Name: Síntese de Antiviral tetrahidrocarbazole Derivativos por fotoquímica e catalisada por ácido CH funcionalização via Peróxidos intermediários (CHIPS) (Vídeo) | JoVE Journal
Uploaded: 2014-06-20T14:00:00.000+00:00
Duration: 6 min 34 s
Description: Aprenda a síntese de derivados de indol farmacêuticos por fotoquímica e catálise ácida de Brønsted via intermediários de hidroperóxidos. Este método utiliza luz visível e oxigênio como alternativa sustentável.

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1. Síntese de tetrahidrocarbazole hidroperóxidos <ol><li> A formação do hidroperóxido é abrandado se o tetra é muito colorido. Neste caso, purificá-lo por recristalização usando tolueno / pentano ou por cromatografia em coluna para obter um material de partida incolor. Para a purificação por cromatografia em coluna, numa coluna de embalar com uma camada inferior de sílica gel e uma camada superior de alumina. Coloque o tetrahidrocarbazole no topo da coluna e elui-se com tolueno. Todos os subprodutos coloridos amarelo e preto indesejados são adsorvidos sobre a coluna e eluindo tetrahidrocarbazole incolor. Evapora-se imediatamente o solvente e armazenar o produto branco purificado sob uma atmosfera de árgon no escuro. </li><li> Pesar 1 g de tetra ou de um tetra-hidrocarbazole substituo (1, sintetizado de acordo com os métodos relatados 16) em um frasco de 250 ml. Adicionam-se 100 ml de tolueno para este balão. </li><li> Pesar Rosa Bengala (2mg) e adicioná-lo à mistura da reacção acima. </li><li> Adicionar uma barra de agitação e cobrir o recipiente com septos. </li><li> Adicionar um balão de oxigênio através do septo; este mantém uma pressão positiva de atmosfera de oxigénio na reacção. </li><li> Irradiar a mistura reaccional com uma lâmpada de 23 watt. </li><li> Verificar o progresso da reacção por cromatografia em camada fina (TLC, utilizando uma mistura de hexano / acetato de etilo na proporção de 70:30, o valor de R f dos hidroperóxidos aqui descritas está compreendida entre 0,2 e 0,3) ou por 1 H-RMN a partir de um amostra recolhida (evapora-se o solvente em um evaporador rotativo e dissolve-se o resíduo em DMSO-d6). Os tempos de reacção podem variar dependendo da fonte de luz e a pureza do material de partida, tal como mencionado na parte 1.1. Geralmente, a conversão completa do tetrahidrocarbazoles uma leva de 3 hr. </li><li> Filtrar o precipitado sólido após a conversão completa do material de partida. A lavagem do sólido pode ser feito com pentano a fim de remover a maior parteo tolueno, mas não é necessário para a purificação. </li><li> Seca-se o sólido isolado sob pressão reduzida. </li></ol> ATENÇÃO: Apesar de nunca experimentou qualquer problema em trabalhar com ou manusear os compostos descritos neste trabalho, devem ser tomadas precauções quando se trabalha com peróxidos. Em particular, deve ser evitada, tanto quanto possível para expor peróxidos puro ao calor ou ao misturá-los com metais ou sais metálicos. Performance de tais reações por trás de um escudo explosão é recomendado. . Reacção de acoplamento 2 - Método A Utilizando 10 mol% de ácido trifluoroacético em Metanol <ol><li> Pesar o hidroperóxido (0,49 mmol, 1,0 equiv. Do passo 1) e o nucleófilo desejado anilina (0,49 mmol, 1,0 equiv.) Para um frasco de 12 mL ou um frasco de fundo redondo adequado. </li><li> Adicionar 10 ml de MeOH e posteriormente 3,74 mL de ácido trifluoroacético (TFA, 0,049 mmol, 0,1 equiv.) Para o frasco ou frasco de fundo redondo. </li><li> Fechar o recipiente com uma tampa eagita-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 4 horas. Variante de processamento A1 (para produtos que precipitam ao longo do curso da reacção): </li><li> Filtrar o sólido precipitado para se obter o produto desejado. Lavar o produto com metanol (3 x 0,5 ml). </li><li> Para se obter uma segunda fracção de produto, evapora-se o metanol a partir do filtrado. Dissolve-se o produto bruto em 5 ml de acetato de etilo a 40 ° C, depois arrefece-se até à temperatura ambiente e adicionar 3-5 mL de pentano O produto puro precipita. </li><li> Combine as diferentes frações do produto e secá-las sob alto vácuo. A manipulação variante A2 (para produtos que não precipitam): </li><li> Evapora-se o solvente imediatamente após a reacção utilizando um evaporador rotativo e purifica-se o resíduo por cromatografia em coluna, como especificado (gel de sílica, hexano / acetato de etilo / trietilamina) para se obter o produto desejado. </li></ol> 3 A reacção de acoplamento -. Método BUsando o ácido acético <ol><li> Pesar o hidroperóxido (0,49 mmol, 1,0 equiv. Do passo 1) e o nucleófilo desejado anilina (0,49 mmol, 1,0 equiv.) Para um frasco de 12 mL ou um frasco de fundo redondo adequado. </li><li> Adicionar 10 ml de ácido acético (AcOH) para o para o frasco ou balão de fundo redondo. </li><li> Fechar o recipiente com uma tampa e agita-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 4 horas. Variante de processamento B1 (para produtos que precipitam ao longo do curso da reacção): </li><li> Filtrar o sólido precipitado para se obter o produto desejado. Lavar o produto com AcOH (3 x 0,5 ml). </li><li> Para se obter uma segunda fracção de produto, evapora-se o ácido acético a partir do filtrado. Dissolve-se o produto bruto em 5 ml de acetato de etilo a 40 ° C, depois arrefece-se até à temperatura ambiente e adicionar 3-5 mL de pentano O produto puro precipita. </li><li> Combine as diferentes frações do produto e secá-las sob alto vácuo. A manipulação variante B2 </strong&gt; (para produtos que não precipitam): </li><li> Evapora-se o solvente imediatamente após a reacção utilizando um evaporador rotativo e purifica-se o resíduo por cromatografia em coluna, como especificado (gel de sílica, hexano / acetato de etilo / trietilamina) para se obter o produto desejado. </li></ol>

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</ol>

Os autores não têm nada a revelar.

Em resumo, foi possível demonstrar que uma ligação CH em tetrahidrocarbazoles pode ser convenientemente funcionalizado para gerar produtos de CN de acoplamento num processo de dois passos. O primeiro passo é a oxidação photocatalyzed bem conhecido de tetra (1) ou os seus derivados com oxigénio elementar 17,19, dando um hidroperóxido 2. Se realizada em tolueno, os hidroperóxidos precipitar e pode ser convenientemente isolado por meio de filtração. ...

A funcionalização direta de ligações CH é um importante e longo objetivo de pé em química orgânica 1. Tais transformações podem ser muito poderosos, a fim de agilizar a síntese salvando etapas, tempo e material em comparação com os métodos convencionais que exigem a introdução e remoção de ativar ou dirigir grupos. Portanto, a funcionalização de ligações CH também é atraente para a química verde 2. Sob condições oxidantes, duas ligações CH ou um CH e uma ligação heteroátomo-H pode ser transformado para CC e ligações C-heteroátomo, respectivamente (Figura 1) 3-9. Muitas vezes, estas reacções de acoplamento oxidativo requerem oxidantes sintéticos, catalisadores caros ou altas temperaturas. Portanto, muitas são feitas tentativas de desenvolver métodos que usam catalisadores baratos, condições benignas e oxigénio ou ar como oxidante terminal 10. <img alt="Figura 1" fo:content-width = &quot;5 polegadas&quot; src = &quot;/ files/ftp_upload/51504/51504fig1highres.jpg&quot; width = &quot;500&quot; /&gt; Figura 1. Reações de acoplamento oxidativo. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/51504/51504fig1highres.jpg" target="_blank">Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.</a> Muitos compostos orgânicos reagem lentamente com o oxigénio do ar, em reacções de auto-oxidação que podem funcionalizar ligações CH eficazmente por inserção de O 2, que formam uma porção de hidroperóxido 11,12. Processos de auto-oxidação são utilizados em escala industrial para os compostos oxigenados gerados a partir de matérias primas de hidrocarbonetos, mas também a auto-oxidação é um processo indesejável se conduzir à decomposição dos compostos ou materiais valiosos. Em alguns casos, por exemplo, éter dietílico, hidroperóxidos formados no ar podem também ser explosiva. Recentemente, descobrimos uma reação que utiliza um auto-oxidação para formar uma nova ligação CC de ligações CH, sem necessidade de um catalisador redox-ativo 13,14 </sup&gt;. Simplesmente agitando os substratos, sob oxigénio, na presença de um catalisador ácido, conduz à formação de novos produtos. Chave para a reacção é a fácil formação de hidroperóxidos de intermediários, os quais são substituídos com o segundo substrato por catálise ácida 15. A reacção, no entanto, é restrita a poucos xanteno e compostos relacionados, que são facilmente oxidados, sob uma atmosfera de oxigénio e os produtos têm aplicações até agora não encontrado. No entanto inspirado por esta descoberta, foi desenvolvido um método de acoplamento oxidativo relacionado que utiliza o princípio da CH funcionalização via peróxidos intermediários (chips) para sintetizar derivados de indol farmacologicamente activos 16. Índoles, especialmente tetrahidrocarbazoles 1, podem ser facilmente oxidados a hidroperóxidos de 2, na presença de oxigénio atómico 17-19, o que pode ser gerado usando um sensibilizador e de luz visível de 20. A hidrporção operoxide pode, em princípio, actuar como um grupo de saída, se activada por catálise ácida e permitem a introdução de um nucleófilo 21,22. Os hidroperóxidos são também conhecidos por sofrerem reacções de rearranjo de catálise ácida, como utilizado na síntese industrial de fenol de cumeno, o processo Hock 23. Através de estudos de otimização cuidadosos, podemos encontrar condições para favorecer a reação de substituição desejado com N-nucleófilos como anilinas 3 ao longo dos caminhos de decomposição indesejados por rearranjo 16. Aqui, descrevemos este procedimento CHIPS em duas etapas em detalhes, usando apenas a luz visível, um sensibilizador, oxigênio e ácido. Entre os produtos seleccionados são derivados do indol 4, que apresentam uma elevada actividade anti-viral ou inibem o factor de crescimento endotelial vascular (FCV), que pode ser importante para a terapia de tumores 24-26.

<table><tbody><tr><td>1,2,3,4-Tetrahidrocarbazol</td><td>Sigma Aldrich</td><td>T12408</td><td>Se colorido, pode ser necessária purificação. Ver Protocolo 1.1</td></tr><tr><td>Metanol</td><td>Sigma Aldrich</td><td>322415</td><td>99,8% de pureza</td></tr><tr><td>4-Nitroanilina</td><td>Acros Organics</td><td>128371000</td><td>99% de pureza</td></tr><tr><td>Ácido trifluoroacético</td><td>Sigma Aldrich</td><td>T6508</td><td>99% de pureza</td></tr><tr><td>Ácido acético</td><td>J. T. Baker</td><td>JTB RS 426960101</td><td>99-100% de pureza</td></tr><tr><td>Anilina</td><td>Merck</td><td>8222560100</td><td></td></tr><tr><td>4-Aminobenzonitrila</td><td>Sigma Aldrich</td><td>147753</td><td>98% de pureza</td></tr></tbody></table>

síntese de antiviral tetrahidrocarbazole derivativos por fotoquímica e catalisada por ácido ch funcionalização via peróxidos intermediários (chips)

Synthesis of Antiviral Tetrahydrocarbazole Derivatives by Photochemical and Acid-catalyzed C-H Functionalization via Intermediate Peroxides (CHIPS)

A funcionalização direta das ligações CH é um objetivo importante e de longa data na química orgânica. Tais transformações podem ser muito poderosas para agilizar a síntese, economizando etapas, tempo e material em comparação com os métodos convencionais que requerem a introdução e remoção de grupos ativadores ou direcionadores. Portanto, a funcionalização das ligações CH também é atraente para a química verde. Sob condições oxidativas, duas ligações CH ou uma ligação CH e uma ligação heteroátomo-H podem ser transformadas em ligações CC e C-heteroátomo, respectivamente. Muitas vezes, essas reações de acoplamento oxidativo requerem oxidantes sintéticos, catalisadores caros ou altas temperaturas. Aqui, descrevemos um procedimento de duas etapas para funcionalizar derivados indólicos, mais especificamente tetrahidrocarbazóis, por aminação de CH usando apenas oxigênio elementar como oxidante. A reação usa o princípio da funcionalização CH via Peróxido Intermediário (CHIPS). Na primeira etapa, um hidroperóxido é gerado oxidativamente usando luz visível, um fotossensibilizador e oxigênio elementar. Na segunda etapa, o N-nucleófilo, uma anilina, é introduzido pela ativação catalisada pelo ácido de Brønsted do grupo de saída de hidroperóxido. Os produtos da primeira e segunda etapa geralmente precipitam e podem ser convenientemente filtrados. A síntese de um composto biologicamente ativo é mostrada.

Síntese de 1 - (5-nitroindolin-1-il) -2,3,4,9-tetra-hidro-1H-carbazole (4a): Sintetizado de acordo com o Método A, R f = 0,63 (hexano / acetato de etilo 70:30). Purificação: Purifica-se o produto utilizando o Método A, variante adsorvido A1 (passos 2.4, 2.5, 2.6). Laranja sólida, Rendimento: 95%. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 10,90 (s, 1...

Um procedimento de duas etapas para a síntese de derivados de indol farmacologicamente ativos por funcionalização C-H com anilinas é descrito, usando catálise de ácido de Brønsted e foto.

Síntese de Antiviral tetrahidrocarbazole Derivativos por fotoquímica e catalisada por ácido CH funcionalização via Peróxidos intermediários (CHIPS)

The direct functionalization of C-H bonds is an important and long standing goal in organic chemistry. Such transformations can be very powerful in order ...

O objetivo geral do experimento a seguir é demonstrar a utilidade de um novo conceito chamado chips, utilizando apenas luz visível, oxigênio e catalise para funcionalizar ligações carbono-hidrogênio por meio de hidroperóxidos intermediários elevados. Isso é alcançado irradiando-se uma solução de um tetrahidrocarol com luz visível na presença de quantidades catalíticas de um fotoiniciador, formando um hidroperóxido pela reação com oxigênio no estado singlete; em um segundo passo, o hidroperóxido é tratado com quantidades catalíticas de um ácido, o que facilita a substituição do grupo hidroperóxido por um nucleófilo adicionado. Em seguida, é necessária a cromatografia da mistura reacional ou, como muitas vezes ocorre, simplesmente a filtração do precipitado para isolamento do produto puro.Os resultados demonstram como compostos farmacologicamente ativos podem ser sintetizados mediante o conceito de chips que requerem apenas catalisadores, luz visível e oxigênio. A principal vantagem dessa técnica em relação aos métodos existentes, que exigem catalisadores metálicos caros, é estequiométrica. Outra vantagem sintética é o uso de oxigênio ambientalmente amigável e luz visível.Embora nunc

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Um protocolo simples e prático para a adição eficiente do conjugado de brometos funcionalizados de monoorganozinc aos carbonilas α, β-insaturados cíclicos para fornecer centros quaternário do todo-carbono foi desenvolvido.

Síntese eficiente de todos os centros quaternários de carbono através da adição conjugada de brometos Monoorganozinc funcionalizados

As transformações de CO2 são conduzidas em um procedimento de duas etapas de um pote para a síntese de moléculas complexas. O intermediário acetal 4 e - seletivo 4- redução de CO2 com um redutor de hidroborane proporciona um intermediário acetal bis (boryl) reativo e versátil que está posteriormente envolvido na reação de condensação ou na geração de acoplamento C-C mediada por carbene.

Transformações versáteis de CO2 em produtos complexos: uma estratégia de duas etapas de um pote

Novas rotas para a síntese de heterociclos contendo nitrogênio utilizando cercosporina como fotocatalyst sem metal foram desenvolvidas.

Cercosporina-Fotocatalyzed [4+1]- e [4+2]-Anulações de Azoalkenes em Condições Leves

Aqui, descrevemos um bioensaio usando brometo de 3-(4′,5′-dimetiltiazol-2′-il)-2,5-difeniltetrazólio (MTT) para testar oximas espirocíclicos previamente sintetizados.

Síntese Espirocíclica Funcionalizada de Heterociclos e Ensaio de Citotoxicidade

A troca pós-sintética de ligantes (PSE) é uma ferramenta versátil e poderosa para a instalação de grupos funcionais em estruturas metal-orgânicas (MOFs). A exposição de MOFs a soluções contendo ligantes funcionalizados com triazólicos e tetrazólicos pode incorporar essas metades heterocíclicas em Zr-MOFs através de processos PSE.

Síntese de estruturas metal-orgânicas à base de Zr funcionalizadas com triazólicos e tetrazólicos através da troca pós-sintética de ligantes

Aprenda a síntese de derivados de indol farmacêuticos por fotoquímica e catálise ácida de Brønsted via intermediários de hidroperóxidos. Este método utiliza luz visível e oxigênio como alternativa sustentável.

Síntese de Antiviral tetrahidrocarbazole Derivativos por fotoquímica e catalisada por ácido CH funcionalização via Peróxidos intermediários (CHIPS) (Vídeo) | JoVE Journal

Síntese de Antiviral tetrahidrocarbazole Derivativos por fotoquímica e catalisada por ácido CH funcionalização via Peróxidos intermediários (CHIPS)

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