescenta discriminação limitada além de um marcador inflamatório já conhecido.
As alterações nos membros ilustram por que o momento e a estrutura diagnóstica são importantes. Pacientes com alterações nos membros realizaram ecocardiografia mais cedo, atenderam com maior frequência aos critérios completos de KD e tiveram menor probabilidade de serem tratados após o dia 10 da doença. Uma vez que o dia da doença foi incluído no modelo completo, a associação protetora aparente foi atenuada e deixou de ser estatisticamente significativa. Assim, as alterações nos membros devem ser interpretadas como um marcador de um fenótipo clínico facilmente reconhecível, e não como um fator biológico que protege as artérias coronárias. Da mesma forma, o status de KD completo/incompleto não foi usado como preditor porque achados coronarianos podem ajudar a estabelecer KD incompleto; incluir essa classificação em um modelo para os mesmos achados coronarianos traria risco de raciocínio circular. A análise de sensibilidade para KD completo forneceu uma verificação parcial dessa preocupação e gerou estimativas com direção semelhante, embora menos precisas. A reavaliação cega da ACM, ADA e ADP melhorou a completude e a reprodutibilidade da avaliação coronariana. Nenhum paciente apresentou envolvimento isolado da ADA que alterasse a classificação do paciente em relação ao IAC; ainda assim, a avaliação coronariana em três segmentos minimiza o potencial de erro na classificação do desfecho. Um exame completo em três segmentos proximais é necessário para evitar erro na classificação do desfecho e garantir a reprodutibilidade do protocolo de medição. O uso de um único sistema de escores Z também melhorou a consistência entre métodos e resultados. Contudo, os escores Z coronarianos podem variar entre equações, especialmente próximo aos limites das categorias; estudos externos devem examinar se os achados são robustos frente a outros sistemas de normalização validados.
As estimativas de desempenho corrigidas atenuam a interpretação clínica. A AUC aparente de 0,745 caiu para 0,710 após a correção por bootstrap, e a inclinação de calibração corrigida de 0,82 indicou certo sobreajuste. No limiar derivado dos dados, o valor preditivo positivo foi de 37,8%, o que significa que 62,2% dos pacientes com resultado positivo no modelo não tinham AIC pré-tratamento. O valor preditivo negativo foi mais alto, mas os valores preditivos dependem da prevalência e podem mudar substancialmente em uma população mais ampla de DK. O limiar foi derivado dos mesmos dados usados para ajustar o modelo; nenhuma análise de curva de decisão estabeleceu benefício líquido, e nenhuma coorte independente estava disponível. Assim, o modelo não pode sustentar um fluxo de exclusão diagnóstica, substituir a ecocardiografia pré-tratamento ou justificar uma categoria de risco clínico separada. No máximo, os achados identificam variáveis que merecem atenção enquanto prosseguem a avaliação diagnóstica padrão e a ecocardiográfica2,16. A resistência à IVIG foi mais frequente entre pacientes que já tinham AIC antes do tratamento. Como a definição de resistência exige observação após a infusão inicial, essa associação é melhor compreendida como uma relação entre dois marcadores de um curso da doença mais grave, e não como evidência de que a resistência predisse o estado coronariano pré-tratamento. A separação temporal utilizada aqui deve ser mantida em análises futuras. Estudos interessados na resistência à IVIG como preditor devem definir um desfecho coronariano subsequente e garantir que o preditor seja medido antes desse desfecho.
Várias limitações permanecem. O desenho retrospectivo e de centro único, juntamente com a restrição a um único departamento voltado para lactentes, introduz viés de seleção e limita a generalização. Apenas 44 eventos do desfecho primário estavam disponíveis, de modo que as estimativas dos coeficientes e a calibração corrigida permanecem imprecisas, mesmo restringindo o modelo final a três preditores. Quatorze pacientes triados foram excluídos em uma análise de casos completos, e a ausência de dados pode não ter sido aleatória. A análise avaliou o estado coronariano pré-tratamento em um único ponto temporal e não considerou regressão subsequente, progressão, trombose ou outros desfechos de longo prazo. É possível que haja confundimento residual por atraso na encaminhamento, atendimento pré-hospitalar, infecção intercorrente e fatores laboratoriais não mensurados. Por fim, o modelo passou apenas por validação interna por reamostragem bootstrap; não possui validação independente nem demonstrou benefício clínico líquido9. Estudos futuros devem utilizar procedimentos prospectivamente definidos de mensuração, recrutar um espectro etário mais amplo em múltiplos centros, preservar a ordem temporal entre preditores e desfechos e avaliar o modelo fixado em uma coorte externa suficientemente grande. A validação externa deve relatar discriminação, calibração-em-grande, inclinação de calibração e benefício líquido clinicamente relevante, em vez de depender apenas da AUC. Qualquer recalibração deve ser orientada pelo desempenho observado em coortes externas.
Para concluir, nesta coorte monocêntrica enriquecida com lactentes com DR, níveis mais elevados de PCR e VHS pré-tratamento e um dia mais tardio da doença no ecocardiograma inicial estiveram associados à presença de IAC antes da IVIG. As alterações nos membros não permaneceram independentemente associadas após ajuste pelo momento, e a resistência à IVIG foi corretamente tratada como uma característica do curso da doença pós-tratamento. O modelo parcimonioso mostrou discriminação moderada, evidência de otimismo e baixo valor preditivo positivo. Esses achados são específicos da coorte, não substituem a ecocardiografia e requerem validação independente antes de qualquer aplicação clínica.
Divulgações
Os autores declaram não haver conflitos de interesses.
Agradecimentos
Os autores agradecem às equipes de cardiologia pediátrica e de prontuários médicos do Hospital de Mulheres e Crianças de Qingdao pela assistência na recuperação do arquivo ecocardiográfico e na verificação dos dados. Esta pesquisa não recebeu financiamento externo.
Materiais
| Nome | Empresa | Número de catálogo | Comentários |
|---|---|---|---|
| Aspirina | Bayer HealthCare Co., Ltd. | Comprimidos revestidos entéricos, 100 mg; H20120236 | |
| Analisador automatizado de hemograma e PCR | Shenzhen Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd., China | BC-7500 CRP | |
| Sistema de arquivamento e medição ecocardiográfica | PACS institucional / Samsung Medison | Arquivo PACS/DICOM; paquímetros eletrônicos HS70A | |
| Sistema de medição de VHS | Laboratório clínico institucional | Sistema baseado no método de Westergren | |
| Reagentes para hemograma e PCR | Shenzhen Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd., China | Reagentes e controles compatíveis com o fabricante | |
| IBM SPSS Statistics | IBM Corp., Armonk, NY, USA | Versão 26.0 | |
| Imunoglobulina intravenosa | Shandong Taibang Biological Products Co., Ltd., China | Imunoglobulina humana (pH 4), 5%, 2,5 g/50 mL; S20013001 | |
| Tubos de coleta de sangue com K2-EDTA | Laboratório clínico institucional | Tubos pediátricos com K2-EDTA | |
| Transdutor cardíaco pediátrico em matriz phased-array | Samsung Medison Co., Ltd., República da Coreia | PA4-12B, 4–12 MHz | |
| Ambiente estatístico Python | Python Software Foundation e colaboradores de código aberto | Python 3.11.9; NumPy 1.26.4; pandas 2.2.2; SciPy 1.13.1; statsmodels 0.14.2; scikit-learn 1.5.1; Pingouin 0.5.4; Matplotlib 3.9.1; seaborn 0.13.2 | |
| Sistema de ecocardiografia transtorácica | Samsung Medison Co., Ltd., República da Coreia | HS70A |
Referências
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