Acoplamento de amida de reacção para a síntese de ligandos baseados em Bispyridine e sua complexação com platina como agentes anticancerígenos dinucleares

O objetivo geral deste procedimento é sintetizar complexos anticancerígenos de platina multinuclear com base nas características estruturais do PPL e BBR 34 64 do medicamento. Isso é feito sintetizando primeiro ligantes de ponte de bis paridina através da conjugação de ácido iso nico e um diaminoalcano usando uma reação de acoplamento de amita. O segundo passo é recristalizar o ligante a partir da água quente.

Em seguida, o ligante é coordenado em platina por reação com transdiamina di cloroplatina. Dois. A etapa final é a purificação dos complexos metálicos por precipitação fracionada da água usando acetona. Em última análise, o acoplamento sucessivo da amida e a coordenação da platina são observados com mais certeza usando espectroscopia de ressonância magnética nuclear de prótons.

A aplicação desta técnica é no projeto e síntese de novos medicamentos anticâncer. Fizemos isso por meio da combinação de características particulares de diferentes agentes de platina. Geralmente, indivíduos novos nesta área de pesquisa terão dificuldades com a caracterização química, particularmente como os picos do ligante e a RMN do próton mudam a mudança química e a forma após a coordenação da platina.

Primeiro, seque um frasco de fundo redondo de três gargalos em um forno a 100 graus Celsius por uma hora para garantir que toda a umidade seja removida. Uma vez que o frasco tenha arrefecido à temperatura ambiente a 0,5 moles de ácido iso sólido, neste caso, um amino acan 10 D, juntamente com uma barra de agitação magnética, cubra os gargalos do frasco com septos de borracha e substitua o ar no frasco por nitrogênio através do uso de um balão cheio de nitrogênio. Usando uma agulha hipodérmica e uma seringa, adicione quatro a oito mililitros de dimetilsulfóxido anidro para dissolver os sólidos.

Se os sólidos não se dissolverem facilmente, aqueça a solução suavemente sob uma corrente de água quente corrente. Em seguida, adicione sete equivalentes molares de trietilamina ao frasco. Adicione um mol de um anidrido de propilfosfato e agite a mistura de reação por cinco a 12 horas à temperatura ambiente para ligantes de bis perina feitos com ligantes de dia-aminoalcano com 10 ou mais grupos metileno, espere que o produto precipite da solução à medida que a reação progride.

Em seguida, coletar cada ligante bis paridina por filtração a vácuo usando um funil e um balão de bookner. Depois de transferir o ligante para um béquer, cristalizamos o material bruto usando aproximadamente 400 a 500 mililitros de água fervente por 200 miligramas de ligante. Uma vez que o ligante tenha se dissolvido completamente, adicione hidróxido de potássio à solução resfriada para garantir que os compostos sejam bases livres após a cristalização do rech.

Em seguida, coloque a solução na geladeira para maximizar a cristalização do rech. Neste ponto, adicione transat e água a um copo. Aqueça a solução a 70 a 80 graus Celsius para dissolver totalmente o transplante e produzir uma solução de cor amarela claramente forte.

Adicione 0,5 moles do ligante bis perine e mexa a solução à temperatura até que o ligante se dissolva para obter uma solução clara. Depois que a solução estiver quase incolor, desligue o fogo e mexa em temperatura ambiente durante a noite. Uma vez que a reação esteja completa, remova o solvente por evaporação rotativa teal um pó de cor amarela em seguida, purifique o complexo de platina dissolvendo-o em uma quantidade mínima de 50 graus Celsius de água.

Adicione acetona à solução até formar um precipitado branco, que parece ser uma forma polimérica do complexo metálico e representa até 10% do produto da reação. Adicione mais 20 a 30 mililitros de acetona até que não seja observado mais precipitado. Remova este precipitado filtrando o conteúdo através de um papel de filtro de nylon de 0,2 mícron sob vácuo.

Depois de transferir a solução para um balão de fundo redondo concentrado por evaporação rotativa, o que produzirá um produto puro. Os ligantes bis perina e seus respectivos complexos de platina nuclear dinu são caracterizados por RMN de prótons de carbono e platina e espectroscopia de massa de ionização por eletrospray. Em particular, a RMN de prótons mostra ressonâncias que podem demonstrar definitivamente o acoplamento bem-sucedido de amite e a coordenação da platina.

À medida que o comprimento da cadeia de alcano de dinossauro aumenta, muitas das ressonâncias de metileno tornam-se equivalentes e menos picos são observados devido à simetria na octanagem primária NN de oito mostradores bis ISO amida cinco ressonâncias alofáticas seriam esperadas, mas os quatro picos internos de metileno são magneticamente equivalentes e aparecem como uma ressonância em torno de 1,2 ppm. A ressonância do próton Amin da cadeia D amino acan desacoplada está localizada na região ática e se move significativamente para o campo ao se acoplar ao ácido carboxílico. A ressonância subsequente do próton amida é vista em torno de 8,7 PP M como um grupo de platina tripleta relativamente amplo.

A coordenação com os ligantes de perina BIS é observada por meio de um deslocamento para baixo das ressonâncias ha e um deslocamento para cima das ressonâncias HB. Outra confirmação da coordenação é a observância do acoplamento de platina na ressonância dupla para o grupo de platina de prótons HA. A coordenação com o ligante de perina BIS também pode ser observada usando RMN de platina.

Os complexos nucleares de platina Dinu mostram uma ressonância em torno de 2300 PP M negativos devido ao estado de coordenação amino e cloro. Usando este procedimento, outras reações de acoplamento de amida podem ser usadas para gerar uma grande família de novos ligantes que podem ser usados para sintetizar não apenas drogas dinu nucleares, mas também tri nucleares de platina.