Um direto, Early Stage Guanidinylation Protocolo para a Síntese de complexos contendo aminoguanidina Produtos Naturais

O objetivo geral desta abordagem sintética direta que é aplicada aqui para preparar o produto natural marinho, clavatadina A, é reduzir o número de transformações químicas necessárias para preparar moléculas lineares contendo aminoguanidina. Este método pode ser usado para preparar compostos naturais e projetados de forma rápida e eficiente para entender melhor sua biologia, o que pode levar a novos e melhores medicamentos para a saúde humana. A principal vantagem da guanidinilação em estágio inicial é que uma guanidina em massa pode permanecer intacta se uma estratégia de grupo de proteção apropriada for elaborada para evitar problemas de seletividade de quimioterapia em reações subsequentes.

Para iniciar este procedimento, pesar 0,933 gramas de lactona do ácido 2,4-dibromo homogentísico em uma balança analítica. Adicione este sólido a um balão de reação de fundo redondo contendo uma barra de agitação magnética sob um guarda-chuva de nitrogênio. Adicionar 30 mililitros de diclorometano anidro ao balão.

Mexa à temperatura ambiente para dissolver o sólido. Em seguida, adicione 0,103 mililitros da base de Hunig ao frasco por seringa. Cobrir a abertura do balão de fundo redondo contendo o isocianato não purificado previamente preparado com um septo de borracha.

Em seguida, conecte o frasco a uma linha de Schlenk e purgue-o com gás nitrogênio por 10 minutos. Ao balão que contém o isocianato, adicionar 30 mililitros de diclorometano anidro. Agitar o balão à temperatura ambiente para dissolver o isocianato.

Em seguida, conecte diretamente os dois frascos perfurando cada septo com uma ponta de metal chanfrada de uma cânula de metal de calibre 20 de 18 polegadas de comprimento. Remova a entrada de nitrogênio do frasco contendo a solução de dibromolactona e insira uma agulha de saída de calibre 16 de 2.5 centímetros através do septo. Em seguida, feche o borbulhador que serve como porta de saída da linha Schlenk.

Para realizar a transferência da cânula usando pressão interna positiva do gás com segurança e evitar o acúmulo de excesso de pressão na linha Schlenk, certifique-se de que haja sempre uma rota desobstruída para o gás escapar. Abaixe uma extremidade da cânula metálica na solução de isocianato e transfira toda a solução para o frasco que contém a solução de dibromolactona durante aproximadamente uma hora. Lave o balão que contém a solução de isocianato com duas porções sucessivas de cinco mililitros de diclorometano.

Transferir cada enxaguamento de diclorometano por cânula para o balão que contém a mistura de reacção. Em seguida, remova a agulha de saída enquanto reabre simultaneamente o fluxo de nitrogênio para o borbulhador. Transferir a entrada de azoto do balão que continha a solução de isocianato para o balão que contém a mistura de reacção.

Remova a cânula e agite a mistura de reação à temperatura ambiente por três horas. Após três horas, exponha a mistura de reação ao ar, removendo o septo. Em seguida, remova a barra de agitação magnética usando um recuperador de barra de agitação.

Evaporar o líquido no balão utilizando um evaporador rotativo, com as temperaturas do banho reguladas para 40 graus Celsius e a rotação regulada para 120 RPM. Em seguida, purificar o produto bruto por cromatografia em coluna rápida, utilizando uma eluição gradiente de diclorometano e éter dietílico através de uma fase estacionária de sílica-gel. Embalar a coluna por via húmida fazendo uma pasta constituída por 60 gramas de sílica gel e um volume suficiente de diclorometano para permitir que a pasta seja vertida para a coluna.

Use a pressão do ar para forçar o eluente através da coluna, de modo que o fluxo eletrônico flua como um fluxo suave de líquido. Em seguida, dissolva o produto bruto em um volume mínimo de diclorometano. Carregue cuidadosamente a solução na coluna sem perturbar o gel de sílica.

Depois de bater na coluna para garantir que a parte superior do gel de sílica esteja plana, drene o eluente para que atinja o nível do gel de sílica. Para evitar perturbar o gel de sílica durante a eluição da coluna, adicione areia ao topo do gel de sílica para formar um cilindro com aproximadamente 0,5 a um centímetro de altura. Em seguida, adicione alguns mililitros de diclorometano para molhar a areia.

Depois de drenar o eluente, encher a coluna com diclorometano. Use pressão de ar para forçar o eluente através do gel de sílica conforme descrito anteriormente. Coletar frações até que a dibromolactona não reagida tenha escapado completamente da coluna.

Para determinar quando isso ocorreu, identifique uma em cada poucas frações de coluna em uma placa de TLC. Quando a dibromolactona não reagida tiver escapado da coluna, substituir o eluente por uma solução de diclorometano e éter dietílico a 90 a 10. Continue a coletar frações até que o produto de carbamato desejado tenha escapado completamente da coluna.

Combinar todas as fracções que contenham o carbamato em balão de fundo redondo. Evaporar o solvente utilizando um evaporador rotativo. Seque o sólido espumoso resultante em alto vácuo.

Em seguida, analise o produto por espectroscopia de prótons e anamar de carbono em clorofórmio deuterado. Neste ponto, pesar 1.205 gramas de carbamato em uma balança analítica. Adicione este sólido a um balão de reação limpo de fundo redondo contendo uma barra de agitação magnética.

Em seguida, adicione 12 mililitros de tetrahidrofurano ao frasco. Em seguida, adicione 48 mililitros de ácido clorídrico molar à temperatura ambiente com agitação. Colocar cuidadosamente uma rolha de vidro despolido 24/40 para cobrir a abertura do balão.

Mergulhe o balão em banho-maria pré-aquecido a 30 graus Celsius numa placa de aquecimento com temperatura controlada. Após aquecimento por 20 horas, filtre a suspensão resultante através de um funil de vidro sinterizado de porosidade média para um balão limpo de fundo redondo. Em seguida, evaporar a solução de cor amarela no balão usando um evaporador rotativo, com a temperatura do banho ajustada para 50 graus Celsius e a rotação ajustada para 120 RPM.

Seque o sólido amorfo de cor amarela a pêssego resultante até peso constante sob alto vácuo. Facilite a secagem aquecendo o frasco em banho-maria a 40 graus Celsius. Finalmente, analise o sal cloridrato resultante da clavatadina A por espectroscopia de prótons e anamar de carbono em dimetilsulfóxido deuterado anidro.

A guanidinilação direta de uma diamina alfa ômega disponível comercialmente, seguida de reação com trifosgênio, proporcionou o isocianato reativo oito como a porção linear da clavatadina A em alto rendimento. Quando o isocianato oito foi combinado com fenol dibromado três na presença de uma quantidade catalítica da base de Hunig, a formação de carbamato forneceu o composto nove em rendimento moderado. O re-isolamento do dibromofenol três após cromatografia sugere que talvez parte do isocianato se decompôs sob as condições de reação.

Ou o produto pode ser parcialmente hidrolisado durante a investigação ou cromatografia. A hidrólise da lactona em condições ácidas foi acompanhada por uma proteção profunda dos grupos protetores da guanidina, levando à molécula final, a clavatadina A. Uma vez dominada, esta técnica geral pode ser usada para sintetizar compostos lineares contendo amino guanidina. Um planejamento cuidadoso estabelecerá se as reações químicas subsequentes são compatíveis com os grupos protetores da guanidina.

Por fim, é importante aplicar uma técnica anidra adequada ao conduzir reações não aquosas. Não se esqueça de que o trifosgênio e o bromo são produtos químicos extremamente perigosos. Consulte a ficha de dados de segurança de cada produto químico antes de trabalhar com eles.

Para limitar a exposição, manuseie esses reagentes apenas em uma capela de exaustão e aplique equipamentos de proteção individual adequados.