Impedir a propagação da malária e dengue por meio de mosquitos geneticamente modificados

Meu nome é Anthony James. Sou uma nomeação dividida nos departamentos de microbiologia e biologia molecular e depois biologia molecular e bioquímica aqui na Universidade da Califórnia em Irvine. Meu laboratório trabalha para desenvolver respostas para a simples questão de saber se a genética tem ou não algo a contribuir para o controle de doenças transmitidas por vetores.

E nosso caso particular, estamos interessados em doenças transmitidas por mosquitos, malária e dengue. A malária é a maior doença transmitida por vetores em termos de mortalidade humana, matando uma pessoa a cada 20 a 30 segundos, em média ao longo de um ano. O vírus da dengue não é tão significativo em termos de mortalidade humana, mas é um grande problema de saúde pública que afeta quase metade do mundo, afetando potencialmente quase metade da população mundial com cerca de 50.000 a cem mil casos por ano.

E, e nas áreas tropicais, as abordagens atuais para o controle de doenças transmitidas por vetores, especificamente os vírus da malária e da dengue, estão focadas no controle do vetor por meio do uso de inseticidas ou redução do habitat larval, larval e reprodutivo. O caso da malária, o uso de medicamentos terapêuticos e profiláticos e medidas de controle que impedem o acesso das pessoas aos mosquitos. Isso inclui o uso de mosquiteiros e outras medidas de proteção individual que impedem que os mosquitos tenham acesso às pessoas.

Então, fazemos a pergunta, como indiquei, se a genética tinha ou não algo a oferecer, e há duas áreas em que estamos considerando a genética. Uma delas é desenvolver técnicas genéticas que reduzam as populações de mosquitos. Isso tem sido chamado de redução populacional.

E a segunda área é a substituição da população. E aqui a ideia é pegar genes que confeririam resistência a patógenos específicos e, de alguma forma, levá-los a populações em altas frequências. Chamamos isso de substituição populacional.

Portanto, houve duas observações interessantes que nos permitem pensar que a genética teve um papel a desempenhar no controle de doenças transmitidas por vetores. A primeira é se você olhar para todos os insetos ou artrópodes, e isso inclui carrapatos que se alimentam de sangue, você descobre que nem todo artrópode que se alimenta de sangue transmite todas as doenças. Isso sugere a você que existem algumas restrições de hospedeiros desses patógenos, e isso acaba sendo verdade.

E quando você pensa em restrições de hospedeiro, você começa a pensar em genética. A segunda observação foi que, se você olhar para uma população de insetos que transmite por meio de técnicas muito simples, você pode selecionar dentro desse grupo de insetos uma população altamente suscetível e outra altamente refratária. Tendo feito isso, você pode fazer cruzamentos genéticos simples e responder a perguntas sobre quantos genes estão envolvidos, se há ou não uma dominância simples, relações recessivas.

E a partir dessas observações, tivemos uma indicação muito clara de que a genética era importante para uma determinada espécie de mosquito para apoiar o desenvolvimento de um patógeno específico. E a ideia era, bem, não seria ótimo se pudéssemos de alguma forma ter esses genes que conferem resistência espalhados por todas as populações? E as vantagens disso seriam que estaríamos visando especificamente o patógeno e em questão e evitaríamos o uso de coisas como inseticidas, que têm muito impacto em organismos não-alvo ou manejo ambiental para reduzir os criadouros, que têm um efeito profundo, podem ter um efeito profundo no meio ambiente.

E, ao contrário do uso de inseticidas e drogas profiláticas, não esperamos que esses mosquitos se desenvolvam adequadamente, ou que os parasitas criados nos mosquitos tenham qualquer tipo de resistência a eles. Portanto, a ideia é poder desenvolver uma estratégia em que você tenha um mosquito completamente resistente a doenças e não precise se preocupar com efeitos não-alvo. Então, quando olhamos para a raça recorrente natural, a abordagem atraente era ver como, se pudéssemos obter alguns desses genes naturais e aumentar suas frequências nas populações, poderíamos ter uma, uma, uma população resistente a doenças.

Mas descobriu-se, pelo menos nos primeiros dias, colocar as mãos fisicamente nesses genes era muito difícil. Então, nosso grupo e vários outros adotaram uma abordagem totalmente sintética, onde a ideia era construir essencialmente um gene que pudesse conferir refratariedade. E nessas circunstâncias, dividimos o gene em dois componentes simples, uma parte de controle que diria quando, onde e quanto de uma determinada substância produzir.

E então uma porção efetora infectada, que é o produto real que foi feito por esse gene que pode conferir resistência. E assim, em nossa análise de como vamos construir esses genes, decidimos que seria importante e sábio se as porções de controle realmente colocassem a molécula efetora naquela parte do mosquito onde os parasitas realmente estavam. E então estávamos procurando genes regulados pelo desenvolvimento que nos permitissem colocar algo no lugar certo.

E esse algo, mais uma vez, é a molécula efetora, e essa é a porção real da molécula produzida pelo gene que interfere diretamente com os parasitas da malária ou com os vírus. E para o trabalho com a malária, desenvolvemos os chamados anticorpos de cadeia única que interferem na ligação aos parasitas e interferem em sua capacidade de invadir os tecidos dos mosquitos. E para os vírus da dengue, desenvolvemos o que é chamado de estratégia de RNAi, que usa as propriedades celulares de um mosquito para quebrar os vírus enquanto eles tentam se replicar no mosquito.

Então, quando consideramos fazer esses genes sintéticos pela primeira vez, dividimos o problema em partes componentes. E a primeira parte componente foi demonstrar em laboratório que poderíamos realmente fazer um mosquito que normalmente transmitiria um patógeno para um que não poderia. E, para fazer isso, como eu estava aludindo antes, precisávamos ter sequências de controle que expressassem a molécula efetora de que precisaríamos para ser capazes de fazer uma molécula efetora e, então, precisaríamos de alguma tecnologia, tecnologia de transgênese que nos permitisse colocar esse gene artificial no mosquito.

E assim, na última década, é nisso que trabalhamos e eu muito interessado, nossos colegas interessados e fizeram alguns avanços nessa área. No entanto, tendo desenvolvido esses mosquitos em laboratório, precisávamos de um mecanismo para mover esse gene do laboratório para o campo. E precisávamos de algum processo que permitisse que esse gene aumentasse com uma frequência na população que fosse, que fosse além dos tipos de aumentos que você veria com a seleção natural.

E então esses tipos de mecanismos são chamados de sistemas de acionamento genético, e o que eles fazem é selecionar insetos que carregam seu gene de interesse, e eles têm várias propriedades, mas as duas propriedades principais são que eles estão envolvidos ou algo que ocorre como resultado do acasalamento, mas aumenta a frequência de um gene a uma taxa muito maior do que você esperaria por meio da seleção natural para alguma vantagem seletiva nesse gene. Então, quando pensamos em desenvolver esses sistemas de genética dirigida, reconhecemos imediatamente que estamos falando sobre a introdução de organismos geneticamente modificados no ambiente aberto. E não muito surpreendentemente, havia preocupações e ansiedades significativas associadas ao redu, com a liberação de materiais geneticamente modificados na natureza.

E era importante para nós identificar quais preocupações significativas estariam associadas ao uso de organismos geneticamente modificados e, em seguida, juntá-las à ciência que temos em um esforço para reduzir os problemas associados ao uso deles. E então desenvolvemos o que chamamos de critérios de design que levam em consideração, além da natureza biológica do, dos organismos que estamos desenvolvendo em critérios de laboratório, mas também critérios associados a preocupações sociológicas e culturais e outras que as pessoas teriam. Então, esses se tornam os critérios de design.

Então, três deles sobre os quais vou falar brevemente aqui, se sobrepõem, nessas áreas. A primeira é que tudo o que desenvolvemos em termos de um sistema de genética dirigida tem que funcionar no que você chamaria de um período de tempo humano, não um período de tempo evolutivo. Portanto, isso é algo que precisa espalhar um gene com rapidez suficiente para que possamos realmente ver algo ocorrer como consequência disso.

E estamos pensando na ordem de, digamos, cinco a 10 anos. E essa foi uma ideia desenvolvida pela primeira vez por Nora pki, que reconheceu que, você sabe, com 10.000 anos, poderíamos fazer algo, mas o sistema de genética dirigida de que estamos falando tinha que funcionar dentro de um prazo muito mais humano. A segunda e provavelmente maior preocupação e critério que temos é que tudo o que desenvolvemos funciona apenas no organismo-alvo, ou seja, não tem a capacidade ou é desativado se realmente sair do nosso inseto-alvo.

E isso é importante porque a preocupação da maioria das pessoas é que você faça algo em laboratório e eles pensem que está tudo bem, mas que vai sair para a natureza e de alguma forma se espalhar para espécies-alvo não-alvo. E então uma de nossas principais preocupações de design é que construímos algo que só funcionaria nas espécies-alvo e seria desativado se de alguma forma riscado para fora, para fora das espécies-alvo. A terceira coisa que é bastante significativa, é claro, é que tem que funcionar.

Trabalhar significa mais do que apenas a ciência e a restrição às espécies, por exemplo. Tem que ser econômico. Tem que ser algo que realmente funcione em uma estrutura razoável, e para que seja algo que possa ser acessível de se fazer.

Então, esses são vários dos critérios de design que analisamos. Eles não são todos deles. E eu, e imagino que alguns dos critérios mudarão à medida que nossa experiência avança, mas imagino que os três que mudarão, permanecerão os mesmos.

Então, antes que toda essa ideia possa ser implementada, várias coisas precisam acontecer. Voltando a essa ideia de que, você sabe, antes de tudo, tem que funcionar. Precisamos ser capazes de mostrar em laboratório que os insetos que desenvolvemos são realmente resistentes aos patógenos que estamos visando.

E então temos que ser capazes de mostrar que o mecanismo de genética dirigida funciona da maneira que esperamos fazer isso. Neste último caso, estamos planejando fazer testes em gaiolas, conter testes em gaiolas para que não haja liberação no campo que coloque o gene em um mosquito endógeno ou derivado dos mosquitos endógenos no local alvo e, em seguida, pergunte: ele tem a capacidade de se mover? Então, isso vai ser importante para nós.

No entanto, acho que é fundamental perceber que não é um cientista como eu que vai recomendar que um teste de campo seja implementado. Na verdade, isso será o resultado de modeladores matemáticos que, usando os parâmetros que eles desenvolvem e que fornecemos, podem dar a uma instituição de saúde pública uma forte ideia se o que desenvolvemos realmente funcionará de maneira econômica. Portanto, as recomendações virão, na verdade, de profissionais de saúde pública que têm experiência em modelagem e são eles que poderão dizer que algo é um não ou um ir ou um não.

Não prevemos que o pessoal do laboratório como eu terá muita contribuição além de fornecer os dados brutos para os modeladores, a fim de que eles os usem. Quando começamos a fazer este trabalho, olhamos em volta quando dizemos nós, porque meus colegas e eu trabalhamos em equipe nisso, mas procuramos estruturas preexistentes que nos permitissem avaliar o que precisaríamos fazer em termos de abordar a situação ética do uso de organismos geneticamente modificados. E embora existam muitos dados disponíveis para usos agrícolas e o uso de plantas, etc., havia muito pouco na literatura publicada sobre o uso de insetos geneticamente modificados.

E assim, como parte de nosso grande projeto, tivemos que incluir um componente que tratasse dos aspectos éticos, sociais e legais do uso de mosquitos geneticamente modificados. E, como consequência disso, tem sido uma curva de aprendizado incrível em termos de atualizar todos os membros do grupo sobre o que é necessário para que isso aconteça. E deixe-me dar alguns exemplos.

A maioria dos países do mundo que têm essas doenças importantes não possui estruturas regulatórias que possam emitir julgamentos críticos sobre o uso de organismos geneticamente modificados. E por isso tornou-se extremamente importante para nós identificar países que tivessem uma infraestrutura regulatória adequada com os quais pudéssemos, pudéssemos consultar e interagir. E a história de uma situação como essa é que os países muitas vezes foram confrontados com a introdução de um organismo geneticamente modificado mais uma vez, principalmente em produtos agrícolas derivados da agricultura, digamos, milho, mamão ou arroz geneticamente modificados.

E o país sem a estrutura regulatória para lidar com isso aprovaria rapidamente uma lei que impediria a introdução de quaisquer organismos geneticamente modificados. Se você pensar sobre isso em um sentido político, isso é uma coisa inteligente a se fazer. Isso se você, se não estiver preparado para lidar com isso, desligue-o e dê a si mesmo a chance de desenvolver o profissional, a estrutura necessária para analisá-lo e decidir se há ou não um problema aqui.

E uma vez que isso acontece, os países colocam em prática a estrutura regulatória adequada e, em seguida, revertem as leis e começam a permitir que qualquer que seja o organismo geneticamente modificado, pelo menos seja revisado e talvez seja usado. Então, ao pensar em nosso trabalho, não podíamos escolher um país onde seríamos o evento precipitante para que eles desenvolvessem sua infraestrutura regulatória. Tivemos que encontrar países que já haviam passado por esse processo e já tinham um sistema regulatório robusto em vigor.

A razão pela qual queríamos fazer isso é que não teríamos tempo para ser mais uma vez o evento precipitante. Dito isso, queríamos estar também em um país onde houvesse um sistema de saúde pública muito bem integrado verticalmente, o que significa que estaríamos abordando as preocupações tanto no nível local quanto no maior estado municipal do condado ou, em seguida, equivalente federal em, em, na estrutura regulatória. E queríamos ter certeza de que as decisões que foram tomadas que, para ir em frente, por exemplo, foram validadas em todos os níveis.

Não era algo que o governo central ou federal iria impor a um governo local. Queríamos que fosse algo com o qual todos concordassem. Portanto, tivemos que realmente entrar em uma circunstância em que houvesse um sistema de saúde pública vertical muito bem integrado.

E então estamos abordando questões, por exemplo, do que significa ter o consentimento da comunidade. Como você define uma comunidade? Definimos a comunidade neste momento como Todas as pessoas que são ou potencialmente podem ser impactadas no sentido imediato pelo trabalho que estamos realizando.

Mas essa virada, virada, acaba não sendo trivial, para definir e em circunstâncias em que você está indo atrás do consentimento da comunidade, o que significa realmente ter o consentimento da comunidade? Um voto negativo é suficiente para encerrá-lo? O que, você sabe, essas são coisas que precisam ser resolvidas.

Então, essas são algumas das questões éticas que estamos enfrentando. Um dos nossos principais esforços neste trabalho, porém, é garantir que, desde o início, tenhamos plena participação das pessoas no local de campo, em nossas deliberações, em nossos esforços e, para isso, para que isso aconteça. Por exemplo, temos um site que é realmente acessível a todos e temos total participação de nossos laboratórios de trabalho em potencial, laboratórios de colaboração com pessoas no local de campo para que façam parte do processo de planejamento e do processo de implementação.