Name: Protocolo para a Síntese de Derivados de Anilina Orto-trifluorometoxilados (Vídeo) | JoVE Journal
Uploaded: 2016-01-19T15:00:00.000+00:00
Duration: 8 min 43 s
Description: Aprenda a sintetizar derivados de anilina orto-trifluorometoxilados usando O-trifluorometilação seguida de migração térmica intramolecular de OCF3. Este método escalável utiliza reagentes de fácil manuseio e oferece ampla tolerância a grupos funcionais para aplicações em química medicinal e agroquímica.

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Reconhecemos fundos start-up generosos da Universidade Estadual de Nova York em Stony Brook, em apoio deste trabalho. Agradecemos também TOSOH F-Tech, Inc. para fornecer-nos TMSCF 3 reagente para a síntese de Togni reagente II.

1. Precursor Preparação: Síntese do 4- (N -hydroxyacetamido) benzoato de metilo (1a) <ol><li> Redução de 4-nitrobenzoato de metilo. <ol><li> Adicionar 5,00 g de 4-nitrobenzoato de metilo (27,6 mmol, 1,00 equiv), 159 mg de ródio a 5% sobre carvão (Rh / C, Rh 0,300 mol%), e uma barra de agitação magnética, a uma seco em forno de 250 mL de dois pescoço balão de fundo redondo (seca a 150 ° C durante 18 h). NOTA: Os reagentes podem ser pesadas sob atmosfera ambiente. No entanto, a reacção tem de ser levada a cabo sob atmosfera de azoto. </li><li> Conectar um gargalo do balão a um azoto / distribuidor de vácuo e a tampa da outra pescoço com um septo. Executar três ciclos de vácuo-de recarga (por exemplo, bombear o ar para fora do frasco e substituindo o vácuo resultante com azoto gasoso) para substituir o ar no balão com azoto gasoso. </li><li> Adicionar 138 ml de tetra-hidrofurano anidro (THF, 0,200 M) ao balão de reacção utilizando seringa estanque ao ar. Esfrie e agitar as mixt reaçãoure, a 0 ° C durante 15 min. </li><li> Adicionar 1,47 ml de mono-hidrato de hidrazina (1,52 g, 30,4 mmol, 1,20 equiv) gota a gota à mistura de reacção a 0 ° C usando uma seringa estanque ao ar. Monitorizar a reacção utilizando uma cromatografia em camada fina (TLC). Use hexanos: acetato de etilo (EtOAc) (4: 1 v / v, Rf = 0,23) como um eluente, para desenvolver a TLC. </li><li> Quando metil-4-nitrobenzoato de metilo é completamente consumida, filtrar a mistura reaccional através de uma almofada curta de terra de diatomáceas (por exemplo, Celite, 5 g) em 60 ml frit funil de Buchner utilizando filtração sob vácuo. Lavar o filtro com EtOAc (20 ml x 3 vezes). Concentra-se o filtrado in vácuo utilizando um evaporador rotativo para se obter o benzoato de metilo em bruto 4- (N -hydroxyamino), que é utilizado directamente sem purificação adicional. </li></ol></li><li> Protecção de acetilo de metil 4- (N -hydroxyamino) benzoato <ol><li> Adicionar 2,55 g de bicarbonato de sódio (NaHCO3, 30,4 mmol, 1,20 equiv), todo o petróleo bruto4- (N -hydroxyamino) benzoato de metilo obtido a partir do passo anterior, e uma barra de agitação, num balão de 500 ml de fundo redondo de duas tubuladuras seco no forno. </li><li> Uma tampa de gargalo com um septo e ligar outro pescoço de um tubo de distribuição de azoto / vácuo. Executar três ciclos de vácuo-recarga para substituir o ar no balão com azoto gasoso. </li><li> Adicionar 138 ml de éter dietílico anidro (Et2O, 0,200 M) ao balão reaccional usando uma seringa estanque ao ar. Fresco e agita-se a mistura de reacção a 0 ° C durante 15 min. </li><li> Prepara-se uma solução de cloreto de acetilo (2,17 ml, 2,39 g, 30,4 mmol, 1,20 equiv) em Et 2 O anidro (138 mL, 0,220 M). Adicionar a solução à mistura de reacção a 0 ° C, utilizando uma bomba de seringa a uma taxa de 10,0 ml / hr. </li><li> No final da adição, filtrar a mistura reaccional através de uma almofada curta de terra de diatomáceas (por exemplo, Celite, 5 g) em 60 ml frit funil de Buchner utilizando filtração sob vácuo. Lavar o filtro com EtOAc (20 ml x 3 vezes). Concentra-se afiltrado in vácuo utilizando um evaporador rotativo. </li><li> Purifica-se o produto em bruto com cromatografia flash em coluna 35 eluindo com hexanos: EtOAc (4: 1 a 1: 1 (v / v)), (Rf = 0,13, hexanos: EtOAc (4: 1 (v / v)) para se obter 5,31 g de metil 4- (N -hydroxyacetamido) benzoato de metilo como um sólido (25,4 mmol, rendimento de 92%) amarelo claro. </li></ol></li></ol> 2. Síntese do 4- (N - (trifluorometoxi) acetamido) benzoato de metilo (2a) <ol><li> Adicionar 2,00 g de 4- (N -hydroxyacetamido) benzoato de metilo (1a) (9,56 mmol, 1,00 equiv), 311 mg de Cs 2 CO 3 (0,956 mmol, 10,0% em mol), 3,63 g de reagente Togni II (11,5 mmol, 1,20 equiv), e uma barra de agitação magnética, num balão de 250 ml de fundo redondo, seco no forno no interior de uma caixa de luvas (atmosfera de azoto). NOTA: Este reacção também pode ser realizada utilizando técnicas de Schlenk fora da caixa de luvas. Cuidado: Pure reagente Togni II é impacto e atrito sensível, chama abertas, faíscas e / ou moagem deve ser evitado. Ferramentas macias e polidos devem ser usadas para manipulações. Além disso, a mistura reaccional deve ser agitada por trás de uma protecção de segurança 36. </li><li> Adicionar 95,6 ml de clorofórmio seco e desgaseificado (CHCl 3, 0,100 M) ao balão de reacção. </li><li> Tapar o frasco com septo e agita-se a mistura de reacção a 23 ° C sob atmosfera de N2, dentro ou fora da caixa de luvas durante 16 horas. </li><li> Filtra-se a mistura de reacção através de um funil de filtro para remover qualquer resíduo sólido. Concentra-se o filtrado in vácuo utilizando um evaporador rotativo. </li><li> Purifica-se o produto impuro por cromatografia em coluna flash, eluindo com hexanos: diclorometano (CH 2 Cl 2) (7: 3 a 0: 1 (v / v)), (Rf = 0,44 (CH 2 Cl 2) para dar 2,51 g de 4- (N - (trifluorometoxi) acetamido) benzoato de metilo (9,05 mmol, 95% de rendimento). NOTA: Togni reagente II é acordo preparadoção aos procedimentos da literatura 37 e armazenadas no congelador a -35 luvas ° C para manter a sua qualidade durante um longo período de tempo. Esta reação é oxigênio sensível. Apesar de todos os reagentes podem ser pesados ​​sob atmosfera ambiente, à TA, a remoção de todo o oxigénio do balão de reacção é crítica. Seco e desgaseificado CHCl3 é preparado por destilação do que a partir de CaH2 sob atmosfera de azoto, seguido de realizar um de três ciclos de congelamento do processo de bombagem-descongelamento. </li></ol> 3. Síntese de 4-acetamido-3- (trifluorometoxi) benzoato de metilo através OCF3 -migration (3a) <ol><li> Adicionar 2,51 g de metil-4- (N - (trifluorometoxi) acetamido) benzoato de metilo (9,05 mmol, 1,0 equiv), uma barra de agitação magnética, e 9,05 ml de meno 2 (1,00 M) em um vaso de pressão de 50 ml. Tapar o recipiente com uma tampa de rosca. </li><li> Agita-se a mistura de reacção a 120 ° C, por trás da blindagem de segurança, durante 20 horas. Cuidado: nitrometano Impureé explosiva, de modo que a mistura reaccional deve ser agitada por trás da blindagem de segurança. </li><li> Arrefece-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente. </li><li> Transferir a mistura reaccional para um balão de fundo redondo de 100 ml. </li><li> Concentra-se a mistura de reacção in vácuo utilizando um evaporador rotativo. </li><li> Purifica-se o produto impuro por cromatografia em coluna flash, eluindo com hexanos: EtOAc (9: 1 a 7: 3 (v / v)), (Rf = 0,51 hexanos: EtOAc (4: 1 (v / v)) para se obter 2,13 g de metil (trifluorometoxi) benzoato de metilo-3- acetamido-4 (7,69 mmol, 85%). NOTA: Esta reacção pode ser levada a cabo sob atmosfera ambiente. Atmosfera de azoto não é necessária. Um balão de fundo redondo equipado com um condensador de água pode ser usado como um aparelho de reacção alternativa. </li></ol> 4. Caracterização de Novos Produtos <ol><li> Caracterizar todos os novos compostos por 1 H, 13 C RMN e espectroscopia de espectroscopia de massa de alta resolução e utilizar espectroscopia de RMN de 19Fpara caracterizar compostos que contêm átomos de flúor 34. </li></ol>

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<li>Matousek, V., Pietrasiak, E., Schwenk, R., Togni, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((One-pot+synthesis+of+hypervalent+iodine+reagents+for+electrophilic+trifluoromethylation%5BTitle%5D)+AND+%22J.+Org.+Chem%22%5BJournal%5D)">One-pot synthesis of hypervalent iodine reagents for electrophilic trifluoromethylation.</a> J. Org. Chem. 78, 6763-6768 (2013).</li>
</ol>

Os autores declaram não haver interesses financeiros concorrentes.

Devido à falta de um procedimento geral e user-friendly para a síntese de arenes trifluoromethoxylated, muitos compostos aromáticos OCF 3 -containing são extremamente caros. 34 Nossa estratégia desloca uma tolerância grupo funcional ampla e oferece um fácil acesso a várias arenes trifluoromethoxylated. Estes compostos podem servir como valiosos blocos de construção para a descoberta e desenvolvimento de novos produtos farmacêuticos, agrotóxicos e materiais. A hidrazina ...

O trifluorometoxilo (OCF 3) grupo fez um impacto profundo na pesquisa vida e ciência dos materiais, desde a primeira síntese de éter trifluorometil em 1935. 2 Devido à sua combinação única de alta eletronegatividade (χ = 3,7) 3 e excelente lipofilicidade (Π x = 1,04), o grupo 4 trifluorometoxilo encontrou amplas aplicações na medicina, agricultura e indústria de materiais. 5-10 No entanto, a introdução fácil do grupo OCF 3 em moléculas orgânicas, especialmente compostos aromáticos, continua sendo um grande desafio na química sintética. Ao longo das últimas décadas, os esforços para enfrentar este desafio levou ao desenvolvimento de um punhado de transformações para a síntese de arenes trifluoromethoxylated 5-7,9-11 Estas incluem: (i) troca de cloro / flúor sobre precursores trichlorinated;. 1,12 -17 (ii) deoxyfluorination de fluoroformates; 18 </sup&gt; (iii) fluorodesulfurization oxidativo; 19-21 (iv) trifluoromethylation electrofílico de álcoois; 22-25 (v) trifluoromethoxylation nucleofílica; 26-30, (VI) transição trifluoromethoxylation mediada por metais de boratos e estananos de arilo; e 31 (vii ) trifluoromethoxylation radical. 32,33 No entanto, muitas dessas abordagens sofrem de um ou outro substrato pobre âmbito ou requer o uso de reagentes altamente tóxicos e / ou termicamente lábeis. Portanto, devido à falta de um método geral e de fácil utilização para sintetizar compostos -containing OCF3, o potencial do grupo OCF 3 não foi totalmente explorada em química. Como parte do nosso interesse em reacções trifluoromethoxylation, 34 descrevemos aqui um protocolo de dois passos (isto é, -trifluoromethylation O radical e induzida termicamente OCF 3 -migration) para a síntese de 4-acetamido-3- (trifluorometoxi) benzoato de (3a) a partir de 4- (N -hydroxyacetamido) benzoato de metilo (1a). A estratégia é fácil de operar e aplicável para a síntese de uma ampla gama de derivados de anilina orto -trifluoromethoxylated.

<table><tbody><tr><td>5% Ródio sobre carbono</td><td>Aspira Scientific</td><td>300835</td><td>5% em peso de carga a seco</td></tr><tr><td>Hidrazina monohidratada</td><td>Sigma-Alderich</td><td>13696HMV</td><td>Grau de reagente, 98%</td></tr> <tr><td>Cloreto de acetila</td><td>Alfa Aesar</td><td>10176887</td><td>98%</td></tr> <tr><td>Bicarbonato de sódio</td><td>Fisher Scientific</td><td>134826</td><td></td></tr><tr><td>Carbonato de césio</td> puro <td>químico Alfa Aesar</td><td>12887</td><td>99,9%, reagente</td></tr><tr>de <td></td><td></td><td>Togni</td> II à base de metais <td>Preparado de acordo com o procedimento da literatura (ref 37). Cuidado: O reagente Togni puro II é sensível ao impacto e ao atrito, trate-o com muito cuidado (ver ref. 36).</td></tr><tr><td>Tetrahidrofurano</td><td>BDH</td><td>BDH1149-4LG</td><td>Destilado a partir de benzofenona cetil de sódio roxa profunda.</td></tr><tr><td>Dietil Éter</td><td>Fisher Scientific</td><td>148221</td><td>Destilado a partir de benzofenona cetil de sódio roxo profundo.</td></tr><tr><td>Clorofórmio</td><td>Fisher Scientific</td><td>141739</td><td>Seco sobre CaH2 e Destilado</td></tr><tr><td>Nitrometano</td><td>Alfa Aesar</td><td>J03z053</td><td>Seco sobre CaSO4 e Sílica gel destilada</td></tr><tr><td></td><td>SILICYCLE</td><td>60514</td><td>40-63 &micro; m (230-400 mesh)</td></tr> <tr><td>Celite</td><td>EMD</td><td>2012040674</td><td>Não lavado com ácido</td></tr></tbody></table>

protocolo para a síntese de<em&gt; ortho</em&gt; -trifluoromethoxylated derivados de anilina

Protocol for the Synthesis of Ortho-trifluoromethoxylated Aniline Derivatives

Moléculas que carregam trifluorometoxilo grupo (OCF 3) muitas vezes apresentam propriedades farmacológicas e biológicas desejado. No entanto, síntese fácil de compostos aromáticos trifluoromethoxylated continua a ser um desafio formidável em síntese orgânica. As abordagens convencionais muitas vezes sofrem de âmbito substrato pobre, ou requerem o uso de altamente tóxico, alça de difícil, e / ou reagentes termicamente instáveis. Relata-se um protocolo de fácil utilização para a síntese de 4-acetamido-3- (trifluorometoxi) benzoato de metilo, utilizando 1-trifluorometil-1,2-benziodoxol-3 (1H) -ona (Togni reagente II). Tratar metil 4- (N -hydroxyacetamido) benzoato de metilo (1a) com Togni reagente II na presença de uma quantidade catalítica de carbonato de césio (Cs 2 CO 3) em clorofórmio a temperatura ambiente proporcionou 4- (N - (trifluorometoxi) acetamido) benzoato (2a). Este intermediário foi em seguida convertido para o produto final, metil 4-acetamido-3- (trifluoromethoxy) benzoato de (3a) em nitrometano, a 120 ° C. Este procedimento é geral e pode ser aplicado para a síntese de uma ampla gama de derivados de anilina orto -trifluoromethoxylated, que poderia servir como blocos de construção sintéticos úteis para a descoberta e desenvolvimento de novos fármacos, agroquímicos e materiais funcionais.

Dissolveu-se 4- (N -hydroxyacetamido) benzoato de metilo (1a) foi sintetizado em 92% de rendimento isolado através de um procedimento em duas etapas (ou seja, a redução de 4-nitrobenzoato de metilo com hidrazina, utilizando 5% de Rh / C como catalisador, para formar 4- ( N -hydroxyamino) benzoato de metilo, seguido de protecção acetilo da hidroxilamina resultante). O- Trifluoromethylation de 1a com Togni reagente II na...

Um procedimento operacionalmente simples para a síntese de derivados de anilina orto-trifluorometoxilados por meio de uma sequência de duas etapas de O-trifluorometilação de N-aril-N-hidroxiacetamida seguida de migração intramolecular OCF3 induzida termicamente é relatado.

Protocolo para a Síntese de<em&gt; Ortho</em&gt; -trifluoromethoxylated derivados de anilina

Molecules bearing trifluoromethoxy (OCF3) group often show desired pharmacological and biological properties. However, facile synthesis of ...

O objetivo geral deste protocolo é sintetizar novas anilinas orto-trifluorometoxiladas com vistas à descoberta e desenvolvimento de novos fármacos, agroquímicos e materiais funcionais. Este método pode ajudar a responder perguntas fundamentais na área da química orgânica, como a forma pela qual a incorporação do grupo trifluorometóxi em uma molécula afeta suas propriedades físicas, químicas e biológicas. A principal vantagem desta técnica é que nosso método utiliza reagentes de fácil manuseio.É passível de síntese em escala de grama e apresenta ampla abrangência de substratos e alta tolerância a grupos funcionais. Para a redução do 4-nitrobenzoato de metila, adicione 5,00 gramas de 4-nitrobenzoato de metila, 159 miligramas de 5% ródio sobre carvão e uma barra de agitação magnética a um balão de fundo redondo de 250 mililitros com duas saídas, previamente secado em estufa. Conecte uma das saídas do balão a um sistema de vácuo-nitrogênio e tampe a outra saída com um septo.Realize três ciclos de reenchimento a vácuo para substituir o ar no frasco por gás nitrogênio, então adicione 138 mililitros de tetraidrofuran anidro ao frasco de reação utilizando uma seringa hermética. Resfrie e agite a mistura de reação a zero graus Celsius por 15 minutos. Em seguida, adicione 1,47 mililitro de hidrazina mono-hidratada gota a gota à mistura de reação a zero graus Celsius utilizando uma seringa hermética.Neste ponto, o ródio sobre carbono começará a se agregar, formando partículas maiores. Monitore a reação utilizando cromatografia em camada delgada ou CCD. Utilize uma mistura de hexano e acetato de etila como eluente para desenvolver a CCD.Quando o metil 4-nitrobenzoato for completamente consumido, filtre a mistura reacional por meio de uma pequena camada de Celite em um funil de Büchner fritado de 60 mililitros utilizando filtração a vácuo. Lave o filtro com 20 mililitros de acetato de etila três vezes. Concentre o filtrado a vácuo utilizando um evaporador rotativo para obter o metil 4-hidroxiaminobenzoato bruto, que é utilizado diretamente sem purificação adicional.Para realizar a proteção de acetil do benzoato de metila 4-hidroxiamino, adicione 2,55 gramas de bicarbonato de sódio, todo o benzoato de metila 4-hidroxiamino bruto obtido na etapa anterior e um bastão de agitação a um balão de fundo redondo de 500 mililitros com duas saídas, previamente seco em estufa. Tampe uma das saídas com um septo e conecte a outra saída a um manifold de nitrogênio-vácuo. Realize três ciclos de vácuo-repreenchimento para substituir o ar no balão por gás nitrogênio.Adicione 138 mililitros de éter dietílico anidro ao frasco de reação utilizando uma seringa hermética. Resfrie e agite a mistura de reação a zero graus Celsius por 15 minutos. Prepare uma solução contendo 2,17 mililitros de cloreto de acetila e 138 mililitros de éter dietílico anidro.Adicione a solução à mistura de reação a zero graus Celsius usando uma bomba de seringa a uma taxa de 10,0 mililitros por hora. Ao final da adição, filtre a mistura de reação através de uma pequena camada de Celite em um funil de Büchner com fritura de 16 mililitros usando filtração a vácuo. Após lavar o filtro com 20 mililitros de acetato de etila três vezes, concentre o filtrado em vácuo usando um evaporador rotativo.Realize a purificação do produto bruto por cromatografia em coluna rápida, eluindo com uma mistura de hexano e acetato de etila, obtendo 5,31 gramas de 4-hidroxi acetamida benzoato de metila como um sólido amarelo claro. Adicione 2,00 gramas de 4-hidroxi acetamida benzoato de metila, 311 miligramas de carbonato de césio, 3,63 gramas do reagente de Togni II e uma barra de agitação magnética a um balão de fundo redondo de 250 mililitros previamente secado em estufa, dentro de uma caixa de luvas. Esta reação também pode ser realizada utilizando técnicas Schlenk fora da caixa de luvas; em seguida, adicione 95,6 mililitros de clorofórmio seco e desgaseificado ao balão de reação.Tampe o frasco com uma septa e agite a mistura de reação a 23 graus Celsius sob atmosfera de nitrogênio, dentro ou fora da caixa de luvas, por 16 horas. Filtre a mistura de reação por meio de um funil de filtração para remover qualquer resíduo sólido antes de concentrar o filtrado a vácuo utilizando um evaporador rotativo. Em seguida, purifique o produto bruto por meio de cromatografia em coluna rápida, eluindo com uma mistura de hexano e diclorometano, obtendo 2,51 gramas de benzoato de metila 4-trifluorometoxiacetamida. Para sintetizar o produto final, utilize 2,51 gramas de benzoato de metila 4-trifluorometoxiacetamida, um bastão de agitação magnético e 9,05 mililitros de nitrometano anidro em um vaso de pressão de 15 mililitros.Tampe o recipiente com uma tampa rosqueável, agite a mistura reacional a 120 °C atrás do escudo de segurança por 20 horas. Após resfriar a mistura reacional até a temperatura ambiente, transfira para um balão de fundo redondo de 100 mililitros. Concentre a mistura reacional a vácuo utilizando um evaporador rotativo.Purifique o produto bruto por cromatografia em coluna rápida, eluindo com uma mistura de hexanos e acetato de etila, obtendo 2,13 gramas de 4-acetamida-3-trifluorometóxi benzoato de metila. Caracterize todos os compostos novos por ressonância magnética nuclear de próton-carbono-13 ou espectroscopia de RMN e por espectroscopia de massa de alta resolução. Utilize espectroscopia de RMN de flúor-19 para caracterizar compostos contendo átomos de flúor.Resultados representativos da trifluorometoxilação intermolecular de arenos mediada pelo reagente de Togni II são apresentados aqui. Este protocolo é geral e aplicável a uma ampla variedade de compostos aromáticos. A reação tolera um amplo espectro de grupos funcionais.Além disso, são observados altos níveis de seletividade orto em relação à para, por exemplo, em substratos 3f, 3k e 3l. Na presença de duas posições orto não idênticas, são obtidos baixos níveis de controle regioquímico, como nos substratos 3d, 3e, 3k e 3m.Além disso, a temperatura da reação para a etapa de migração trifluorometoxi depende da natureza eletrônica dos arenos. Geralmente, arenos mais deficientes em elétrons exigem temperaturas reacionais mais elevadas. Após seu desenvolvimento, esta técnica abriu caminho para pesquisadores nas áreas de química e biologia explorarem arenos trifluorometoxilados, bem como a descoberta e o desenvolvimento de novas moléculas e técnicas.

protocol-for-synthesis-ortho-trifluoromethoxylated-aniline

Research

JoVE Journal

Chemistry

Química

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Protocolo para a Síntese de

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