Perspectivas sobre Neuroscience

Como de costume, a principal causa do progresso nas ciências naturais são os desenvolvimentos metodológicos. É claro que os desenvolvimentos conceituais seguem e seguem em paralelo, mas acho que a tremenda expansão do campo das neurociências foi desencadeada por uma série de avanços metodológicos no nível mais baixo. Esses foram os avanços no domínio da biologia molecular, engenharia genética, que forneceram sistemas modelo para o estudo do desenvolvimento para o estudo de certas doenças.

Essas técnicas também forneceram ferramentas extremamente valiosas para a identificação bioquímica e molecular de neurônios. Aprendemos sobre um grau de diversificação de neurônios morfologicamente aparentemente idênticos que são dotados de diferentes máquinas moleculares. Tudo isso devemos ao desenvolvimento da biologia molecular.

Um segundo fator importante, eu acho, foi o desenvolvimento de tecnologias de imagem não invasivas. Isso nos permitiu transferir um grande número de conceitos que foram desenvolvidos na experimentação animal para investigações em seres humanos. Portanto, esta é a tomografia por emissão de positores por ressonância magnética funcional.

Além disso, a introdução da holografia magnética, que permitiu uma resolução espacial muito melhor para a análise da atividade elétrica no cérebro, levou a uma expansão substancial no campo. Então eu acho que um fator não desprezível foi a disponibilidade, aumentando a disponibilidade de um enorme poder computacional, porque à medida que a neurobiologia começou a aplicar técnicas de gravação em vários locais, que considero essenciais para a análise das propriedades da rede de neurônios, os dados se tornaram cada vez mais complexos e tornou-se cada vez mais impossível apenas avaliar os dados olhando para eles como nos tempos clássicos quando comecei no campo, não havia computadores. Tivemos que fazer uma análise de correlação cruzada cortando longas tiras de papel e movendo-as pelo chão.

Portanto, a disponibilidade de poder de computação avançou muito, pelo menos a fisiologia dos sistemas. Acho que teve um grande impacto nesses desenvolvimentos. E por último, mas não menos importante, a disponibilidade dessas instalações de computador nos permitiu também tratar as propriedades das redes neuronais em um nível teórico.

A dinâmica exibida pelas redes neuronais é tão complexa que apenas estudos de modelagem e abordagens teóricas nos colocam em posição de formular hipóteses fundamentadas. Além disso, para a busca de códigos neuronais, não podemos prosseguir sem essas ferramentas de busca. Então, acho que juntos esses desenvolvimentos metodológicos foram responsáveis pela grande expansão das neurociências, o que eu acho que é sem precedentes em qualquer disciplina científica.

No que diz respeito à minha própria pesquisa, há duas partes em minha biografia. Inicialmente, estudei os processos de desenvolvimento no cérebro. Eu estava particularmente interessado em processos de desenvolvimento que são moldados pela experiência pós-natal.

E a justificativa para essa abordagem foi que eu senti que a organização do cérebro maduro é tão complexa que estudamos melhor os princípios de desenvolvimento e tentamos dar sentido a eles e tentar extrapolar o que esses processos de desenvolvimento acabarão levando. Mas então uma descoberta acidental que realmente aconteceu neste mesmo laboratório onde estamos sentados mudou minha vida porque descobri inadvertidamente que os neurônios no córtex visual primário de gatinhos que estavam acordados realmente sentados na mesa atrás de mim observando uma grade à deriva, foram arrastados para uma atividade oscilatória altamente síncrona que eu não poderia atribuir nem à degradação do estímulo nem ao interruptor principal na Alemanha são 50 ciclos porque Foi uma oscilação na faixa de 40 hertz. E assim, pela primeira vez, vi que neurônios espacialmente distribuídos podiam coordenar sua atividade com alta precisão na faixa de milissegundos em distâncias bastante grandes.

E isso desencadeou a ideia de que talvez o tempo seja usado como um espaço de codificação para a coordenação de respostas neuronais distribuídas. E achei essa opção tão interessante que decidi negligenciar o tão amado campo da neurobiologia do desenvolvimento e investir a maior parte de nossos esforços na análise mais aprofundada desse fenômeno. E isso já faz quase 15 anos ou mais.

E desde então passamos a maior parte do nosso tempo com gravações em vários locais e a busca por patentes espaço-temporais em redes neurais distribuídas, porque acreditamos firmemente que a informação não é apenas codificada na taxa de descarga de neurônios como é classicamente assumida e confirmada, mas que informações adicionais são codificadas nas relações temporárias precisas entre as descargas individuais de neurônios por meio das quais a fase zero se correlaciona. A coincidência tão precisa é provavelmente apenas a ponta do iceberg. Mas uma dica importante, porque a atividade síncrona é particularmente interessante em redes neuronais porque se propaga muito facilmente, sincronizando respostas, é um meio de aumentar a saliência das respostas neuronais com grande posição temporal.

Isso pode ser feito ponto por ponto. E a hipótese inicial era que essa sincronização é usada em estágios periféricos do processamento sensorial para estabelecer relações entre características que são processadas por neurônios espacialmente distribuídos. Desde então, muitos outros laboratórios se envolveram na busca pelos fenômenos de sincronização.

Tudo começou, eu acho, na Europa, com colegas como RI, que aplicaram técnicas de EEG para avaliar a atividade oscilatória síncrona no cérebro e relacionar essas atividades às funções cognitivas. E desde então o papel das oscilações e sincronia tem sido discutido de forma muito controversa. Dúvidas iniciais de que esse fenômeno possa existir, tudo agora foi combatido, eu acho, e agora estamos todos engajados na busca de consequências funcionais.

E há toda uma infinidade de hipóteses do que isso poderia significar. O acúmulo dessa vasta quantidade de dados com os quais nos deparamos hoje em dia e com os quais temos grandes dificuldades para lidar reflete um verdadeiro progresso. Certamente reflete o progresso porque conhecemos cada vez mais fatos e detalhes sobre a organização dos neurônios, redes de neurônios e o cérebro como um todo.

E esta é uma consequência necessária das abordagens analíticas clássicas que são aplicadas nas ciências naturais. Isola-se um subsistema e depois descreve-o com cada vez mais detalhes. Mas isso é apenas metade do esforço científico.

O que também precisamos é da estratégia indutiva. Esta é a síntese de todos esses dados. E o que estamos enfrentando agora é que temos uma enorme quantidade de palavras.

Temos um vocabulário tremendo que é difícil de lembrar, mas nos falta a sintaxe para juntar essas palavras em frases significativas em muitos domínios. Este é o caso, em particular, da neurociência de sistemas. Portanto, precisamos, eu acho, de mais teoria, porque as condições se tornaram tão complexas que as descrições quase verbais provavelmente não são mais suficientes para compreender ou realizar isso, esse processo sintético.

Precisamos de descrições formais, precisamos de ferramentas de análise que nos permitam gerar modelos e isso requer cálculos muito poderosos. E então precisamos, é claro, de pensadores sintéticos. Esse é provavelmente o ingrediente mais importante no momento.

Pessoas que podem agrupar uma grande quantidade de detalhes em hipóteses ou conceitos significativos. Agora, é claro, pode-se promover esse processo fornecendo o ambiente apropriado e, em todo o mundo, vê-se esforços para fornecer esses ambientes, gerando instituições que geralmente são chamadas de Instituto de Neurociência Computacional ou Instituto de Neurociência Teórica. Por enquanto, muitos desses lugares ainda existem em dois grandes isolados e não estão suficientemente ligados a instituições experimentais.

Idealmente, alguém teria, gostaria de ver uma cooperação muito estreita entre teóricos e experimentalistas, como tem sido tão frutífero na física, onde físicos teóricos e físicos experimentais colaboram muito estreitamente livremente, trocam ideias de dados e fazem isso sem ciúmes, o que ainda não é o caso em nosso campo. Mas acho que a biologia está agora se aproximando de um limiar em que está madura o suficiente para apoiar abordagens teóricas de maneira significativa. E aqui em Frankfurt, fundamos o Instituto de Estudos Avançados de Frankfurt exatamente para esse propósito, porque experimentei que físicos e matemáticos, teóricos em geral, quando incorporados ao instituto experimental, tendem a ser marginalizados.

Eles não têm colegas suficientes para conversar porque os biólogos geralmente não são treinados em seu idioma. E então a ideia era criar um instituto no qual vários sistemas modelo, sistemas modelo biológicos que têm em comum o fato de serem sistemas multicomponentes fortemente acoplados como o sistema lunar ou o cérebro são estudados por teóricos, esperando que esses teóricos possam descobrir princípios comuns nesses sistemas complexos de auto-organização e que eles possam compartilhar ferramentas analíticas, pode compartilhar ferramentas para a construção de modelos. E acho que deu certo porque em cerca de um ano esse instituto cresceu de zero para 120 cientistas.

E a estrutura especial deste instituto, que não é surpreendente para os colegas na América, mas isso é bastante excepcional na Europa, é que este instituto é financiado exclusivamente por fundos privados de doadores. Não é um instituto universitário, está ligado à universidade de Frankfurt, mas é financeiro de uma forma diferente pela simples razão de que era impossível instalar um empreendimento tão interdisciplinar dentro das faculdades convencionais porque o que acontece lá é verdadeiramente eu o disciplinar, atravessa faculdades e elas parecem ser realizáveis apenas por ter um edifício ereto e próprio e reunir pessoas que vêm de muito diferentes disciplinas sob o mesmo teto. Mesmo que esses termos tenham sido retirados de sistemas físicos inicialmente, eles ainda compreendem algumas das características do cérebro porque o cérebro é claramente um sistema auto-organizado.

Não há condutor no cérebro para coordenar todos os processos distribuídos. O cérebro se desenvolve de forma auto-organizada por meio da interação entre genes e ambiente. Não há instrutor, não há projeto, a priori.

E, finalmente, o termo se aplica muito bem ao que observamos em sistemas complexos o tempo todo, ou seja, que sistemas complexos tendem a exibir propriedades que não podem ser descritas ou inferidas a partir das propriedades dos componentes. E o cérebro é um exemplo particularmente bom para esse fato, que sabemos de todos os sistemas complexos que não há nada de especial no cérebro. Algo que é especial sobre o cérebro é que temos, por um lado, processos materiais, interações de neurônios que podem ser descritas de uma perspectiva de terceira pessoa como qualquer outro processo em nosso ambiente.

E que emergem dessas interações neuronais são fenômenos mentais, fenômenos psicológicos como emoções, pensamentos, decisões. Portanto, há realidades que eu gostaria de abordar como realidades sociais que emergem ou passam a existir pela interação entre cérebros que se comunicam uns com os outros, espelham uns aos outros, atribuem propriedades uns aos outros, podem substituir cérebros por pessoas, realmente não importa porque o que faz a pessoa é finalmente o cérebro em seu ambiente corporal e devido a essas interações surgem fenômenos que devem ser tomados como fenômenos reais, são realidades, mas devem ser descritas em uma linguagem diferente como os fenômenos que as trazem à tona e que estão em sua origem, ou seja, interações neuronais. E, portanto, acho que este é um caso clássico de emergência em que algo novo é gerado por um sistema complexo, ninguém jamais seria capaz de inferir do conhecimento, do conhecimento completo dos neurônios, e mesmo do conhecimento completo das redes de neurônios, que eles são capazes de desenvolver sistemas de valor quando interagem uns com os outros.

Acho que o principal problema em nossos esforços para reparar cérebros, além do fato de que os neurônios não se regeneram facilmente no sistema nervoso central, eles não gostam de estender os processos depois de cortados por razões que não conhecemos. Talvez não houvesse pressão evolutiva Evo no desenvolvimento de tais mecanismos, porque o dano cerebral que realmente leva à morte celular em grande escala geralmente não era compatível com a sobrevivência. O grande problema em restaurar redes de neurônios que foram danificadas é que é difícil recapitular o processo de desenvolvimento.

O cérebro maduro é caracterizado por um circuito extremamente sofisticado que se desenvolveu passo a passo em um complexo processo de auto-organização, guiado pelo diálogo entre os genes e o ambiente celular cada vez mais diferenciado que muda ao longo do desenvolvimento. E esse processo é essencialmente de baixo para cima. As estruturas periféricas amadurecem primeiro, depois passam por períodos críticos e a conectividade se torna fixa para que os estágios superiores possam confiar no que já foi construído e então se organizam em função do que já está lá.

E esse processo continua nos seres humanos até os 20 anos e então o circuito se cristaliza e então temos que viver com os cérebros que temos naquele momento. Há mais modificações no aprendizado e na neuroplasticidade, mas isso é limitado. Agora, se alguém substituísse neurônios em níveis mais altos de processamento, por exemplo, por injeção de células-tronco ou então esses neurônios que já conhecemos, eles podem se diferenciar, os precursores podem se tornar neurônios, mas o problema é que eles encontrarão os parceiros com os quais eles têm que interagir?

A informação ainda estará lá Que estava disponível durante o desenvolvimento que guiou o crescimento do axônio, que guiou a formação de conexões específicas. E sabemos que, em grande medida, essa informação não está mais disponível porque os genes de que se precisa para expressar as moléculas marcadoras necessárias são desligados quando o desenvolvimento chega ao fim. E o que provavelmente é necessário é que não apenas se forneçam células que possam se diferenciar em neurônios e, claro, também em células ggl, mas que também se ligue ou ajude o organismo a ativar os genes que estiveram ativos durante o processo de desenvolvimento que levam à expressão de toda a maquinaria molecular necessária para dizer às células com quem elas devem se conectar, onde eles devem se conectar.

E o que, claro, não pode ser reinstalado facilmente é toda a fiação idiossincrática e o ajuste do jogo sináptico que se deve aos processos de aprendizagem. Os neurônios recém-integrados não terão, é claro, nenhuma lembrança da experiência que foi impressa na morfologia, na estrutura e na função dos neurônios que desapareceram. Portanto, existem certos limites para a capacidade de restauração.

E como percebemos no momento, há certos lugares no cérebro onde isso parece representar um problema menor, porque a natureza previu a regeneração vitalícia dos neurônios e, aparentemente, manteve vivo o maquinário necessário para promover essa regeneração contínua e inserção de neurônios, como no hipocampo e no bulbo olfatório. Mas as outras estruturas onde isso provavelmente está causando grandes problemas, as primeiras substituições que foram tentadas e tiveram certo sucesso, embora ainda não fossem satisfatórias, onde os sistemas modulatórios onde a especificidade topológica não é um grande problema. Esses sistemas estão funcionando mais como sistemas endócrinos ou parácrinos que liberam certos transmissores necessários para manter uma certa excitabilidade.

Esses sistemas são mais facilmente substituíveis porque a especificidade é um problema menor, mas o futuro mostrará até onde chegamos lá. Certamente abordagens muito promissoras na reinstalação do crescimento de oxônios em várias medulas espinhais, inibindo fatores que inibem o crescimento no adulto e ativando mecanismos que entram em ação durante o desenvolvimento e promovem o crescimento. Há sucessos encorajadores neste campo, mas também se deve considerar muito seriamente a opção de próteses neuronais para registrar a atividade neuronal de locais onde ela ainda está disponível e, em seguida, por meio de dispositivos mecânicos e interfaces de computador, ativar atores que podem traduzir essa atividade em ação para o sistema motor.

Ou, inversamente, no lado sensorial, os implantes cocleares já funcionam admiravelmente bem. Existem agora tentativas de desenvolver implantes de retina para reinstalar funções visuais rudimentares em pessoas com degeneração da retina. Há também uma opção muito promissora para inserir canais de ferro com portões de luz nas células da retina, de modo que as células que normalmente não são sensíveis à luz, que são as células ganglionares, por exemplo, ou as células bipolares, se tornem sensíveis à luz, de modo que se possa, em princípio, armazenar alguma função que é perdida quando os fotorreceptores degeneram simplesmente transferindo a sensibilidade à luz para neurônios de segunda ou terceira ordem.

Isso já é possível na experimentação animal. Pode ser outro caminho promissor a seguir. Acho que a Europa tem uma tradição muito forte no desenvolvimento de conceitos do final do século 19 para aquelas figuras seminais que forneceram as bases para a neurobiologia experimental posterior até certo ponto.

Eles também são os bisavôs de um número substancial de fisiologistas de sistemas que atuaram na Europa. Acho que há uma boa tradição na neurociência de sistemas na Europa sempre existiu nos tempos em que, quando a teoria dos sistemas lineares ainda estava no auge, a cibernética, como era chamada a Europa, tinha alguns expoentes muito fortes, como rehad, por exemplo. Então, houve algo como, não uma virada icônica, mas a virada molecular na Europa, assim como em qualquer outro lugar, a biologia molecular assumiu e substituiu muitas das abordagens orientadas a sistemas.

Em parte porque inicialmente era mais barato do que trabalhar com animais inteiros, em parte porque a tecnologia não invasiva não estava disponível e não se podia fazer certas coisas em animais, o que agora pode ser feito em seres humanos. Mas acho que há um forte renascimento na fisiologia de sistemas, embora na Europa tenhamos que travar uma dura batalha contra os protecionistas dos animais em relação à pesquisa primária, essa é uma questão realmente crítica. Os laboratórios que podem, eles ainda obtêm a licença para trabalhar com primatas tornam-se cada vez menos e aqueles que ainda têm a licença.

Este é o nosso caso, onde temos, estamos muito expostos à crítica pública, mas ainda assim a neurociência sistêmica está tendo um renascimento. E acho que há boas razões para isso, porque precisaremos cada vez mais para dar sentido à infinidade de dados que são coletados pelas propriedades dos neurônios e pequenos circuitos. E esses dados só podem ser integrados se tivermos conceitos derivados da neurociência de sistemas sobre a natureza do código neuronal, sobre a cooperação de áreas do cérebro, sobre a coordenação global de processos, sobre o processamento distribuído.

Todas essas questões são acaloradamente debatidas no momento e só precisamos de mais experimentos nesse sentido. E penso que a Europa não está em má posição para o fazer. Israel também, não se deve esquecer a contribuição, também a contribuição conceitual de nossos colegas em Israel, que é substancial.