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Mecanismo Multialvo do Corydalis yanhusuo Contra a Síndrome da Fibromialgia: Um Estudo de Farmacologia em Rede e Acoplamento Molecular

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DOI:

10.3791/74233

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23 de outubro de 2026

 , 
1Department of Rheumatology and Immunology, Shangqiu Hospital of Traditional Chinese Medicine, 2Department of Gastroenterology and Hepatology, Shangqiu Hospital of Traditional Chinese Medicine

Neste artigo

Resumo

Este estudo utilizou farmacologia de rede e docking molecular para investigar os mecanismos previstos do Corydalis yanhusuo na síndrome da fibromialgia.

Resumo

A síndrome da fibromialgia (SF) é um distúrbio de dor crônica com opções terapêuticas limitadas. Este estudo teve como objetivo prever o mecanismo multialvo do Corydalis yanhusuo contra a SF utilizando farmacologia de rede e docking molecular. Os ingredientes ativos foram obtidos a partir do Banco de Dados e Plataforma de Análise de Farmacologia de Sistemas de Medicina Chinesa Tradicional (TCMSP), com biodisponibilidade oral (OB) ≥30% e semelhança a fármacos (DL) ≥0,18. Os alvos da doença foram obtidos do GeneCards. Os alvos sobrepostos foram utilizados para análises de interação proteína-proteína (PPI), Ontologia Genética (GO) e Enciclopédia de Kyoto de Genes e Genomas (KEGG). O docking molecular foi realizado utilizando o CB-Dock2. Um total de 49 ingredientes ativos e 53 alvos sobrepostos foram identificados. Os alvos centrais incluíram fator de necrose tumoral (TNF), interleucina-6 (IL6), interleucina-1 beta (IL1B), receptor de estrogênio 1 (ESR1) e sintase de prostaglandina-endoperoxídio 2 (PTGS2). A análise KEGG revelou vias de interação da interleucina-17 (IL-17), TNF, fator nuclear kappa B (NF-κB) e ligante-neuroativo com receptor. Os escores preditos de docking variaram de −10,1 a −6,5 kcal/mol, sendo o estigmasterol o composto com menor energia de ligação predita ao receptor colinérgico muscarínico 3 (CHRM3) (−10,1 kcal/mol). Esses achados sugerem que o C. yanhusuo pode exercer efeitos anti-SF potenciais por meio de mecanismos multicomponente, multialvo e multipercursos, particularmente pela modulação da neuroinflamação e da sinalização dos neurotransmissores. É necessária validação experimental.

Introdução

A síndrome da fibromialgia (FMS) é um distúrbio de dor crônica que afeta aproximadamente 2–4% da população mundial1,2,3. Ocorre predominantemente em mulheres e se apresenta com dor musculoesquelética generalizada, fadiga, distúrbios do sono e disfunção cognitiva4,5,6. Além disso, a síndrome da fibromialgia frequentemente ocorre como complicação de várias doenças, incluindo artrite reumatoide e lúpus eritematoso sistêmico7,8,9. Apesar de décadas de pesquisa, sua etiologia permanece incompletamente compreendida10,11. Evidências atuais apontam para a sensibilização central como mecanismo fundamental, envolvendo amplificação anômala dos sinais de dor no sistema nervoso central12. Esse processo é ainda modulado por desequilíbrios em neurotransmissores como serotonina, dopamina e norepinefrina, juntamente com neuroinflamação crônica, estresse oxidativo e suscetibilidade genética13,14,15. Essa fisiopatologia multifatorial não apenas explica a acentuada heterogeneidade nas apresentações clínicas, mas também justifica a eficácia limitada das farmacoterapias convencionais, que normalmente visam uma única via molecular. Medicamentos como antidepressivos, anticonvulsivantes e opioides frequentemente proporcionam apenas alívio modesto e estão comumente associados a efeitos adversos16,17,18,19. Portanto, é necessário desenvolver novas terapias medicamentosas para alcançar a modulação simultânea de múltiplos alvos patogênicos.

A farmacologia de rede é uma abordagem poderosa de biologia de sistemas que integra a análise da rede droga–alvo–doença para elucidar sistematicamente os mecanismos sinérgicos de terapias multicomponentes20,21. Diferentemente das estratégias reducionistas convencionais, este método permite prever ingredientes ativos potenciais, seus alvos proteicos correspondentes e as vias biológicas que conjuntamente modulam, oferecendo assim uma base racional para explorar os mecanismos das medicinas herbáceas22,23,24. O encaixe molecular, como ferramenta complementar in silico, avalia ainda mais as interações previstas entre ligantes e alvos e os modos de ligação potenciais entre moléculas pequenas e seus alvos, aumentando significativamente a credibilidade das previsões baseadas em redes25. C. yanhusuo, uma erva analgésica bem conhecida, rica em alcaloides isoquinolínicos como corydalina e dehidrocorydalina, demonstrou efeitos promissores em distúrbios relacionados à dor, embora seu mecanismo específico contra a SF permaneça amplamente não esclarecido26,27. Neste estudo, utilizamos a farmacologia de rede combinada com encaixe molecular para investigar sistematicamente o mecanismo multicomponente, multi-alvo e multi-via de C. yanhusuo no tratamento da SF, com o objetivo de fornecer uma base teórica para sua aplicação clínica e oferecer insights para a descoberta de fármacos multi-alvo em síndromes de dor crônica complexa.

Protocolo

Aquisição de ingredientes ativos e alvos

O Banco de Dados e Plataforma de Análise de Farmacologia de Sistemas da Medicina Tradicional Chinesa (TCMSP) (https://www.tcmsp-e.com, acessado em 2 de agosto de 2026)28 foi pesquisado utilizando o nome da erva "yanhusuo" para recuperar todos os ingredientes disponíveis, juntamente com seus IDs correspondentes, nomes, pesos moleculares, biodisponibilidade oral (OB) e semelhança com fármacos (DL), bem como fórmulas estruturais. Os ingredientes com OB ≥30% e DL ≥0,18 foram selecionados como ingredientes-chave para a construção subsequente de uma rede reguladora29,30. Posteriormente, os alvos associados a esses ingredientes-chave foram obtidos a partir do banco de dados TCMSP. As proteínas-alvo obtidas foram então padronizadas para símbolos gênicos oficiais utilizando o banco de dados UniProt (versão 2025_01; https://www.uniprot.org; acessado em 2 de agosto de 2026)31. Após a remoção de entradas duplicadas, os alvos restantes foram designados como relacionados ao fármaco.

Aquisição de alvos relacionados à doença

O banco de dados GeneCards (https://www.genecards.org/, acesso em 2 de agosto de 2026)32 foi pesquisado utilizando a palavra-chave “fibromialgia”. Todos os alvos recuperados foram baixados e utilizados para análise de interseção subsequente sem filtragem adicional por limiar.

Construção da rede reguladora "fármaco-ingrediente-chave-alvos-doença"

Os alvos relacionados ao medicamento e à doença foram cruzados, e os genes sobrepostos foram identificados como os alvos terapêuticos de C. yanhusuo contra a fibromialgia. Foram estabelecidas associações em planilhas entre C. yanhusuo e seus ingredientes principais, entre os ingredientes principais e os alvos terapêuticos, e entre os alvos terapêuticos e a fibromialgia, respectivamente. Esses dados de associação foram então convertidos em arquivos de texto (TXT). Posteriormente, o software Cytoscape (versão 3.7.2, https://cytoscape.org/) foi utilizado para visualizar a rede, na qual medicamentos, ingredientes principais, alvos e doenças foram diferenciados por cores e símbolos distintos, e suas interconexões foram exibidas graficamente33.

Análise da rede de interação proteína-proteína (IPP)

Acessou-se o banco de dados STRING (https://cn.string-db.org/, acessado em 2 de agosto de 2026)34 e colou-se os alvos terapêuticos de C. yanhusuo contra fibromialgia no campo de busca "Múltiplas Proteínas", com "Homo sapiens" selecionado como o organismo. Após a recuperação da rede de interação proteína-proteína (PPI), as fontes de interação ativas foram definidas para incluir mineração de texto, experimentos, bancos de dados, coexpressão, vizinhança, fusão gênica e coocorrência, enquanto o escore mínimo de interação requerido foi ajustado ao limiar de confiança média (0,400). As associações da rede PPI resultante foram exportadas como um arquivo TSV e posteriormente importadas para o software Cytoscape. Após o carregamento dos dados, realizou-se uma análise topológica abrangente utilizando a ferramenta Network Analyzer e todos os nós foram ordenados em ordem decrescente pelos valores de Degree35. Por fim, os 20 principais alvos com maior conectividade na rede PPI foram visualizados por meio de um gráfico de barras.

Análise de enriquecimento de GO e KEGG

Os alvos terapêuticos de C. yanhusuo contra a fibromialgia foram mapeados uniformemente e convertidos em seus respectivos IDs Entrez utilizando o banco de dados do National Center for Biotechnology Information (NCBI). Foi realizada análise de enriquecimento da Ontologia Genética (GO) sobre esses alvos utilizando o clusterProfiler pacote no software R (versão 4.3.1, https://www.r-project.org/), abrangendo os termos de processo biológico (BP), componente celular (CC) e função molecular (MF)36,37. Os resultados de enriquecimento foram visualizados usando gráficos de barras e gráficos circulares de GO. Para a análise de enriquecimento de vias da Enciclopédia de Kyoto de Genes e Genomas (KEGG), o enrichKEGG() função dentro do O pacote clusterProfiler foi aplicado ao mesmo conjunto de alvos. A significância do enriquecimento foi definida em p < 0,05, e os valores de p brutos foram utilizados para a visualização. Os termos de vias KEGG obtidos foram filtrados para excluir as duas categorias amplas de "Doenças Humanas" e "Metabolismo", que não possuem relevância biológica direta neste contexto. Posteriormente, as 15 principais vias de sinalização (ordenadas por significância) foram selecionadas e visualizadas utilizando gráficos de bolhas. Além disso, as associações entre alvos e vias foram extraídas e importadas para o software Cytoscape para visualização em rede.

Seleção do alvo para docking molecular

Os alvos para acoplamento molecular foram selecionados a partir da rede regulatória “fármaco–ingrediente ativo–alvo–doença”, e não a partir da rede de interação proteína-proteína (PPI). Especificamente, todos os nós-alvo na rede regulatória foram classificados por grau, e os 10 nós com maior conectividade foram selecionados para o acoplamento molecular. Esses 10 alvos foram PTGS2, PTGS1, KCNH2, ADRB2, CHRM3, OPRM1, OPRD1, SLC6A4, SLC6A3 e ESR1.

Encaixe molecular

As estruturas bidimensionais (2D) dos princípios ativos foram obtidas do banco de dados PubChem (https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/, acesso em 3 de agosto de 2026)38 utilizando os CIDs do PubChem listados na Tabela Suplementar 1 e salvas no formato de arquivo de dados estruturais (SDF) para serem usadas como ligantes no encaixe molecular. As estruturas tridimensionais (3D) dos 10 principais alvos centrais da rede regulatória foram obtidas e baixadas do AlphaFold Protein Structure Database (https://alphafold.ebi.ac.uk/, acesso em 3 de agosto de 2026)39 utilizando os IDs das entradas do AlphaFold DB listados na Tabela Suplementar 2 no formato Protein Data Bank (PDB) para servirem como receptores no encaixe. Embora estruturas cristalográficas experimentais estejam disponíveis para alguns desses alvos, os modelos AlphaFold foram utilizados de forma uniforme para todos os 10 alvos para garantir consistência metodológica, já que diversos alvos carecem de estruturas experimentais completas ou de alta resolução, e fontes estruturais mistas poderiam introduzir viés. Antes do encaixe molecular, nenhuma modificação estrutural manual foi realizada nem nos ligantes nem nos receptores. Cada ligante foi pareado com cada receptor e submetido à plataforma online de encaixe cego CB-Dock2 (https://cadd.labshare.cn/cb-dock2/, acesso em 3 de agosto de 2026) para os cálculos de encaixe molecular. O CB-Dock2 realizou automaticamente os passos necessários de preparação, incluindo a remoção de moléculas de água co-cristalizadas, a adição de átomos de hidrogênio, a atribuição de cargas e a conversão para formatos prontos para encaixe. Essa plataforma, baseada no algoritmo AutoDock Vina40, identifica e delimita automaticamente bolsões de ligação potenciais na superfície da proteína para prever as conformações de encaixe entre moléculas pequenas e proteínas. Após o encaixe, uma tabela resumo de todas as combinações ligante-receptor foi exportada, contendo os valores mais baixos de energia de ligação para cada par. Para cada par ligante-receptor, a conformação com a menor energia de ligação prevista foi selecionada como o modo de ligação representativo. Os dados resultantes do encaixe foram organizados e visualizados utilizando um mapa de calor. Para a visualização tridimensional, o arquivo de saída do encaixe e o arquivo do receptor foram importados simultaneamente para o ChimeraX (versão 1.1). A molécula pequena ligante foi selecionada, e a ferramenta "Contact/H-bonds" em "Structural Analysis" foi utilizada com a opção "Limit by selection: with at least one end selected" para revelar os átomos dos resíduos interagentes e registrar as interações. O comando "cartoon suppress false" foi então inserido para exibir os átomos dos resíduos quando as interações estivessem conectadas à fita da proteína. Por fim, o comando "label @@display" foi usado para exibir os nomes dos resíduos. Diagramas bidimensionais de interação foram gerados utilizando o LigPlus (versão 2.3.1) para exibir de forma abrangente as interações moleculares, incluindo ligações de hidrogênio e interações hidrofóbicas.

Resultados

Aquisição de genes sobrepostos para C. yanhusuo contra fibromialgia

Uma busca no banco de dados TCMSP identificou 77 componentes de  C. yanhusuo. A triagem adicional com os critérios de OB ≥30% e DL ≥0,18 resultou em 49 ingredientes ativos (Tabela 1). Um total de 177 alvos para os ingredientes ativos de C. yanhusuo e 485 alvos relacionados à fibromialgia foram obtidos, respectivamente, dos bancos de dados TCMSP e GeneCards. A análise de interseção entre os dois conjuntos de alvos identificou 53 alvos comuns, designados como os alvos terapêuticos de C. yanhusuo para a fibromialgia (Figura 1).

Construção da rede regulatória "fármaco-ingrediente ativo-alvo-doença"

Para construir ainda mais uma rede regulatória de "fármaco-ingrediente ativo-alvo-doença", uma medicina tradicional chinesa (C. yanhusuo), 49 ingredientes ativos, 53 alvos potenciais e uma doença (fibromialgia) foram incorporados à rede (Figura 2). Utilizando o número de alvos associados a cada ingrediente ativo como critério de triagem, os 10 principais ingredientes ativos centrais foram identificados, a saber, quercetina, isocoripaldina, hidarina, (R)-canadina, leonticina, (S)-escoletina, fumarina, clarkeanidina, estigmasterol e criptopina.

Análise da rede de interação proteína-proteína

Os alvos terapêuticos de C. yanhusuo contra a fibromialgia foram submetidos a uma análise de rede PPI, gerando uma rede composta por 53 nós e 480 arestas de interação (Figura 3A). Os 20 principais alvos classificados foram TNF, IL6, IL1B, ESR1, PTGS2, CXCL8, CCL2, IL1A, MMP9, ICAM1, IL10, IFNG, CRP, MYC, VCAM1, IL2, SERPINE1, CXCL10, ERBB2 e MMP1 (Figura 3B).

Análise de enriquecimento de GO

A análise de enriquecimento de GO foi realizada nos alvos potenciais de C. yanhusuo para o tratamento da fibromialgia. Os processos biológicos (BP) enriquecidos incluíram resposta a estímulo xenobiótico, resposta ao etanol, transporte de monoaminas, resposta celular ao lipopolissacarídeo, via de sinalização do receptor acoplado à proteína G ativador da fosfolipase C, resposta celular a molécula de origem bacteriana, resposta ao lipopolissacarídeo, transmissão sináptica dopaminérgica, circulação sanguínea e processo metabólico do óxido nítrico. Os componentes celulares (CC) enriquecidos foram membrana pós-sináptica, membrana sináptica, membrana pré-sináptica, corpo celular neuronal, vesícula de núcleo denso neuronal, grânulo de núcleo denso, complexo do receptor acoplado à proteína G, membrana da vesícula sináptica, membrana da vesícula exocítica e vesícula sináptica. Para funções moleculares (MF), os termos enriquecidos incluíram atividade de citocina, ligação ao receptor de citocina, ligação ao receptor de fator de crescimento, atividade de transportador transmembranar de monoaminas, ligação à catecolamina, ligação à amina, atividade de simportador sódio:cloro, atividade de oxidoredutase atuando sobre o grupo CH‑NH₂ de doadores com oxigênio como aceptor, atividade de quimiocina e atividade de simportador de ânion monoatômico:sódio (Figura 4A,B).

Análise de enriquecimento KEGG

A análise de enriquecimento KEGG dos genes sobrepostos entre  C. yanhusuo  e fibromialgia resultou em 102 vias de sinalização enriquecidas. Após a exclusão de vias relacionadas a doenças humanas e metabolismo geral, foram mantidas 39 vias com significado regulatório biológico claro. As 15 principais vias foram a via de sinalização da IL-17, sinalização por ligante neuroativo, via de sinalização do TNF, interação citocina–receptor de citocina, interação de proteínas virais com citocina e receptor de citocina, via de sinalização do NF-κB, sinapse serotoninérgica, sinalização hormonal, via de sinalização do receptor tipo lectina C, interação ligante–receptor neuroativo, via de sinalização do receptor tipo Toll, rede imunológica intestinal para produção de IgA, senescência celular, via de sinalização JAK-STAT e via de sinalização HIF-1 (Figura 5A). Posteriormente, foi construída uma rede alvo–via, na qual os 10 principais alvos foram IL6, TNF, IL1B, CXCL8, PTGS2, IL10, IL2, CXCL10, CCL2 e IFNG (Figura 5B).

Encaixe molecular

Foi realizado um encaixe molecular entre os 10 principais ingredientes ativos e os 10 principais alvos centrais da rede regulatória "fármaco–ingrediente ativo–alvo–doença". Esses 10 alvos foram PTGS2, PTGS1, KCNH2, ADRB2, CHRM3, OPRM1, OPRD1, SLC6A4, SLC6A3 e ESR1. Para todas as combinações de encaixe, as energias de ligação previstas não ultrapassaram –5 kcal/mol, e a distribuição dos escores totais foi visualizada como um mapa de calor (Figura 6A). Entre todos os modelos pareados, a energia de ligação prevista entre o estigmasterol e CHRM3 foi a mínima global (–10,1 kcal/mol). Portanto, esse complexo foi selecionado para visualização adicional, gerando uma estrutura conformacional tridimensional e um diagrama bidimensional do modo de ligação que ilustra as interações com resíduos-chave (Figura 6B). Esses valores representam escores/energias de encaixe previstos, e não afinidades de ligação determinadas experimentalmente. Para o complexo estigmasterol–CHRM3 selecionado, previu-se que o modo de ligação fosse estabilizado principalmente por contatos hidrofóbicos com os resíduos Thr215, Ser227, Asp518, Pro217, Leu226, Glu220, Asn514, Phe222, Lys523, Trp526, Tyr128 e Asn527. Nenhuma ligação de hidrogênio evidente foi detectada nesta conformação de encaixe. Essas interações sugerem que o estigmasterol ocupa uma bolsa prevista distinta em CHRM3; entretanto, sua relação com sítios de ligação ortostéricos ou alostéricos estabelecidos não foi validada independentemente.

DISPONIBILIDADE DE DADOS:

Os dados que apoiam as descobertas deste estudo estão abertamente disponíveis no Science Data Bank em https://doi.org/10.57760/sciencedb.013nm. Mais detalhes podem ser obtidos junto ao autor correspondente mediante solicitação razoável.

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Figura 1: Diagrama de Venn da interseção entre os alvos do ingrediente ativo de C. yanhusuo e os alvos da doença fibromialgia. O círculo à esquerda representa alvos relacionados à fibromialgia; o círculo à direita representa os alvos dos ingredientes ativos de C. yanhusuo. A região sobreposta representa os 53 alvos comuns. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.

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Figura 2: A rede regulatória ‘fármaco–ingrediente ativo–alvo–doença’. Os nós representam fármacos, ingredientes ativos, alvos e doenças, cada um distinguido por uma cor e forma diferentes. As arestas representam associações entre os nós. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.

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Figura 3: Análise da rede de interação proteína-proteína de alvos terapêuticos. (A) Rede de interação proteína-proteína (PPI) dos 53 alvos terapêuticos comuns de C. yanhusuo contra fibromialgia, visualizada utilizando o Cytoscape. Todos os 53 alvos foram mapeados e mantidos na rede. Os nós representam proteínas e as arestas representam interações proteína-proteína. (B) Os 20 principais alvos classificados por centralidade de grau. O eixo x representa o valor de grau e o eixo y representa os símbolos dos genes-alvo. Abreviações: PPI = interação proteína-proteína. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.

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Figura 4: Análise de enriquecimento GO dos alvos dos ingredientes ativos de C. yanhusuo e alvos da fibromialgia. (A) Gráfico de barras mostrando os termos GO mais enriquecidos. O eixo x representa o número de genes; o eixo y representa os termos GO. (B) Gráficos circulares visualizando os resultados do enriquecimento GO. Os termos GO são agrupados em processo biológico (BP), componente celular (CC) e função molecular (MF). As escalas de cor indicam os valores de p brutos. Abreviações: GO = Ontologia Genética; BP = processo biológico; CC = componente celular; MF = função molecular. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.

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Figura 5: Análise de enriquecimento KEGG dos alvos dos ingredientes ativos de C. yanhusuo e dos alvos da fibromialgia. (A) As 15 principais vias de sinalização. O eixo x representa a proporção gênica; o eixo y representa os nomes das vias. O tamanho dos pontos indica a contagem de genes; a cor dos pontos indica o valor de p bruto. (B) Associações entre as 15 principais vias de sinalização e os alvos. Em (B), os nós são coloridos de acordo com a categoria da via: nós vermelhos/laranjas representam vias inflamatórias/imunológicas, e nós azuis representam vias de sinalização neural. Dentre elas, as vias de sinalização de IL-17, TNF, receptor tipo Toll e receptor tipo lectina C atuam como gatilhos upstream; NF-κB, interação citocina–receptor de citocina, Janus quinase–transdutor de sinal e ativador de transcrição (JAK-STAT), fator induzível por hipóxia 1 (HIF-1), senescência celular e rede imunológica intestinal para produção de IgA atuam como efetores downstream; e sinalização de ligante neuroativo, interação ligante neuroativo–receptor, sinapse serotoninérgica e sinalização hormonal atuam como amplificadores da sensibilização central. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.

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Figura 6: Análise de docking molecular dos ingredientes ativos principais e das proteínas-alvo. (A) Mapa de calor das energias de ligação preditas por docking molecular entre os 10 principais ingredientes ativos e os 10 principais alvos centrais da rede regulatória "fármaco–ingrediente ativo–alvo–doença" (PTGS2, PTGS1, KCNH2, ADRB2, CHRM3, OPRM1, OPRD1, SLC6A4, SLC6A3 e ESR1). (B) Diagramas tridimensional (3D) e bidimensional (2D) dos modos de ligação do estigmasterol com CHRM3. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.

ID da MoléculaNome da MoléculaPMOB(%)DL
MOL004193Clarkeanidine327.4186.650.5
MOL001460Cryptopin369.4578.740.7
MOL0042342,3,9,10-tetramethoxy-13-methyl-5,6-dihydroisoquinolino[2,1-b]isoquinolin-8-one381.4676.770.7
MOL004071Hyndarin355.4773.940.6
MOL000791bicuculline367.3869.670.9
MOL004195CORYDALINE369.565.840.7
MOL000785palmatine352.4464.60.7
MOL004191Capaurine371.4762.910.7
MOL004200methyl-[2-(3,4,6,7-tetramethoxy-1-phenanthryl)ethyl]amine355.4761.150.4
MOL001463Dihydrosanguinarine333.3659.310.9
MOL000787Fumarine353.459.260.8
MOL004232tetrahydroprotopapaverine329.4357.280.3
MOL002903(R)-Canadine339.4255.370.8
MOL00422624240-05-9353.453.750.8
MOL004196Corydalmine340.4552.50.6
MOL004230stylopine323.3748.250.9
MOL000793C09367325.3947.540.7
MOL004203Dehydrocorybulbine352.4446.970.6
MOL000098quercetin302.2546.430.3
MOL00419818797-79-0367.4346.060.9
MOL004215leonticine327.4645.790.3
MOL004190(-)-alpha-N-methylcanadine354.4645.060.8
MOL004210(1S,8'R)-6,7-dimethoxy-2-methylspiro[3,4-dihydroisoquinoline-1,7'-6,8-dihydrocyclopenta[g][1,3]benzodioxole]-8'-ol369.4543.950.7
MOL004205Dehydrocorydalmine338.4143.90.6
MOL000449Stigmasterol412.7743.830.8
MOL004228saulatine396.4742.740.8
MOL004204dehydrocorydaline366.4741.980.7
MOL004220N-methyllaurotetanine341.4441.620.6
MOL00421613-methylpalmatrubine352.4440.970.6
MOL004214isocorybulbine368.5140.180.7
MOL004763Izoteolin327.4139.530.5
MOL004202dehydrocavidine351.4338.990.8
MOL004208demethylcorydalmatine327.4138.990.5
MOL004225pseudocoptisine320.3438.970.9
MOL004199Corynoloxine365.4138.120.6
MOL001474sanguinarine332.3537.810.9
MOL004197Corydine341.4437.160.6
MOL000359sitosterol414.7936.910.8
MOL001454berberine336.3936.860.8
MOL00420913-methyldehydrocorydalmine352.4435.940.6
MOL000790Isocorypalmine341.4435.770.6
MOL002670Cavidine353.4535.640.8
MOL004231Tetrahydrocorysamine337.434.170.9
MOL001461Dihydrochelerythrine349.4132.730.8
MOL000217(S)-Scoulerine327.4132.280.5
MOL004233ST057701341.4431.870.6
MOL001458coptisine320.3430.670.9
MOL004221norglaucing341.4430.350.6
MOL004224pontevedrine381.4130.280.7

Tabela 1: Ingredientes ativos de C. yanhusuo identificados a partir do TCMSP e seus parâmetros farmacocinéticos. MW, peso molecular; OB, biodisponibilidade oral; DL, semelhança a fármaco. Os ingredientes com OB ≥30% e DL ≥0,18 foram mantidos como ingredientes principais para a construção da rede subsequente.

Tabela Suplementar 1: Ligantes do PubChem utilizados para o encaixe molecular. Os 10 ingredientes ativos utilizados como ligantes para encaixe são listados com seus nomes, CIDs do PubChem e fórmulas moleculares. Todas as estruturas dos ligantes foram obtidas do PubChem em formato SDF usando os CIDs listados.Clique aqui para baixar este arquivo.

Tabela Suplementar 2: Estruturas de receptores AlphaFold utilizadas para o docking molecular. As 10 proteínas-alvo utilizadas como receptores no docking são listadas com seus símbolos gênicos, números de acesso UniProt e IDs das entradas no AlphaFold DB. Todas as estruturas dos receptores foram baixadas do Banco de Dados de Estruturas Proteicas AlphaFold no formato PDB.Clique aqui para baixar este arquivo.

Discussão

No presente estudo, empregamos uma abordagem de farmacologia de rede combinada com docking molecular para prever sistematicamente os mecanismos com múltiplos alvos de C. yanhusuo no tratamento potencial da SMF. Os achados in silico predizem que os efeitos terapêuticos potenciais de C. yanhusuo contra a SMF podem ser mediados por uma rede regulatória complexa envolvendo 49 ingredientes ativos, 53 alvos sobrepostos e múltiplas vias de sinalização. Essa análise abrangente não só é consistente com o uso tradicional de C. yanhusuo como uma erva analgésica, mas também fornece insights preliminares, baseados em previsões, em nível molecular sobre seus mecanismos potenciais para o manejo da sintomatologia multifacetada da SMF.

A construção da rede regulatória "fármaco‑princípios ativos‑alvo‑doença" identificou quercetina, isocoripalmidina, hidarina, (R)‑canadina, leonticina, (S)‑escolelerina, fumarina, clarkeanidina, estigmasterol e criptopina como os 10 principais componentes ativos centrais com base em seu grau de conectividade com os alvos. A quercetina é um composto flavonoide comum com atividades biológicas significativas, incluindo efeitos antioxidantes, anti-inflamatórios e imunomoduladores41. Em estudos farmacológicos experimentais, relatou-se que a intervenção com quercetina atenua acentuadamente a hiperalgesia muscular, a alodinia tátil e a alodinia ao frio em ratos modelo de fibromialgia induzida por reserpina42. Em um modelo animal, relatou-se que o estigmasterol reduz, de maneira dependente da dose, a alodinia mecânica e ao frio, a hiperalgesia térmica induzida pelo calor, a alodinia mecânica periorbitária, a perda de força muscular e os comportamentos afetivo-motivacionais da dor no modelo murino de fibromialgia induzida por reserpina43. Esses achados in vivo fornecem suporte farmacológico indireto para a relevância potencial desses compostos em modelos de fibromialgia, mas não validam os alvos moleculares específicos previstos no presente estudo. A isocoripalmidina, hidarina, (R)‑canadina, leonticina, (S)‑escolelerina, fumarina, clarkeanidina e criptopina são alcaloides presentes em C. yanhusuo, e esses alcaloides já foram relatados como produtores de efeitos analgésicos por meio do bloqueio de canais iônicos, regulação de neurotransmissores e inibição da ciclo-oxigenase-2 (COX-2).

A análise da rede PPI previu TNF, IL6, IL1B, ESR1 e PTGS2 como os principais alvos centrais, sugerindo um papel potencialmente importante da neuroinflamação e da modulação imune na fisiopatologia da SDF. Para ir além de uma simples classificação, agrupamos ainda mais os alvos centrais em três módulos funcionais com base em suas funções biológicas conhecidas e conectividade na rede: um módulo inflamatório/citocina (TNF, IL6, IL1B, CXCL8), um módulo de receptor de neurotransmissor (CHRM3, ADRB2, ESR1) e um módulo de transdução de sinal (PTGS2, MMP9). Esses módulos podem cooperativamente impulsionar o ciclo vicioso de “ativação imune periférica → sensibilização central” na SDF, em vez de atuar isoladamente. A inflamação crônica de baixo grau tem sido cada vez mais reconhecida como um fator contribuinte para a sensibilização central, um mecanismo fundamental subjacente à SDF. TNF e IL‑1β são citocinas pró-inflamatórias-chave que amplificam o sinal de dor ao ativar células gliais e aumentar a excitabilidade sináptica na medula espinhal e em regiões cerebrais envolvidas no processamento da dor44,45,46. A rede prevista sugere que múltiplos componentes ativos de C. yanhusuo, como quercetina e estigmasterol, podem simultaneamente atingir esses mediadores inflamatórios, indicando um potencial efeito anti-neuroinflamatório de amplo espectro47,48,49. Isso é particularmente relevante, dado que as farmacoterapias convencionais, como pregabalina e duloxetina, são principalmente projetadas para modular os níveis de neurotransmissores e podem não atuar diretamente sobre o componente inflamatório da SDF.

A análise de enriquecimento de GO previu ainda os processos biológicos que C. yanhusuo pode modular, com termos proeminentes incluindo resposta ao estímulo xenobiótico, transporte de monoaminas, transmissão sináptica dopaminérgica e resposta celular ao lipopolissacarídeo. Essas descobertas previstas são consistentes com os papéis conhecidos da dopamina e da serotonina na modulação da dor e na regulação do humor, ambos frequentemente alterados em pacientes com FMS. A análise de enriquecimento de vias KEGG previu que os alvos potenciais de C. yanhusuo podem estar principalmente envolvidos na via de sinalização IL-17, interação ligante-receptor neuroativa, via de sinalização TNF, interação citocina-receptor de citocina e via de sinalização NF-κB.

A via de sinalização da IL-17 surgiu como um fator crítico no desenvolvimento da dor crônica em condições inflamatórias e autoimunes, mediando o recrutamento de neutrófilos e promovendo a liberação de citocinas pró-inflamatórias, como TNF e IL-650,51,52. O direcionamento de C. yanhusuo a esta via sugere que a erva pode atenuar a ativação imunológica periférica e a subsequente neuroinflamação central, que são cada vez mais reconhecidas como contribuintes para as exacerbações dos sintomas da FMS. Além disso, a via de interação entre ligantes e receptores neuroativos atua como um ponto de convergência para múltiplos sistemas de neurotransmissores, incluindo a sinalização glutamatérgica, GABAérgica e colinérgica, todos implicados no processamento da dor e na disfunção cognitiva na FMS50,51,52,53,54,55. A regulação dessa via por C. yanhusuo pode explicar, em parte, o potencial previsto da erva de modular não apenas a dor, mas também a fadiga, distúrbios do sono e transtornos do humor associados à FMS.

Os resultados do encaixe molecular forneceram uma previsão in silico das possíveis interações de ligação entre os 10 principais ingredientes ativos e os 10 principais alvos centrais da rede regulatória "fármaco–ingrediente ativo–alvo–doença" (PTGS2, PTGS1, KCNH2, ADRB2, CHRM3, OPRM1, OPRD1, SLC6A4, SLC6A3 e ESR1). Notavelmente, as energias de ligação previstas para todos os pares ligante–receptor foram inferiores a -5 kcal/mol, indicando ligação prevista de moderada a forte. A menor pontuação prevista de encaixe foi observada para estigmasterol–CHRM3 (−10,1 kcal/mol), seguida por quercetina–ADRB2 (−9,8 kcal/mol) e estigmasterol–OPRM1 (−9,6 kcal/mol). O estigmasterol, um fitoesterol de origem vegetal previamente identificado em C. yanhusuo, demonstrou atividades anti-inflamatórias e antioxidantes em diversos modelos de doenças56,57,58. Sua forte ligação prevista com CHRM3 e ADRB2 sugere que, além dos alcaloides, constituintes não alcaloidais também podem contribuir para a eficácia terapêutica de C. yanhusuo pela modulação da sinalização colinérgica e adrenérgica, essenciais para a regulação do sistema nervoso autônomo e modulação da dor. A forte ligação prevista do estigmasterol com CHRM3 e ADRB2 pode estar relacionada à propriedade tradicional de C. yanhusuo de "regular o Qi e aliviar a dor". Diferentemente dos fármacos anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), C. yanhusuo pode potencialmente atuar tanto por meio de mediadores inflamatórios quanto por receptores de neurotransmissores autonômicos, sugerindo um possível mecanismo duplo. As contribuições relativas da via anti-inflamatória colinérgica e da via clássica TNF/IL-6 permanecem a ser validadas experimentalmente. Entre os ingredientes principais, a quercetina pode atuar como um componente anti-inflamatório de amplo espectro, enquanto o estigmasterol pode apresentar interações de encaixe previstas relativamente fortes com alvos selecionados, como CHRM3 e ADRB2. Esse padrão de "cobertura ampla + alta precisão" pode corresponder às características heterogêneas da dor na fibromialgia (FMS).

Traduzindo previsões em limitações
Embora a farmacologia de rede seja preditiva, os resultados devem ser interpretados com cautela. Com base nas previsões, formulamos a hipótese de que a fração clinicamente mais promissora C. yanhusuo pode ser um extrato específico enriquecido em quercetina e estigmasterol, em vez da mistura completa. Essa hipótese exige validação experimental. Estudos futuros devem focar no isolamento e na avaliação dessas frações enriquecidas in vitro e in vivo para confirmar os alvos e vias previstos.

Conclusão

Este estudo sugere que se prevê que C. yanhusuo exerça efeitos terapêuticos contra a síndrome da fibromialgia por meio de um mecanismo sinérgico envolvendo múltiplos componentes, alvos e vias, cujas ações principais podem estar centradas na supressão da neuroinflamação e na neuromodulação. As análises integradas de farmacologia de rede e acoplamento molecular revelam que ingredientes ativos principais, como a quercetina e o estigmasterol, são previstos para regular coletivamente mediadores inflamatórios cruciais e vias de sinalização neuroativas, modulando potencialmente tanto a ativação imune periférica quanto a sensibilização central. Esses achados fornecem uma justificativa preliminar, baseada em previsões, para investigações experimentais futuras e para a possível aplicação clínica de C. yanhusuo na SMF, além de poder orientar a descoberta de fármacos com múltiplos alvos baseada em hipóteses para distúrbios complexos de dor crônica. É necessária a validação experimental para confirmar essas previsões.

Limitações:

Este estudo baseia-se exclusivamente em previsões in silico de farmacologia de rede e acoplamento molecular, as quais carecem de validação experimental e clínica. Os limiares OB ≥30% e DL ≥0,18 são padrão em farmacologia de rede; no entanto, podem excluir compostos potencialmente ativos com baixa OB, como certos alcaloides analgésicos. O uso de estruturas preditas pelo AlphaFold em vez de estruturas cristalográficas experimentais para o acoplamento molecular constitui uma limitação. Estudos futuros de acoplamento molecular deverão validar essas previsões utilizando estruturas disponíveis no PDB, sempre que possível. Investigações futuras incluirão experimentos in vitro e in vivo para validar os alvos e vias identificados, seguidos por ensaios clínicos para avaliar a eficácia terapêutica e a segurança C. yanhusuo extrato em pacientes com fibromialgia. Em última análise, pretendemos desenvolver um protocolo padronizado C. yanhusuo preparação para aplicação clínica na síndrome da fibromialgia

Divulgações

Os autores declaram não haver conflitos de interesse.

Divulgação do Uso de IA: Durante a preparação deste trabalho, os autores utilizaram o Deepseek para aprimoramento da linguagem e verificação gramatical. Todo o conteúdo assistido por IA foi revisado e alterado pelos autores, que assumem total responsabilidade pela publicação.

Agradecimentos

Os autores declararam que não receberam apoio financeiro para este trabalho e/ou sua publicação.

Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo
NomeEmpresaNúmero de catálogoComentários
Banco de Dados de Estruturas Proteicas AlphaFoldDeepMind & EMBL-EBIhttps://alphafold.ebi.ac.uk/Estruturas 3D baixadas (PDB) das proteínas-alvo principais utilizadas como receptores para docking.
CB-Dock2Plataforma online de docking cegohttps://cadd.labshare.cn/cb-dock2/Docking cego baseado no AutoDock Vina; identificação de bolsos de ligação, predição de conformações e exportação das energias de ligação mais baixas.
ChimeraXRecurso da UCSF para Biocomputação, Visualização e Informáticahttps://www.cgl.ucsf.edu/chimerax/Visualização das conformações tridimensionais de complexos proteína–ligante. Versão 1.1
CytoscapeConsortium Cytoscapehttps://cytoscape.org/Construção e visualização de redes medicamento–ingrediente–alvo–doença e redes de interação proteína-proteína (PPI); análise topológica por meio do Network Analyzer (classificação por grau). Versão 3.7.2
GeneCardsInstituto Weizmann de Ciência, Israelhttps://www.genecards.org/Recuperação de alvos relacionados à fibromialgia usando a palavra-chave “fibromialgia”; todos os alvos recuperados foram mantidos sem filtragem adicional por limiar.
LigPlusNão aplicávelhttp://www.ebi.ac.uk/thornton-srv/software/LigPlus/Geração de diagramas 2D de interações mostrando ligações de hidrogênio e interações hidrofóbicas. Versão 2.3.1
PubChemBiblioteca Nacional de Medicina (NCBI), EUAhttps://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/Recuperação de estruturas 2D (SDF) dos 10 ingredientes mais ativos como ligantes para docking.
RFundação R para Computação Estatísticahttps://www.r-project.org/Realização de enriquecimento GO e KEGG utilizando o pacote clusterProfiler; exclusão dos caminhos "Doenças Humanas" e "Metabolismo". Versão 4.3.1
STRINGConsortium STRING (EMBL, SIB, etc.)https://string-db.org/Construção da rede PPI (Homo sapiens, confiança ≥0,400); exportação em formato TSV para uso no Cytoscape.
TCMSPUniversidade Northwest A&F, Chinahttps://www.tcmsp-e.com/Recuperação de todos os componentes de C. yanhusuo; triagem de ingredientes ativos (OB≥30%, DL≥0,18); obtenção das proteínas-alvo correspondentes.
UniProtConsortium UniProt (EBI, SIB, PIR)https://www.uniprot.org/Conversão das proteínas-alvo em símbolos gênicos oficiais (Homo sapiens). Versão 2025_01

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