Name: Formação extinção durante a janela de reconsolidação impede a recuperação do Medo (Vídeo) | JoVE Journal
Uploaded: 2012-08-24T12:00:00.000+00:00
Duration: 11 min 17 s
Description: Aprenda a prevenir a recuperação da memória de medo utilizando treinamento de extinção durante a janela de reconsolidação. Este método de condicionamento clássico oferece uma modificação mais permanente das respostas de medo.

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Agradecemos a D. Johnson e K. Doelling para a assistência com a coleta de dados. Agradecemos também M.-H. Monfils, J. LeDoux, Y. Niv e M. Milad para aconselhamento sobre os protocolos experimentais. Este estudo foi financiado pela Fundação James S. McDonnell e dos Institutos Nacionais de Saúde (NIH) concessão R21 MH072279 (EAP), NIH R37 MH038774, P50 MH058911, RO1 MH046516 e K05 MH067048 (JEL), as bolsas de pós-doutorado NSERC, CIHR e AHFMR (M.-HM) e um Fulbright e prémios Blavatnik (DS).

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<li>Dudai, Y. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Reconsolidation%3A+the+advantage+of+being+refocused%5BTitle%5D)+AND+%22Current+Opinions+in+Neurobiology%22%5BJournal%5D)">Reconsolidation: the advantage of being refocused.</a> Current Opinions in Neurobiology. 16, 174-178 (2006).</li>
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<li>Brunet, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Effect+of+post-+retrieval+propranololon+psychophysiologic+responding+during+subsequent+script-driven+traumatic+imagery+in+post-traumatic+stress+disorder%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+Psychiatric+Research%22%5BJournal%5D)">Effect of post- retrieval propranololon psychophysiologic responding during subsequent script-driven traumatic imagery in post-traumatic stress disorder.</a> Journal of Psychiatric Research. 42, 503-506 (2008).</li>
<li>Kindt, M., Soeter, M., Vervliet, B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Beyond+extinction%3A+erasing+human+fear+responses+and+preventing+the+return+of+fear%5BTitle%5D)+AND+%22Nature+Neuroscience%22%5BJournal%5D)">Beyond extinction: erasing human fear responses and preventing the return of fear.</a> Nature Neuroscience. 12, 256-258 (2009).</li>
<li>Schiller, D., Phelps, E. A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Does+reconsolidation+occur+in+humans%5BTitle%5D)+AND+%22Frontiers+in+Behavioral+Neuroscience%22%5BJournal%5D)">Does reconsolidation occur in humans.</a> Frontiers in Behavioral Neuroscience. 5, 24(2011).</li>
<li>Duvarci, S., Nader, K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Characterization+of+fear+memory+reconsolidation%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+Neuroscience%22%5BJournal%5D)">Characterization of fear memory reconsolidation.</a> Journal of Neuroscience. 24, 9269-9275 (2004).</li>
<li>Walker, M. P., Brakefield, T., Hobson, J. A., Stickgold, R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Dissociable+stages+of+human+memory+consolidation+and+reconsolidation%5BTitle%5D)+AND+%22Nature%22%5BJournal%5D)">Dissociable stages of human memory consolidation and reconsolidation.</a> Nature. 425, 616-620 (2003).</li>
<li>Hupbach, A., Gomez, R., Hardt, O., Nadel, L. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Reconsolidation+of+episodic+memories%3A+A+subtle+reminder+triggers+integration+of+new+information%5BTitle%5D)+AND+%22Learning+%26+Memory%22%5BJournal%5D)">Reconsolidation of episodic memories: A subtle reminder triggers integration of new information.</a> Learning & Memory. 14, 1-7 (2007).</li>
<li>Forcato, <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Reconsolidation+of+declarative+memory+in+humans%5BTitle%5D)+AND+%22Learning+%26+Memory%22%5BJournal%5D)">Reconsolidation of declarative memory in humans.</a> Learning & Memory. 14, 295-303 (2007).</li>
<li>McNally, G. P., Johanses, J. P., Blair, H. T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Placing+prediction+into+the+fear+circuit%5BTitle%5D)+AND+%22Trends+in+Cognitive+Neuroscience%22%5BJournal%5D)">Placing prediction into the fear circuit.</a> Trends in Cognitive Neuroscience. 34, 283-292 (2011).</li>
<li>Herry, C., Ferraguti, F., Singewald, N., Letzkus, J. J., Ehrlich, I., Luthi, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Neural+circuits+of+fear+extinction%5BTitle%5D)+AND+%22European+Journal+of+Neuroscience%22%5BJournal%5D)">Neural circuits of fear extinction.</a> European Journal of Neuroscience. 31, 599-612 (2010).</li>
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<li>Milad, M. R., Quirk, G. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Neurons+in+the+medial+prefrontal+cortex+signal+memory+for+fear+extinction%5BTitle%5D)+AND+%22Nature%22%5BJournal%5D)">Neurons in the medial prefrontal cortex signal memory for fear extinction.</a> Nature. 420, 70-74 (2002).</li>
<li>Schiller, D., Levy, I., Niv, Y., LeDoux, J. E., Phelps, E. A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((From+Fear+to+Safety+and+Back%3A+Reversal+of+Fear+in+the+Human+Brain%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+Neuroscience%22%5BJournal%5D)">From Fear to Safety and Back: Reversal of Fear in the Human Brain.</a> Journal of Neuroscience. 28, 11517-11525 (2008).</li>
<li>Schiller, D., Delgado, M. R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Overlapping+neural+systems+mediating+extinction%2C+reversal+and+regulation+of+fear%5BTitle%5D)+AND+%22Trends+in+Cognitive+Neuroscience%22%5BJournal%5D)">Overlapping neural systems mediating extinction, reversal and regulation of fear.</a> Trends in Cognitive Neuroscience. 14, 268-2627 (2010).</li>
<li>Esteves, F., Parra, C., Dimberg, U., Ohman, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Nonconscious+associative+learning%3A+Pavlovian+conditioning+of+skin+conductance+responses+to+masked+fear-relevant+facial+stimuli%5BTitle%5D)+AND+%22Psychophysiology%22%5BJournal%5D)">Nonconscious associative learning: Pavlovian conditioning of skin conductance responses to masked fear-relevant facial stimuli.</a> Psychophysiology. 31, 375-385 (1994).</li>
<li>Knight, D. C., Cheng, D. T., Smith, C. N., Stein, E. A., Helmstetter, F. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Neural+Substrates+Mediating+Human+Delay+and+Trace+Fear+Conditioning%5BTitle%5D)+AND+%22The+Journal+of+Neuroscience%22%5BJournal%5D)">Neural Substrates Mediating Human Delay and Trace Fear Conditioning.</a> The Journal of Neuroscience. 24, 218-228 (2004).</li>
<li>Venables, P. H., Christie, M. J. Techniques in psychophysiology. <a target="_blank" href="http://scholar.google.com/scholar?hl=en&safe=off&q=author%3aVenables%2C+PH+%22Electrodermal+activity%22">Electrodermal activity</a>. Martin, I., Venables, P. H. , John Wiley & Sons. Chichester, UK. 3-67 (1980).</li>
</ol>

Não há conflitos de interesse declarados.

O protocolo que apresentamos aqui permite a criação de uma resposta simples medo condicionado a um estímulo neutro emparelhado com um resultado aversivo. Um dia depois que reativou a memória do medo, a fim de provocar a sua reconsolidação. Durante esta fase, a interferência induzida na forma de treino de extinção. Para verificar que a extinção afeta reconsolidação foram utilizados dois grupos de controle. Um grupo foi submetido a extinção sem julgamento reconsolidação lembrete de disparo, e um outro grupo experimentou o...

formação extinção durante a janela de reconsolidação impede a recuperação do medo

Extinction Training During the Reconsolidation Window Prevents Recovery of Fear

O medo é adaptativo quando persiste muito tempo depois de circunstâncias tornaram-se seguro. Por isso, é crucial desenvolver uma abordagem que persistentemente impede o retorno do medo. Pavlovianos medo condicionado paradigmas são normalmente utilizados para criar um ambiente controlado, a associação medo novel no laboratório. Depois de emparelhar um estímulo inócuo (estímulo condicionado, CS), com um resultado aversivo (estímulo incondicionado, EUA) que pode provocar uma resposta de medo (resposta condicionada, ou CR), apresentando apenas o estímulo só 1,2. Uma vez que o medo é adquirido, pode ser diminuída utilizando treino de extinção, através do qual o estímulo condicionado é repetidamente apresentado sem o resultado aversivo medo até já não se encontra expressa 3. Essa aprendizagem inibitória cria uma representação de novo, seguro para o CS, que compete para a expressão com o original 4 medo memória. Embora a extinção é eficaz em inibir o medo, ele não é permanente. O medo pode espontaneamenterecuperar, com a passagem do tempo. A exposição ao estresse ou retornando ao contexto de aprendizagem inicial também pode causar medo para ressurgir 3,4. Nosso protocolo aborda a natureza transitória de extinção, visando a janela de reconsolidação para modificar a memória emocional de uma forma mais permanente. Ampla evidência sugere que a reactivação de uma memória consolidada retorna-o para um estado instável, em que a memória é de novo sujeitos a interferências 5-9. Esta janela de oportunidade parece abrir logo após a reactivação e fechar mais tarde, aproximadamente 6hrs 5,11,16, embora isto possa variar dependendo da força e da idade da memória 15. Ao permitir que novas informações para incorporar no traço de memória original, essa memória pode ser atualizado, pois estabiliza 10,11. Estudos envolvendo animais não humanos com êxito bloqueou a expressão de medo memória através da introdução de manipulações farmacológicas dentro do rejanela de consolidação, no entanto, a maioria dos agentes utilizados ou são tóxicos para os seres humanos ou mostram efeitos ambíguos quando utilizados em estudos com seres humanos 12-14. Nosso protocolo aborda esses desafios, oferecendo uma forma eficaz, ainda que não-invasivo, manipulação comportamental que é seguro para os seres humanos. Solicitando a recuperação da memória medo antes de extinção, nós essencialmente desencadear o processo de reconsolidação, permitindo que novas informações de segurança (ou seja, extinção) a ser incorporado, enquanto a memória do medo é ainda suscetível a interferências. Um estudo recente empregando esta manipulação comportamental em ratos, com sucesso, bloqueado memória do medo com estes parâmetros temporais 11. Estudos adicionais em seres humanos demonstraram que a introdução de novas informações após a recuperação do motor anteriormente consolidada 16, 17 episódica, ou declarativas 18 memórias leva a interferência com o traço de memória original 14. Nós delineamos abaixo de um pro romanceprotocolo usado para bloquear a recuperação de medo em humanos.

Medo condicionado pode ser diminuída por meio de um processo chamado de inibidor de extinção, mas pode reaparecer em condições, tais como a passagem do tempo ou a exposição ao stress. Nosso protocolo apresenta uma nova maneira de evitar a recuperação do medo através da introdução de extinção durante a janela de reconsolidação (a fase de re-armazenamento de uma memória reactivadas).

Formação extinção durante a janela de reconsolidação impede a recuperação do Medo

O medo é mal-adaptativo quando persiste muito depois de as circunstâncias terem se tornado seguras. É, portanto, fundamental desenvolver uma abordagem que previna persistentemente...

O objetivo geral do experimento a seguir é impedir a recuperação da memória de medo ao introduzir um treinamento de extinção durante a janela de reconsolidação. Isso é alcançado por meio do condicionamento clássico de medo para treinar os participantes a associar um estímulo inócuo a um resultado aversivo, enquanto medidas fisiológicas são registradas como um índice de excitação pelo medo. Em um segundo passo, os sujeitos retornam um dia depois e recebem treinamento de extinção durante a abertura da janela de reconsolidação, utilizando uma fila de lembrança do CS+ fora dessa mesma janela de reconsolidação, ou simplesmente passam por um treinamento padrão de extinção sem reconsolidação.Em seguida, os participantes devem retornar ao laboratório no dia seguinte para serem testados quanto à recuperação do medo. Os resultados mostram que realizar o treinamento de extinção dentro da janela de reconsolidação leva a uma recuperação significativamente menor do medo em comparação com aqueles que recebem o treinamento de extinção em outros momentos. A principal vantagem desta técnica em relação aos métodos existentes, como o treinamento de extinção padrão, é que, ao contrário da extinção, que pode levar à recuperação do medo, a interferência na reconsolidação pode modificar de forma mais permanente a memória do medo e resultar em menor recuperação. As implicações desta técnica estendem-se para a terapia de transtornos de ansiedade, oferecendo uma maneira mais duradoura de modificar as respostas de medo.À medida que as circunstâncias mudam. Para iniciar, limpe as pontas dos dedos do sujeito usando um cotonete umedecido com água destilada, permitindo que as pontas dos dedos sequem completamente antes da aplicação dos eletrodos. Em seguida, aplique um gel eletrolítico altamente condutivo em ambos os eletrodos.O gel deve ficar ligeiramente acima do poço do eletrodo SCR e não deve conter bolhas de ar, que podem interferir no sinal SCR. Afixe um eletrodo ao primeiro e segundo dedos, entre a primeira e a segunda falanges, onde o sinal eletrodérmico é mais acentuado. Certifique-se de que as tiras de velcro estão firmemente presas.Pedir ao sujeito que informe se sente alguma pulsação nas pontas dos dedos. Para evitar interferência no sinal de SCR, afrouxar as tiras caso seja registrada pulsação. Agora que o sujeito está preparado, carregar o software reconhecido e salvar um novo arquivo para registrar o SCR de cada indivíduo.A tela de gravação deve ser separada do computador que apresenta o roteiro experimental e ficar fora do campo de visão do sujeito. Em seguida, inicie a gravação de uma amostra de condutância da pele por aproximadamente cinco minutos. Certifique-se de que o sujeito apresente respostas robustas de SCR direcionando-o a inspirar e segurar uma respiração profunda.Isso deve provocar um aumento significativo na SCR. Durante o procedimento de preparo, o gatilho de choque deve ser desconectado da caixa do estimulador. Aplique um filete de gel condutor em cada eletrodo da barra estimuladora e fixe-a no punho oposto à mão com os eletrodos de SCR.Coloque a barra na face interna do punho, em um dos lados do tendão mais longo da palma da mão de Marte, e fixe-a com uma tira de velcro de náilon. Verifique se a tira não está muito apertada. Agora que a barra do estimulador está posicionada, informe ao sujeito que ele receberá uma série de choques aplicados manualmente.Acione manualmente um único choque começando em um nível baixo. Continue acionando choques individuais enquanto aumenta gradualmente a intensidade em incrementos de cinco volts até que o sujeito indique que o choque é desconfortável, mas não doloroso. Deve haver uma grande resposta eletrodérmica (SCR) aos choques.Registre o nível final de choque que foi administrado e mantenha esse nível de tensão pelo restante do experimento. Quando estiver pronto para iniciar, ajude o sujeito a encontrar uma posição confortável que não exija movimento. Ambos os braços devem ser posicionados de forma relaxada, com os punhos apoiados sobre uma mesa ou nos apoios de braços de uma cadeira confortável.Instrua o sujeito a respirar naturalmente. Como alterações respiratórias bruscas podem interferir no SCR, oriente o sujeito a manter os olhos na tela o tempo todo. Informe o sujeito que ele verá estímulos visuais na tela e receberá choques ocasionais.Pede-se ao sujeito que monitore a relação entre os estímulos que está vendo e o choque recebido. Quando o sujeito estiver pronto, reconecte o gatilho ao caixa do estimulador e altere a configuração de reconhecimento de desligado para externo. Ajuste a voltagem ao nível correto e inicie tanto o arquivo de reconhecimento quanto o script experimental.Cada sessão começa com uma tela indicando que o experimento está prestes a começar durante a sessão de aquisição. Um estímulo condicionado ou EC é representado por um quadrado amarelo e coincide com um choque leve em um subconjunto de ensaios. Isso é denominado EC positivo.O outro estímulo condicionado é representado por um quadrado azul e nunca é associado ao choque. Isso é denominado CS menos; os estímulos condicionados são apresentados por quatro segundos. Há um intervalo interensaio durante o qual os sujeitos observam uma tela preta com um ponto de fixação branco no centro.A sessão termina com uma tela indicando que os participantes concluíram com sucesso aquela parte do experimento no dia seguinte. Divida aleatoriamente todos os participantes que demonstraram aquisição adequada do medo do primeiro dia em três grupos, conforme mostrado aqui. O grupo um recebe treinamento de extinção 10 minutos após a recuperação e dentro da janela de reconsolidação.O grupo dois recebe o treinamento de extinção seis horas após a recuperação, fora dessa janela, e o grupo três recebe o treinamento padrão de extinção sem qualquer recuperação. Ao chegar, cada sujeito deve ser posicionado exatamente como no primeiro dia; instrua o sujeito a sentar-se confortavelmente e prestar atenção aos estímulos apresentados. Os sujeitos em ambos os grupos de reativação passam por uma única apresentação não reforçada do CS positivo, seguida por uma pausa de 10 minutos.Os indivíduos do grupo sem reativação realizam o procedimento de preparação, mas seguem diretamente para a pausa sem a sessão de reativação. Durante a pausa, interrompa o registro reconhecido da SCR e direcione a atenção do indivíduo para uma tela separada que exibe um programa de TV previamente selecionado. Após a pausa, o grupo de reativação de 10 minutos prossegue com o treinamento de extinção; os indivíduos do grupo de reativação de seis horas retornam para o treinamento de extinção seis horas depois. Para os indivíduos sem reativação, metade realiza imediatamente o treinamento de extinção e a outra metade retorna seis horas depois para o treinamento.Se os indivíduos demonstrarem uma aprendizagem adequada da extinção, eles devem retornar ao laboratório 24 horas após a sessão de extinção. Ao chegar, devem ser acomodados como anteriormente observado. Cada indivíduo deve passar por uma nova sessão de extinção, na qual novamente recebem apresentações não reforçadas de ambos os CSS, a fim de avaliar a extensão em que as respostas de medo retornam.Devido à passagem do tempo ao final da sessão, o participante é entrevistado e remunerado antes de partir. Os resultados de indivíduos de cada condição experimental são apresentados aqui ao final do primeiro dia. Esses participantes demonstraram SCR diferenciais aos estímulos condicionados.As respostas aos estímulos reforçados mostrados aqui em vermelho devem ser maiores do que aquelas provenientes dos estímulos não reforçados mostrados aqui em azul, para que os sujeitos retornem no dia dois até o final do dia dois. Essas respostas diferenciais diminuem ao longo do tempo, de modo que não há mais diferença entre as respostas ao CS+ e ao CS–. Ao examinar a recuperação espontânea no dia três, não há recuperação do medo no grupo com reativação de 10 minutos.Como este grupo recebeu o treinamento de extinção dentro da janela de reconsolidação, no entanto, observa-se uma recuperação substancial do medo no grupo com reativação de seis horas que recebeu o treinamento de extinção fora da janela de reconsolidação, bem como no grupo sem reativação que recebeu o treinamento de extinção padrão. Após este procedimento, podemos agora tentar interferir com outros tipos de memórias para responder perguntas como: podemos interferir nas memórias traumáticas ou nas memórias recompensadoras associadas ao vício e à obesidade? Após assistir a este vídeo, você deverá ter uma boa compreensão de como interferir na reconsolidação da memória do medo utilizando um paradigma de condicionamento clássico.

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Research

JoVE Journal

Neuroscience

Neurociência

Modelos animais de recaída, conhecido como procedimentos de reintegração, têm sido amplamente utilizados para estudar o papel do estresse na recaída à busca de drogas. Aqui, nós relatamos em um método para induzir a reintegração de cocaína que procuram em ratos de laboratório através de uma exposição aguda ao leve, footshock intermitente elétrica.

Um Procedimento para o Estudo do Reintegração Footshock Induzida de cocaína Buscando em ratos de laboratório

No experimento seguinte, descrevemos um protocolo para traço medo condicionado em ratos. Este tipo de memória associativa inclui um período de traço que separa o estímulo neutro eo estímulo incondicionado.

Traçar medo condicionado em ratos

A reconsolidação disruptiva é uma abordagem promissora para amortecer a expressão comportamental da memória do medo em pacientes com transtornos de ansiedade ou transtorno de estresse pós-traumático. Em uma série de estudos de condicionamento do medo humano, mostramos que interromper a reconsolidação pelo noradrenérgico β-bloqueador propranolol é muito eficaz em apagar a resposta condicionada ao medo.

Perturbar reconsolidação do Medo Memória em seres humanos por um noradrenérgica β-Blocker

Hormônios gonadais, como o estrogênio, modulam a formação da memória em vários paradigmas experimentais, incluindo a memória de extinção do medo. Este protocolo descreve um conjunto de métodos para investigar a influência dos hormônios gonadais especificamente durante a extinção em fêmeas que circulam naturalmente, incluindo monitoramento do ciclo estral e administração de estrogênio exógeno.

Protocolo de Estudos de Extinção do medo condicionado em Naturally Ciclismo ratas

Estimulação do nervo vago (VNS) emergiu como uma ferramenta para induzir plasticidade sináptica alvejado na parte frontal do cérebro para modificar uma série de comportamentos. Este protocolo descreve como implementar VNS para facilitar a consolidação da memória de extinção do medo.

Estimulação do nervo vago como uma ferramenta para induzir plasticidade em Pathways relevantes para a Aprendizagem Extinção

Este manuscrito descreve um processo de recuperação de memória para desestabilizar memórias recompensa robusto e reescrevendo-os com counterconditioning antes da sua reconsolidação.

Um procedimento de recuperação orientada por erro de predição para desestabilizar e reescrever memórias mal-adaptativos recompensa em bebedores perigosos

Aqui descrevemos a metodologia detalhada necessária para realizar experiências de aprendizagem (Autoprodutores) medo stress avançado, um modelo pré-clínicos de transtorno de estresse pós-traumático, em ratos e camundongos. O modelo utiliza aspectos do pavloviano medo condicionado e congelar-se como um índice do medo reforçado em roedores.

Aprendizagem avançada stress medo, um modelo robusto de roedor do transtorno de estresse pós-traumático

Descrevemos um protocolo estendido de condicionamento do medo que produz overtraining e incubação do medo em ratos. Este protocolo envolve uma única sessão de treinamento com pares de choque de tom de 25 tons (ou seja, overtraining) e uma comparação de respostas de congelamento condicionadas durante testes de contexto e sinalização 48 h (curto prazo) e 6 semanas (longo prazo) após o treinamento.

Incubação do medo usando um protocolo estendido de condicionamento do medo para ratos

A evasão é central para a incapacidade crônica de dor, mas faltam paradigmas adequados para examinar a prevenção relacionada à dor. Por isso, desenvolvemos um paradigma que permite investigar como o comportamento de evasão relacionado à dor é aprendido (aquisição), se espalha para outros estímulos (generalização), pode ser mitigado (extinção) e como ele pode ressurgir posteriormente (recuperação espontânea).

Investigando o comportamento de prevenção relacionado à dor usando um paradigma robótico de alcance de braço

Microscopia intravital para seguir temporal e espacial eventos inflamatória e hemodinâmica na microcirculação pial.

Microscopia intravital da Microcirculação cérebro de camundongo usando uma janela fechada Cranial

Aprenda a prevenir a recuperação da memória de medo utilizando treinamento de extinção durante a janela de reconsolidação. Este método de condicionamento clássico oferece uma modificação mais permanente das respostas de medo.

Formação extinção durante a janela de reconsolidação impede a recuperação do Medo

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