Abordagens experimentais de Engenharia de Tecidos

Meu nome é Ali Kamasi e atualmente sou professor assistente na Divisão de Ciências da Saúde e Tecnologia do Harvard MIT. Também tenho uma nomeação conjunta com a Escola Médica de Harvard, especificamente no Hospital Brigham and Women's, que é um afiliado da Escola Médica de Harvard. Minhas áreas de pesquisa estão na engenharia de tecidos em microescala e na área de microbiomas.

Minha formação acadêmica é voltada principalmente para a engenharia quím combustível, e inicialmente comecei na engenharia química. Fiz minha graduação em engenharia química na Universidade de Toronto e, posteriormente, passei a me interessar muito por engenharias com enfoque mais biológico. Assim, realizei uma pós-graduação em engenharia biomédica, também na Universidade de Toronto, trabalhando especificamente na diferenciação de células-tronco.

Então eu, eu vim para o MIT e fiz meu doutorado com o professor Robert Langer em bioengenharia. E depois, após alguns meses de pós-doutorado, assumi meu cargo atual. As áreas de pesquisa nas quais nos concentramos estão realmente na interface entre biologia, engenharia e ciência dos materiais.

Então, o que estamos tentando fazer é responder perguntas que biólogos vêm tentando solucionar há muito tempo, mas buscando fazê-lo de uma maneira que anteriormente não era possível, incorporando novas tecnologias e novas perspectivas para compreender essas questões. E um dos principais problemas médicos que estamos tentando resolver é realmente essa escassez de órgãos. Como geramos órgãos tridimensionais que poderiam ser potencialmente transplantados, considerando que, obviamente, há uma enorme escassez de órgãos para transplante e muitos pacientes precisam de órgãos transplantáveis, enfrentando listas de espera extremamente longas?

Portanto, uma das coisas que nós e outras pessoas na área de engenharia de tecidos estamos tentando fazer é desenvolver abordagens pelas quais possamos criar tecidos artificiais. E, dentro do mesmo conceito, um dos principais problemas que existe atualmente, que também está relacionado à descoberta de medicamentos e à busca por novas drogas, é como gerar modelos melhores que representem tecidos fora do corpo, de modo que possamos testar fármacos e substâncias químicas e observar quais são seus efeitos sobre esses tipos de tecidos. E, uma vez que consigamos fazer isso corretamente, poderemos ter um comportamento preditivo muito mais preciso sobre quais medicamentos realmente serão eficazes.

Assim, você não tem, sabe, os recalls dos medicamentos após sua aprovação, nem os efeitos colaterais, e pode ter um processo de descoberta de fármacos muito melhor. Dispositivos microfluídicos são uma subdivisão do que chamamos de tecnologias em microescala. E, sobre essas tecnologias em microescala, talvez eu deva explicar o que são, começando por isso.

O que eles estão tentando fazer é imitar a complexidade dos tecidos biológicos ou dos sistemas biológicos. A maioria das células tem cerca de dezenas de micrômetros. E para compreender realmente as células nessas dimensões, é necessário dispor de tecnologias capazes de projetar aquilo que uma célula vê e aquilo que uma célula sente em escalas de comprimento que variam de muito menores que 10 micrômetros a maiores que 10 micrômetros.

Assim, é possível ter células individuais e poder manipular seu ambiente. O que um sistema como a microfluídica nos permite fazer é tentar obter um controle muito rigoroso sobre a forma como os fatores solúveis são entregues às células. Um exemplo disso é poder ter um canal microfluídico e gerar um gradiente de concentração de uma quimiocina, um fator de crescimento ou uma citocina ali dentro.

E o que isso nos permite fazer agora é tentar imitar o que ocorre durante o desenvolvimento normal ou em sistemas biológicos onde existem gradientes de concentração ao longo de um organismo, os quais, na verdade, indicam às células o que elas devem fazer. Assim, com sistemas microfluídicos, podemos gerar esse tipo de complexidade biológica de maneira rápida e controlada, e então analisar diretamente o comportamento celular exposto a esses gradientes de concentração ou a sinais biológicos e espacialmente orientados. A engenharia de tecidos provavelmente teve origem há cerca de 20 ou 30 anos com a ideia de tentar utilizar células transplantáveis e combiná-las com materiais, de modo que pudéssemos, por exemplo, gerar tecidos tridimensionais melhores, tendo começado inicialmente com pesquisadores tentando obter materiais biodegradáveis e produzir espumas a partir deles.

E assim, você sabe, são estruturas muito porosas. Em seguida, semeia-se essas espumas com células. À medida que as células se movem dentro dessa espuma, elas se acomodam em locais específicos e, com o passar do tempo, as células começarão a depositar sua própria matriz biológica.

E como esses materiais são biodegradáveis, eles se degradam ao longo do tempo e o que sobra é um tecido completamente biológico. Essa abordagem tem sido particularmente útil para, você sabe, alguns órgãos mais simples, coisas como a cartilagem. E na verdade já existem produtos como a nossa pele artificial que já foi aprovada pela FDA.

Portanto, isso tem sido clinicamente viável. Onde essa abordagem potencialmente poderia precisar de mais ajuda é em relação a estruturas mais complexas, como o coração ou o fígado, onde realmente existem interações muito controladas entre célula e célula, além de uma complexidade e arquitetura muito reguladas em escala microscópica. Assim, uma das ideias originais da engenharia de tecidos era que, ao colocar as células, elas se reorganizariam espontaneamente para gerar parte dessa complexidade observada no organismo normal.

Mas isso, e isso realmente acontece até certo ponto, mas não ocorre por completo. Assim, um órgão produzido por engenharia de tecidos, em nível de microestrutura, ainda seria diferente de um tecido biológico verdadeiramente nativo. E isso porque as células simplesmente não se organizam por si mesmas da maneira como o fariam completamente durante, durante, durante o desenvolvimento.

Então, o que tentamos fazer é, em relação à engenharia de tecidos em microescala e ao trabalho com microescala, tentar recuperar essa complexidade. Como fazemos isso? E quais são as complexidades que desejamos gerar?

Bem, uma das coisas é que os tecidos vascularizados são muito, muito vasculares, e isso fornece ao tecido oxigênio, nutrientes e outras substâncias de que ele necessita. Assim, atualmente é muito difícil conseguir engenhar estruturas teciduais grandes e ser capaz de fornecer a todas as células as quantidades adequadas de nutrientes e oxigênio. Uma das coisas que as tecnologias em microescala nos permitem fazer é, potencialmente, engenhar diretamente a microvasculatura em nossas estruturas tridimensionais.

Outra coisa que as tecnologias em microescala nos permitem fazer é tentar controlar como diferentes tipos celulares interagem dentro dessa estrutura tridimensional. Assim, você pode querer ter, digamos, um tipo celular em uma estrutura específica e um segundo tipo celular ao lado dele, tal como ocorre no organismo. E, utilizando tecnologias em microescala, podemos tentar reproduzir essas geometrias e complexidades presentes no corpo dentro da nossa estrutura tridimensional.

Portanto, não precisamos necessariamente esperar que eles se autoorganizem diretamente dentro das estruturas. Existem diversos desafios. Um dos principais desafios com relação à engenharia de tecidos é que, mesmo que criemos um tecido tridimensional, ainda queremos que ele seja funcional, e há uma variedade de funções mecânicas, bioquímicas e metabólicas que os tecidos normais desempenham, as quais esses órgãos produzidos por engenharia de tecidos precisam, digamos, recuperar e imitar essencialmente.

O que tem sido um problema atualmente é que muitos órgãos engenharizados caem aquém do desempenho biológico de seus tecidos nativos. E parte do problema reside nos tipos de materiais que utilizamos atualmente, que não são necessariamente otimizados para uma variedade de aplicações diferentes. Além disso, precisamos ainda compreender melhor a biologia do desenvolvimento e a biologia da cicatrização para conseguirmos recriar as condições que permitam às células dentro dessas estruturas tridimensionais progredir plenamente, tal como fariam no organismo durante o desenvolvimento normal ou a cicatrização normal, de modo a obtermos estruturas finais que realmente imitem tecidos verdadeiramente regenerados ou desenvolvidos.

E a biologia ainda está sendo explorada e desenvolvida. Então, você sabe, isso é uma coisa: a biologia; a outra é melhores materiais. E finalmente, acho que um grande problema ainda é a fonte celular.

Você sabe, é por isso que é realmente importante tentar explorar fontes alternativas de células, porque as células do nosso corpo, sabe, as células-tronco adultas são, você sabe, uma fonte potencialmente viável. Também coisas como células embrionárias e novas abordagens que as pessoas estão descobrindo usando, você sabe, células da pele ou outras células para obter células muito primitivas, nas quais é possível tentar direcionar sua diferenciação e obter uma fonte viável de células. Então eu diria que esses são os três grandes problemas: melhores materiais, compreender melhor a biologia e obter uma melhor fonte de células nos próximos cinco anos.

Haverá muitas mudanças no sentido de tornar essas tecnologias em microescala mais amplamente aplicáveis tanto a biólogos quanto a engenheiros de tecidos. Acho que muitas pessoas estão agora percebendo quão importante é estudar realmente a biologia e gerar tecidos com resolução em microescala. E acredito que será uma tendência muito forte nos próximos anos.

E eu acho que outro aspecto é que haverá muito mais interação entre as pessoas no produto final, seja com médicos clínicos, a FDA ou outros agentes reguladores, e basicamente com os profissionais de negócios. Portanto, haverá cada vez mais interação dessas entidades com os pesquisadores básicos, com o objetivo de voltar e tentar identificar quais são os principais problemas na comercialização de algumas das ciências que foram desenvolvidas. E eu acho que também como fazê-lo de uma maneira segura e eticamente responsável.

Então, acho que, cientificamente, ainda há grandes avanços a serem feitos, mas também em relação a outros aspectos, ainda haverá muitas coisas a serem desenvolvidas, e acho que, em pelo menos cinco anos, serão dados os primeiros passos, e nos próximos 10 a 15 anos é que as coisas realmente começarão a ficar interessantes no que diz respeito à forma como algumas dessas tecnologias, especificamente em engenharia de tecidos e à aplicação dessas tecnologias em ensaios de descoberta de fármacos e outros, serão utilizadas em aplicações do mundo real, o que realmente depende do órgão em questão e do tipo de aplicação que estamos considerando. Claramente, a primeira e mais óbvia aplicação para tecidos artificiais está na área de descoberta de fármacos ou na área de diagnóstico, onde se busca obter modelos fisiológicos mais precisos que possam ser mantidos em cultura de tecidos fora do corpo e que possam ser analisados, investigados para compreender melhor a biologia ou testados para avaliar a eficácia de substâncias químicas ou medicamentos. E acho que, nessa área, o principal desafio é realmente obter algo que imite o tecido nativo de forma tão completa quanto possível, de modo que, se seu modelo tecidual indicar que uma substância é tóxica, você possa ter grande confiança de que, ao administrá-la em um animal, ela será tóxica, sendo altamente preditiva da resposta que seria observada no animal.

Portanto, e, na minha opinião, em relação às aplicações terapêuticas reais, ainda existem muitos obstáculos a superar. E acho que os principais são como esses agentes terapêuticos irão se comportar, a curto e a longo prazo, pois ninguém realmente entende bem como células estranhas, digamos, células derivadas de engenharia tecidual ou de células-tronco embrionárias, ou de outras pessoas, irão se comportar no meu corpo ou no corpo de outra pessoa ao longo do tempo. E também há outras questões éticas, como, por exemplo, qual é realmente a melhor fonte celular que seja, ao mesmo tempo, eticamente responsável, mas também viável cientifica e clinicamente. Em relação à engenharia de órgãos propriamente dita, acho que a questão principal é se é possível obter algo que seja seguro e que também funcione adequadamente. E há muitos mecanismos regulatórios que qualquer órgão produzido por engenharia tecidual precisa superar.

E acho que, neste momento, a FDA está começando a explorar como regulamentar tecidos biológicos que as pessoas projetam para aplicações terapêuticas. E acho que há um ou dois precedentes quanto à comercialização desse tipo de produto, mas ainda não existe um caminho muito padronizado no qual se saiba exatamente o que vai acontecer para levar algo do laboratório até um produto final. No que diz respeito a alguns desses tecidos biológicos artificiais, isso realmente depende do órgão. Assim, para alguns, você sabe, algo como a pele, já a temos.

Para algo como um coração, um coração completo, eu diria que ainda estamos muito longe. Sabe, eu diria talvez, bem, provavelmente 50 anos, quero ser muito conservador. Pode acontecer antes, mas existem muitos desafios para obter algo que tenha a complexidade adequada e funcione corretamente como um tecido biológico normal.

Mas acho que, em relação a coisas menores, como um tecido cardíaco, sabe, e não um coração inteiro, estamos bem mais próximos. E eu diria que, em relação a uma aplicação clínica e algo que realmente tenha passado pelo processo regulatório, é possível que, dentro de, digamos, 15 anos, tenhamos pedaços transplantáveis de tecido cardíaco que possam ser utilizados. E acho que a maior parte desse tempo será gasta na fase regulatória, porque atualmente leva 12 anos para aprovar um medicamento.

Portanto, mesmo que tenhamos algo agora, que consideramos perfeito, sabe, levará pelo menos uma década para, você sabe, garantir que seja seguro e também desempenhe a função adequada, para que possamos, você sabe, utilizá-lo de forma ampla em pacientes.