Name: Acoplamento de amida de reacção para a síntese de ligandos baseados em Bispyridine e sua complexação com platina como agentes anticancerígenos dinucleares (Vídeo) | JoVE Journal
Uploaded: 2014-05-28T14:00:00.000+00:00
Duration: 7 min 20 s
Description: Aprenda a sintetizar complexos de platina multinucleares anticancerígenos através de reações de acoplamento de amida. Este método demonstra a criação de ligantes bispiridina e sua coordenação com platina para desenvolvimento de novos fármacos.

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1 Síntese do N, N &#39;-. (, N-alcano-diilo 1) diisonicotinamide <ol><li> Seque um único pescoço ou balão de fundo redondo de três pescoço em um forno (100 º C, 1 h) para garantir que toda a umidade seja removida. </li><li> Adicionar ácido isonicotínico sólido, ou um seu derivado, para o frasco, juntamente com uma barra de agitação magnética. Se o ligando (s) diaminoalcano são sólidos à temperatura ambiente, em seguida, 0,5 mole (para as moles Número de ácido isonicotínico) é adicionado ao balão nesta fase. </li><li> Tapar o pescoço (s) do frasco com septos de borracha e substituir o ar na garrafa com azoto, quer por meio de uma corrente contínua de azoto ou através do uso de azoto balões cheios. </li><li> Use uma agulha hipodérmica e uma seringa para adicionar dimetilformamida ou dimetilsulfóxido anidro (4 ml por 500 mg de ácido isonicotínico ou o ácido 2-metil-isonicotínico) para dissolver o sólido. Se os sólidos não se dissolvem facilmente, em seguida, aquecer lentamente a solução. </li><li> Adicionar 7 equivalentes Mole (a ummontagem de ácido isonicotínico usado) de trietilamina (base fraca) e 0,5 equivalentes molares do diaminoalcano. Se a solução é um líquido à temperatura ambiente, em seguida adicionar 1,5 equivalentes molares. </li><li> Adicionar um equivalente molar de anidrido 1-propilfosfónico (agente de acoplamento), com agitação contínua, e permitir que a reacção se complete durante 5-12 hr. </li></ol> 2. Purificação dos ligandos <ol><li> Para bispyridine ligantes feitos usando ligandos diaminoalcano com 10 ou mais grupos metileno, espera para o produto a precipitar a partir da solução como a reacção progride. </li><li> Para bispyridine ligantes feitos usando diaminooctano, precipitar o produto por adição de ~ 40 mL de água. </li><li> Para bispyridine feito usando diaminoalcanos de 2-6 grupos metileno, adicionar ~ se 40 ml de água e permite que os compostos a cristalizar ao longo de 1-3 dias. </li><li> Recolhe cada ligando bispyridine por filtração a vácuo e deixa-se recristalizar a partir de cerca de 400-500 ml de água em ebulição por 200mg de ligante. Nota: Mais água é necessária para os ligantes mais bispyridine devido à sua muito reduzida solubilidade em água. </li><li> Adicionar NaOH e KOH (pH 9) para a solução para assegurar que os compostos sejam bases livres mediante recristalização. </li></ol> 3. Síntese e Purificação dos Complexos de platina dinucleares <ol><li> Totalmente dissolver trans-diamminodichloridoplatinum (II), transplatin, em água quente (70-80 º C) (150 ml por 200 mg de transplatin) para produzir uma solução de cor amarelo claro fortemente. </li><li> Adicionar um equivalente molar de 0,5 de ligando bispyridine e agita-se a solução à temperatura até dissolver o ligante (solução clara). Espere até que a solução para transformar perto incolor, desligue o fogo e mexa em temperatura ambiente por algumas horas adicionais. </li><li> Remover o solvente por evaporação rotativa, o que irá originar um pó de cor amarela. </li><li> Purifica-se o complexo de platina (s) por dissolução numa quantidade mínima de água quente (~ 50 &amp;# 186; C). Se restantes sólidos de cor amarela ou branca estão presentes, em seguida, filtrar estas fora. </li><li> Adicionar acetona à solução até que um precipitado branco se formou, que parece ser uma forma polimérica dos complexos de metal e representa até 10% do produto de reacção. Continuar a adição de acetona (~ extras 20-30 ml) até que não haja mais formação de precipitado. Nota: este precipitado branco é uma impureza. </li><li> Remove-se este precipitado por filtração os conteúdos através de papel de filtro de nylon (tamanho de poro 0,2 fim) e rotativo, evaporando a solução remanescente até à secura, o que irá originar um produto puro. Nota: Se for necessário, em seguida, os passos adicionais de precipitação de acetona pode ser realizada até que o complexo é puro. </li></ol>

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</ol>

Os autores não têm nada a revelar.

Neste trabalho complexos dinucleares da platina têm sido sintetizados como agentes anti-cancerígenos potenciais. Ao fazê-lo bispyridine ligandos em ponte foram sintetizadas através de uma reacção de acoplamento de amida usando ácido isonicotínico e diaminoalcanos de comprimento variável. Anteriormente, a síntese de bispyridine ligantes e os seus análogos de metilo com 2 a 8 grupos de metileno e os seus respectivos complexos de platina têm sido relatados. Neste trabalho, o método de síntese e purificação foi revisto torn...

Drogas anticâncer Platinum permanecer um membro da família mais amplamente utilizado de agentes no tratamento de câncer humano 1. Apesar de seu sucesso, eles são limitados em sua aplicação por graves efeitos colaterais dose-limitante 2-4. As doses limitadas que podem ser administrados a doentes que significa que os tumores podem desenvolver resistência 5. Como tal, os novos medicamentos continuam a ser desenvolvidos para melhorar o perfil de efeitos colaterais e superar a resistência adquirida, como phenanthriplatin 6 e phosphaplatin 7. No final de 1990, uma droga trinuclear platina foi desenvolvido, BBR3464 (Esquema 1) 8, que é de até 1.000 x mais citotóxica in vitro do que a principal droga de platina, cisplatina. BBR3464 também é capaz de superar a resistência adquirida em um painel de linhas celulares de cancro humanos 9. Infelizmente, o aumento da atividade de BBR3464 é acompanhada por 50 - a 100 - vezes maior toxicidade, o quelimita seu uso 10-12. Ela também é facilmente degradado no corpo, ou seja, pouco do fármaco atinge núcleos cancerosas intactas 9. Picoplatin é um fármaco à base de platina mononuclear que contém um ligando 2-metil-piridina (Esquema 1) 13. O grupo metilo da droga que protege contra o ataque por nucleófilos biológicos; em particular, metionina e cisteína, contendo péptidos / proteínas de 14-16. Como tal, a droga é muito estável e tem uma concentração muito mais elevada que atinge os núcleos de cancro em comparação com ambos BBR3464 e cisplatina 17. A sua reactividade reduzida também significa picoplatin tem uma dose máxima tolerada mais elevada em comparação com a cisplatina e BBR3464 10,18,19. Assim, este projecto procurou combinar as propriedades de BBR3464 e picoplatin para produzir novos medicamentos que são capazes de superar a resistência adquirida que exibir maior estabilidade biológica e menos grave-effe ladocts (por exemplo, Figura 1). Ao fazer isso, uma série de complexos de platina dinucleares foram preparadas com bispyridine ponte ligantes 20. Os ligantes são feitas usando reacções de acoplamento de amida com o ácido isonicotínico ou seus derivados, como 2-metil-isonicotínico, diaminoalcanos de comprimento variável. A reacção de um equivalente molar dos ligandos com dois equivalentes molares de transplatin produz os complexos de platina desejado (Esquema 1).

<table><tbody><tr><td>D2O</td><td>Aldrich</td><td>151882</td><td>99,9% D</td></tr><tr><td>DMSO-d6</td><td>Aldrich</td><td>156914</td><td>99,96% D</td></tr><tr><td>1,8-diaminooctano</td><td>Aldrich</td><td>D22401</td><td>98%</td></tr><tr><td>1,10-diaminodecano</td><td>Aldrich</td><td>D14204</td><td>98%</td></tr><tr><td>1,12-diaminododecano</td><td>Aldrich</td><td>D1,640-1</td><td>98%</td></tr><tr><td>Ácido isonicotínico</td><td>Aldrich</td><td>I17508</td><td>Solução</td></tr> <tr><td>de anidrido 99%1-propilfosfônico</td><td>Aldrich</td><td>431303</td><td>50% em peso em acetato de etila</td></tr><tr><td>Trans-diaminodicloridoplatina (II)</td><td>Aldrich</td><td>P1525</td><td></td></tr><tr><td>Dimetilsulfóxido</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>Z76855</td><td>>99,9%, anidro</td></tr><tr><td>N,N' -dimetilformamida</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>227056</td><td>99,8%,</td></tr><tr><td>trietilamina</td> anidra <td>Sigma-Aldrich</td><td>T0886</td><td>>99%</td></tr><tr><td>Membranas de filtro de nylon</td><td>Whatman</td><td>7402-004</td><td>Tamanho do poro, 0,2 &micro; m</td></tr><tr>Placa <td></td><td></td><td></td><td>de agitação magnética</td></tr><tr><td>Barra de agitação magnética</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Balão</td><td></td><td></td><td></td>de fundo redondo ou de três</tr><tr><td>pescoços Septos de borracha de tamanho suficiente para o fundo redondo escolhido ou balão</td><td></td><td></td><td></td>de três</tr><tr><td>pescoços Seringas hipodérmicas</td><td></td><td></td><td></td>de 5 ml</tr><tr><td>Agulhas</td><td></td><td></td><td></td>hipodérmicas</tr><tr><td>Balões</td><td></td><td></td><td></td>de borracha</tr><tr><td>para festas Elásticos</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Uma fonte de gás N2 Evaporador</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td></td><td></td><td></td><td></td>rotativo</tr><tr><td>Forno</td><td></td><td></td><td></td>de secagem</tr><tr><td>Tubos de RMN Espectrómetro</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td></td><td></td><td></td><td>de RMN</td></tr><tr>Copos <td></td><td></td><td></td><td>de 500 ml</td></tr><tr><td>Pipetas</td><td></td><td></td><td></td> de vidro ou plástico</tr></tbody></table>

acoplamento de amida de reacção para a síntese de ligandos baseados em bispyridine e sua complexação com platina como agentes anticancerígenos dinucleares

Amide Coupling Reaction for the Synthesis of Bispyridine-based Ligands and Their Complexation to Platinum as Dinuclear Anticancer Agents

As reações de acoplamento de amida podem ser usadas para sintetizar ligantes à base de bispiridina para uso como ligantes de ponte em medicamentos anticâncer de platina multinucleares. O ácido isonicotínico, ou seus derivados, são acoplados a cadeias de diaminoalcanos de comprimento variável sob uma atmosfera inerte em DMF anidro ou DMSO com o uso de uma base fraca, trietilamina, e um agente de acoplamento, anidrido 1-propilfosfônico. Os produtos precipitam da solução após a formação ou podem ser precipitados pela adição de água. Se desejado, os ligantes podem ser purificados por recristalização de água quente. A síntese do complexo de platina dinuclear usando os ligantes de bispiridina é feita em água quente usando transplatina. A mais informativa das técnicas de caracterização química para determinar a estrutura e a pureza bruta dos ligantes de bispiridina e dos complexos finais de platina é a RMN de 1H com análise particular da região aromática dos espectros (7-9 ppm). Os complexos de platina têm aplicação potencial como agentes anticancerígenos e o método de síntese pode ser modificado para produzir complexos trinucleares e outros complexos multinucleares com diferentes funcionalidades de ligação de hidrogênio no ligante de ponte.

Os ligantes bispyridine e respectivos complexos de platina dinucleares são caracterizadas por 1 H, 13 C e 195 Pt-RMN (Tabelas 1 e 2), e por espectroscopia de massa por ionização por electropulverização. Os pontos de fusão precisos pode ser determinada utilizando calorimetria diferencial de varrimento e a pureza é melhor determinado por análise elementar para C, H e N teor percentual. De maior utilização é de 1 H-RMN, uma vez que é rápida e fác...

Este protocolo descreve o uso de reacções de acoplamento de amida do ácido isonicotínico e diaminoalcanos para formar ponte ligandos adequados para utilização na síntese de complexos de platina multinucleadas, que combinam os aspectos dos fármacos anticancerígenos BBR3464 e picoplatin.

Acoplamento de amida de reacção para a síntese de ligandos baseados em Bispyridine e sua complexação com platina como agentes anticancerígenos dinucleares

Amide coupling reactions can be used to synthesize bispyridine-based ligands for use as bridging linkers in multinuclear platinum anticancer drugs. ...

O objetivo geral deste procedimento é sintetizar complexos anticancerígenos de platina multinucleares com base nas características estruturais dos medicamentos PPL e BBR 34 64. Isso é realizado primeiramente sintetizando ligantes ponte bis-paridina por meio da conjugação do ácido iso-nicotínico e uma diaminodialcano, utilizando uma reação de acoplamento de amida. O segundo passo consiste em recristalizar o ligante a partir de água quente.Em seguida, o ligante é coordenado à platina por reação com diaminodicloroplatina trans.Two. A etapa final é a purificação dos complexos metálicos por precipitação fracionada a partir de água utilizando acetona. Em última análise, a acoplamento amídico sucessivo e a coordenação à platina são observados de forma mais definitiva utilizando espectroscopia de ressonância magnética nuclear de prótons.A aplicação desta técnica está no projeto e na síntese de novas drogas anticâncer. Isso foi feito por meio da combinação de características específicas de diferentes agentes de platina. Em geral, indivíduos novos nesta área de pesquisa terão dificuldades com a caracterização química, particularmente com a forma como os picos do ligante e a ressonância magnética nuclear de prótons mudam o deslocamento químico e a forma após a coordenação com a platina.Primeiro, seque um balão de fundo redondo com três saídas em uma estufa a 100 graus Celsius por uma hora para garantir que toda a umidade seja removida. Após o balão atingir a temperatura ambiente, adicione 0,5 mols de ácido iso sólido, neste caso, um aminoácido 10 D, juntamente com uma barra de agitação magnética, tape as saídas do balão com septos de borracha e substitua o ar no interior do balão por nitrogênio utilizando um balão cheio de nitrogênio. Com o auxílio de uma agulha hipodérmica e uma seringa, adicione de quatro a oito mililitros de dimetilsulfóxido anidro para dissolver os sólidos.Se os sólidos não se dissolverem facilmente, aqueça suavemente a solução sob um fluxo de água quente corrente. Em seguida, adicione sete equivalentes molares de trietilamina ao frasco. Adicione um mol de anidrido propil fosfo e agite a mistura reacional por cinco a 12 horas à temperatura ambiente; para ligantes bis periné preparados usando ligantes dia-amino alcano com 10 ou mais grupos metileno, espere o produto precipitar da solução conforme a reação progride.Em seguida, colete cada ligante bisparidina por filtração a vácuo utilizando um funil de Büchner e um frasco. Após transferir o ligante para um béquer, cristalize o material bruto usando aproximadamente de 400 a 500 mililitros de água fervente por 200 miligramas de ligante. Assim que o ligante tiver se dissolvido completamente, adicione hidróxido de potássio à solução resfriada para garantir que os compostos sejam bases livres durante a recristalização.Em seguida, coloque a solução na geladeira para maximizar a recristalização do rech. Neste ponto, adicione transat e água a um béquer. Aqueça a solução a 70 a 80 graus Celsius para dissolver completamente o transplant e produzir uma solução de cor amarela fortemente intensa e límpida.Adicione 0,5 mols do ligante bis perina e agite a solução à temperatura até que o ligante se dissolva, obtendo uma solução límpida. Após a solução ficar quase incolor, desligue o aquecimento e agite à temperatura ambiente durante a noite. Quando a reação estiver concluída, remova o solvente por evaporação rotativa para obter um pó de cor amarela; em seguida, purifique o complexo de platina dissolvendo-o na quantidade mínima de água a 50 graus Celsius.Adicione acetona à solução até que um precipitado branco se forme, o qual parece ser uma forma polimérica do complexo metálico e representa até 10% do produto da reação. Adicione mais 20 a 30 mililitros de acetona até que nenhum precipitado adicional seja observado. Remova este precipitado filtrando o conteúdo através de um papel filtro de náilon de 0,2 mícron sob vácuo.Após transferir a solução para um balão de fundo redondo e concentrá-la por evaporação rotativa, obtém-se um produto puro. Os ligantes bis periné e seus respectivos complexos de platina dinucleares são caracterizados por ressonância magnética nuclear de prótons, carbono e platina, e por espectrometria de massas com ionização por eletrosspray. Em particular, a RMN de prótons mostra ressonâncias que podem demonstrar definitivamente o acoplamento bem-sucedido de amidas e a coordenação da platina.À medida que o comprimento da cadeia do alcano dino aumenta, muitas das ressonâncias do metileno tornam-se equivalentes e são observados menos picos devido à simetria; no NN' octano um oito dial bis ISO amida cinco, ressonâncias alifáticas seriam esperadas, mas os quatro picos internos do metileno são magneticamente equivalentes e aparecem como uma única ressonância em torno de 1,2 ppm. A ressonância do próton da amina da cadeia D amino acano não acoplada localiza-se na região alifática e desloca-se significativamente para campo mais baixo após o acoplamento com o ácido carboxílico. A ressonância subsequente do próton da amida é observada em torno de 8,7 ppm como um tripleto relativamente largo do grupo da platina.A coordenação aos ligantes BIS perina é observada por um deslocamento para campo mais baixo das ressonâncias ha e um deslocamento para campo mais alto das ressonâncias HB. Uma confirmação adicional da coordenação é a observação do acoplamento de platina na ressonância em dubleto para os prótons HA do grupo de platina. A coordenação ao ligante BIS perina também pode ser observada utilizando RMN de platina.Os complexos de platina dinucleares exibem uma ressonância em torno de -2300 ppm devido ao estado de coordenação dos grupos amino e cloro. Utilizando este procedimento, outras reações de acoplamento de amida podem ser empregadas para gerar uma ampla família de novos ligantes que podem ser usados para sintetizar não apenas fármacos de platina dinucleares, mas também trinucleares.

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Química

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Acoplamento de amida de reacção para a síntese de ligandos baseados em Bispyridine e sua complexação com platina como agentes anticancerígenos dinucleares (Vídeo) | JoVE Journal

Acoplamento de amida de reacção para a síntese de ligandos baseados em Bispyridine e sua complexação com platina como agentes anticancerígenos dinucleares

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