Name: Um protocolo para reações seguras litiação Usando organolï¿½io Reagentes (Vídeo) | JoVE Journal
Uploaded: 2016-11-12T15:00:00.000+00:00
Duration: 9 min 45 s
Description: Aprenda a realizar reações de litiação seguras usando reagentes organolítio em química sintética. Este protocolo demonstra técnicas essenciais de segurança para manipular materiais pirofóricos e obter transformações moleculares eficientes.

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NOTA: As soluções t BuLi (1,7 M em pentano) e anidro terc-butilamina foram adquiridos e utilizados imediatamente, sem purificação. Em nossa experiência, este protocolo funciona melhor com reagentes recém-comprados. Padronização do reagente de organolítio pode ser empregue por meio de titulação com 28 dibromoetano, ácido difenilacético 29, ou N -pivaloylanilines 30, visto que as concentrações de reagentes de organo-lítio comerciais pode variar e a qualidade dos reagentes degrada ao longo do tempo. O pentano foi purificado usando um sistema de purificação de solvente. Os solventes foram desgaseificados e armazenados sobre crivos moleculares activados durante 24 horas antes da utilização. 1. Preparação de capa espaço NOTA: Veja a figura 1. <ol><li> Limpar um capô de toda a desordem. </li><li> Encher um copo pequeno, com um volume de tolueno, aproximadamente, igual ao volume de reagente de organolítio a ser utilizado (aqui, 10 ml para o protocolo de pequena escala e50 ml para o protocolo em larga escala) e cubra com um vidro de relógio de tamanho apropriado. </li><li> Prepare uma taça de isopropanol com um volume de aproximadamente 5 vezes a quantidade de reagente de organolítio para ser usado (neste caso, 50 ml de pequena escala e 250 ml para a grande escala) e cobrir com um vidro de relógio de tamanho apropriado. </li><li> Prepara-se uma proveta contendo gelo seco pellets cheio até à linha de volume cerca de 10 vezes o volume de reagente de organolítio a ser utilizado (aqui, a 100 ml para a pequena escala e de 500 ml para a grande escala). </li><li> Antes de prosseguir, verifique o selo / cap do agente de litiação para acúmulo corrosivo. Se a vedação é comprometida, dispor do reagente, adicionando-se lentamente para 8-10x seu volume de gelo seco numa proveta. </li></ol> 2. Procedimento de pequena escala litiação em uma capa NOTA: Veja a figura 1. <ol><li> Cobrar uma Schlenk frasco de 25 ml com uma barra de agitação e arrumado t BuNH 2(1,8 ml, 17,1 mmol) e ajustá-lo com um septo de borracha. </li><li> Desgaseificar a pura t BuNH 2 abrindo o frasco torneira Schlenk e transformando a linha Schlenk para aspirar brevemente (~ 1 s; t BuNH 2 é volátil e evapora-se se mantidos sob vácuo). aterrar imediatamente com gás inerte, rodando a torneira Schlenk de gás inerte. Repita duas vezes mais. Fechar a torneira de balão para isolar o balão. </li><li> Prepara-se uma cobertura de gás inerte, anexando três tubos a uma placa de vidro de &quot;T&quot;. Anexar um tubo a uma fonte de gás inerte, um segundo para um banho de óleo, e um terceiro a um adaptador de agulha Luer-lock. </li><li> Purga-se o aparelho com cobertor de gás inerte durante 5 min. </li><li> Retardar a taxa de fluxo, de modo que algumas bolhas por segundo passar através do borbulhador de óleo. </li><li> Inserir a agulha cobertura de gás inerte no interior do septo do frasco de reacção e imerge o balão em um banho de gelo seco / acetona com um agitador magnético. Mexa suavemente até the frasco de ter arrefecido. </li><li> Fixar a garrafa t BuLi (25 ml, 1,7 M em pentano) a um stand de anel e retire a tampa exterior. Se houver, remova qualquer Parafilm e limpe qualquer graxa. </li><li> Seleccione a 20 ml seringa de vidro e um êmbolo de tamanho apropriado. O êmbolo deve deslizar facilmente e não deve ser capaz de manobra ou chocalho. Se um polegar é colocado sobre a extremidade da seringa para selá-lo, o êmbolo não deve ser facilmente puxado para fora. </li><li> Montar a seringa de vidro de 20 ml com uma longa (12 polegadas), agulha de seringa flexível. Sempre certifique-se de selecionar uma seringa com um volume de, pelo menos, o dobro do volume do reagente a ser desenhado, e sempre se esqueça de colocar a agulha de forma segura para a seringa. </li><li> Remova o adaptador de agulha para a cobertura de gás inerte do balão de reacção e movê-lo para a garrafa de terc-butil-lítio, perfurando o septo garrafa para colocar o frasco de reagente sob pressão de gás inerte ambiente. <ol><li> Como alternativa, use uma adapte transferência septo-entradar do fornecedor reagente como um cobertor de gás inerte. Fixe o adaptador de transferência septo-entrada para o frasco de reagente e abra o lado e tampões superiores. Conecte uma mangueira de Schlenk ao braço lateral e purgar com gás inerte. Enquanto purgando, recoloque a tampa superior com um septo. Deixe a linha de torneira Schlenk aberta ao adaptador de transferência septo-entrada para mantê-lo sob pressão positiva. NOTA: O vendedor comercial sugere o uso de uma fonte de gás inerte pressurizado, em vez de um cobertor. Isto permite que o reagente a ser &quot;empurrada&quot; para dentro da seringa, em vez de aspirado pelo puxando a seringa. Se a configuração-pressão não é direito, excesso de pressurização pode causar o êmbolo para ser empurrado para fora, expondo o reagente ao ar. Além disso, a pressão de retorno requer o experimentador para aplicar uma pressão igual e oposta sobre o êmbolo com o polegar uma vez que o volume desejado é atingido de modo que o volume da seringa é mantida constante. Isto pode fazer com que o reagente para esguichar quando a agulha é puxada a partir da SEptum. Assim, os autores preferem a utilização de uma cobertura de gás inerte de pressão ambiente. </li></ol></li><li> Purgar a seringa com um gás inerte. Abrir uma mangueira de Schlenk desocupado de gás inerte de modo a que haja um fluxo suave de gás inerte para fora do tubo de Schlenk. Coloque a agulha da seringa livremente no interior da extremidade do tubo e desenhar o êmbolo para dentro e para fora por diversas vezes, para purgar o interior da seringa com um gás inerte. </li><li> Com o êmbolo da seringa completamente premido, perfurar o septo do frasco e mergulhar a agulha no reagente. </li><li> Gentilmente chamar de volta o êmbolo até um excesso (~ 11 ml) de reagente foi arrastado para a seringa (Nunca inverter o frasco de reagente). Expelir o gás do espaço interno e o excesso de reagente a partir da seringa com a flexão da agulha de modo que a seringa aponta para cima e, em seguida, pressionando o êmbolo até que não haja espaço superior e não é de 10,0 ml de reagente na seringa. Neste ponto, relaxar a flexão da agulha da seringa, rodando a seringa no lado direito acima. </li><li> Com a agulha da seringa ainda no septo garrafa, mover o adaptador de agulha cobertura de gás inerte de volta para o frasco de septo reagente e perfurá-la. </li><li> Retirar a agulha da seringa do septo garrafa utilizando uma mão livre (nunca puxe a seringa para remover a agulha, quando a agulha pode estalar fora). Algumas das chamas pode ser observado após a remoção da agulha do septo. Perfurar o septo de borracha do balão de reacção com a agulha da seringa de comprimento e suspendê-lo acima da T agitada BuNH 2. </li><li> Empurrar o êmbolo devagar para adicionar todo o t BuLi solução gota a gota, agitou-se t BuNH 2. </li><li> Remover a agulha da seringa longo do septo, deixando a agulha da cobertura de gás inerte no septo balão de reacção. </li><li> Remover o vidro de relógio a partir do copo de tolueno e desenhar um volume de tolueno, aproximadamente, igual ao volume de t BuLi utilizado (~ 10 ml) para dentro da seringa para diluir o residua<html> l t BuLi. </li><li> Remover o vidro de relógio a partir do copo de isopropanol, coloca a agulha longa para o isopropanol, e esvaziar a solução diluída da seringa para dentro do isopropanol. </li><li> Lavar a seringa várias vezes com isopropanol para remover o reagente residual, após o que a seringa é limpa. </li><li> Selar o t BuLi frasco de reagente septo com um pouco de graxa para evitar vazamentos nos locais de punção e coloque um pedaço de Parafilm sobre o septo untada. Substitua a tampa exterior. </li><li> Retirar o frasco do banho de gelo e agita-se sob uma atmosfera de gás inerte ambiente até que chegue à temperatura ambiente. </li><li> Remova a agulha cobertura de gás inerte. </li><li> Armazenar o frasco a -30 ° C durante a noite. Após este tempo, em pó sólido branco de [linh tBu] será observado 8. </li><li> Filtra-se a solução, lavar o sólido com pentano frio sob uma atmosfera inerte, e seco in vácuo. </li></ol>itle &quot;&gt; 3. Procedimento de larga escala litiação em uma capa <ol><li> Cobrar um frasco de 100 ml Schlenk com uma barra de agitação e arrumado t BuNH 2 (9 ml, 85,5 mmol) e ajustá-lo com um funil de adição que contém pelo menos 50 ml. Clipe do funil de adição ao frasco utilizando uma braçadeira Keck. Tapar o topo do funil de adição com um septo de borracha. Fechar a torneira do funil de adição. </li><li> Desgaseificar a pura t BuNH 2 abrindo o frasco torneira Schlenk e transformando a linha Schlenk para aspirar brevemente (~ 1 s; t BuNH 2 é volátil e evapora-se se mantidos sob vácuo). aterrar imediatamente com gás inerte, rodando a torneira Schlenk de gás inerte. Repita duas vezes mais. Fechar a torneira de balão para isolar o balão e o funil de adição. </li><li> Prepara-se uma cobertura de gás inerte, anexando três tubos a uma placa de vidro de &quot;T&quot;. Anexar um tubo a uma fonte de gás inerte, um segundo para um banho de óleo, e umaterceiro a um adaptador de agulha Luer-lock. </li><li> Purga-se o aparelho com cobertor de gás inerte durante 5 min. </li><li> Retardar a taxa de fluxo, de modo que algumas bolhas por seg passar através do borbulhador de óleo. </li><li> Fixar a garrafa t BuLi a um stand de anel e retire a tampa exterior. Remova qualquer Parafilm e limpe qualquer graxa. </li><li> Transferir a cobertura de gás inerte para o septo do funil de adição. Baixar o frasco num banho de gelo seco para arrefecer. </li><li> Usando outra linha de gás inerte, aplique um suave fluxo de gás inerte para a garrafa t BuLi. </li><li> Inserir uma ponta de uma cânula para a garrafa t BuLi e suspendê-lo acima da solução. </li><li> Inserir a outra extremidade para o funil de adição de modo a que a ponta é inferior à pressão de igualização de braço lateral. </li><li> Baixar a extremidade da cânula acima da BuLi t para o líquido e controlar a velocidade de adição, através da linha de gás inerte. Encher o funil de adição para a linha de 50 ml. </li><li> Quando a adição está complete, remover a extremidade de uma cânula a partir da solução reagente de litiação e deixá-lo em suspensão acima do reagente T BuLi. </li><li> Remover a extremidade oposta da cânula do funil de adição. </li><li> Remova a extremidade da cânula no frasco T BuLi. Em seguida, remova a linha de gás inerte da garrafa t BuLi. </li><li> Gire a torneira sobre o funil de adição para adicionar gota a gota t BuLi à agitação t BuNH 2. </li><li> Selar o t BuLi frasco de reagente septo com um pouco de graxa para evitar vazamentos nos locais de punção e coloque um pedaço de Parafilm sobre o septo untada. Substitua a tampa exterior. </li><li> Remover o funil de adição a partir do balão de Schlenk utilizando os seguintes passos: <ol><li> Colocar o balão de Schlenk sob pressão positiva de gás inerte através da abertura do balão de Schlenk e a torneira de paragem da linha de Schlenk galo. Remover o grampo Keck e o funil de adição a partir do balão de Schlenk. Tele balão vai ser protegido por um fluxo de gás inerte para fora do balão, mas o funil de adição podem fumar ou brevemente chama após a exposição ao ar. </li><li> Limpe a graxa no pescoço interior da Schlenk frasco usando uma toalha de papel molhado com hexano e repetir até que o vidro térreo do balão aparece seco. Tapa-se o frasco com um septo de borracha. </li><li> Coloque a agulha cobertura de gás inerte para o balão de septo Schlenk. </li></ol></li><li> Retirar o frasco do banho de gelo e agita-se sob uma atmosfera de gás inerte ambiente até que chegue à temperatura ambiente. </li><li> Remova a agulha cobertura de gás inerte. </li><li> Armazenar o frasco a -30 ° C durante a noite. Após este tempo, em pó sólido branco de [linh tBu] será observado 8. </li><li> Filtra-se a solução, lavar o sólido com pentano frio sob uma atmosfera inerte, e seco in vácuo. </li></ol> 4. Procedimento para litiação numa caixa de luvas <ol><li> Trazer todos os reagentes, umbalão de reacção, uma barra de agitação, uma rolha, e um exsicador untada (ou outro recipiente selável a ser utilizados para os resíduos) para o porta-luvas através da antecâmara. </li><li> Carregar um frasco com uma barra de agitação e desgaseificada puro t BuNH 2 (1,8 mL, 17,1 mmol). Cobrir o recipiente com uma rolha de vidro ou septo para impedir a evaporação de voláteis amina terc-butilo. </li><li> Fixar a garrafa t BuLi (25 ml, 1,7 M em pentano) a um stand de anel e retire a tampa exterior. Opcional: Retire a tampa de septo usando um abridor de garrafas, com a garrafa firmemente presa no lugar. Uma vez que a tampa do frasco é removida, não remova o frasco do porta-luvas até vazio. Se removido, diluiu-se cuidadosamente o restante BuLi t em uma capa com um reagente de extinção apropriado, tal como o gelo seco ou isopropanol. </li><li> Prepara-se uma pequena ampola de ~ 10 ml de tolueno para lavar a seringa após a adição. </li><li> Caber uma seringa de 20 ml com uma agulha. Sempre certifique-se de selecionar umSeringa com um volume de, pelo menos, o dobro do volume do reagente a ser desenhado, e sempre se esqueça de colocar a agulha de forma segura para a seringa. </li><li> Insira a agulha do reagente t BuLi e suavemente desenhar o êmbolo para trás até um excesso (~ 11 ml) de reagente foi arrastado para a seringa. Em seguida, inverter a seringa, apontando a agulha para cima. </li><li> Segurar uma toalha de papel próximo da agulha e suavemente o êmbolo para remover o gás do espaço interior até uma microgotícula de reagente emerge a partir da extremidade da agulha. Remover o excesso de reagente a partir da seringa através da colocação da agulha no frasco de reagente e pressionando o êmbolo até 10,0 ml de reagente permanece na seringa. Se saltar solução do reagente, limpe-o com uma toalha de papel ou Kimwipe e coloque o lixo em exsicador resíduos. </li><li> Remover a tampa de septo ou a partir do balão de reacção e adiciona-se lentamente BuLi o t o t a BuNH agitada 2. Uma vez que a reacçãoé realizada sem um banho frio, tomar cuidado para evitar a adição do reagente muito rapidamente, como a libertação de calor pode causar ebulição. Tapa-se o frasco de reacção. </li><li> Desenhar tolueno a partir do frasco para a seringa de tolueno para diluir o reagente residual, e colocar a seringa, agulha, e qualquer desperdício de toalhas de papel no exsicador. Selar o exsicador. </li><li> Re-tampão e armazenar o frasco de reagente T BuLi, de um modo preferido num congelador caixa de luvas para melhorar a longevidade. </li><li> Remover exsicador selado contendo o material de vidro usado, a seringa com tolueno, e quaisquer toalhas de papel a partir do porta-luvas, e imediatamente colocá-lo em um capuz. </li><li> Abra o exsicador e esvazie a seringa contendo diluir t BuLi para uma proveta de isopropanol para extinguir o reagente. Lavar a seringa várias vezes com isopropanol. </li><li> Armazenar o frasco da reacção a -30 ° C durante a noite, depois do que um sólido branco pulverulento de [linh tBu] 8 são observard. </li><li> Filtra-se a solução, lavar o sólido com pentano frio sob uma atmosfera inerte, e seco in vácuo. </li></ol> 5. Como Abortar a reação ou em caso de incêndio NOTA: Veja a figura 1. <ol><li> Se em qualquer ponto a reacção precisa ser abortada, lentamente esvaziar qualquer reagente organolítio não utilizado na seringa no gelo seco. Chamas pode ocorrer como o reagente é esvaziado, mas o gelo seco deve apague. </li><li> Se em algum momento o tolueno ou isopropanol pega fogo, basta colocar o vidro de relógio para o copo de modo que as chamas será sufocada. </li><li> Se uma circunstância ocorre sempre quando um incêndio não pode ser extinta por este método, utilizar imediatamente o extintor de incêndio. </li><li> No caso improvável de que o cabelo ou a roupa pegar fogo, imediatamente usar o chuveiro de segurança. </li></ol>

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</ol>

Os autores não têm nada a divulgar.

Para esta experiência a litiação, amida de lítio de terc-butil (linh tBu) é sintetizado através de litiação de terc-butil amina (t BuNH 2), utilizando terc-butil lítio (BuLi t), formando isobutano como um produto secundário. O protocolo descrito é uma modificação de um protocolo previamente relatado-31 e prossegue de acordo com a reacção seguinte: t BuNH 2 + t BuLi → t Buh + 1/8 [Linh t Bu] 8. (2) O relatório original para a síntese de linh tBu difere este protocolo em que se empregue o uso de menos reactivos n-butil-lítio como reagente de organolítio. Em geral, deve-se sempre escolher o reagente de organo menos reativa sempre que possível. No entanto, for efeitos do presente artigo, os autores optaram por demonstrar a utilização segura da solução de terc-butil lítio mais reativo para que os espectadores podem observar a manipulação adequada do reagente mais desafiadora. Este protocolo pode ser facilmente aplicado para o uso dos reagentes de organolítio menos reactivos. Passos críticos Devido à natureza altamente pirofórico de reagentes de organo-lítio, todas as operações devem ser efectuadas sob condições de atmosfera inerte, sendo necessária a utilização de uma linha de gás inerte ou de Schlenk, ou uma caixa de luvas atmosfera inerte. Enquanto a operação numa caixa de luvas é uma abordagem muito mais simples, que está associada com os seus próprios riscos, diferentes dos de realização litiações sobre uma linha de gás inerte. Qualquer uma destas abordagens, portanto, requer muito cuidado e adesão ao protocolo. Descrito aqui são dois protocolos para a litiação: um sobre uma linha de gás inerte (de Schlenk), e uma dentro de uma caixa de luvas. Ao realizar uma litiação em uma linha de gás inerte, um familiarity com a operação de objectos de vidro e protocolos sem ar é inestimável. No entanto, uma vez que diferentes laboratórios pode adoptar práticas ligeiramente diferentes, um protocolo passo-a-passo para cada método é completamente descrito. O vendedor química oferece o seu próprio aparelho de artigos de vidro recomendado e protocolo para o uso adequado de reagentes sensíveis ao ar 32. A secção protocolo descreve um procedimento semelhante ao fornecedor de, mas que foi modificado para maximizar a segurança e facilidade, especificamente para os protocolos de alquil-lítio. O procedimento detalhado está disponível na seção de protocolo, mas aqui, alguns pontos importantes são destacados para maximizar a segurança e sucesso. NOTA: Nunca trabalhe no laboratório sozinho. PPE Uma consideração muito importante é a utilização de equipamento adequado de proteção individual (EPI), que por litiação inclui um jaleco adequada de ajuste, óculos de segurança, calças compridas (de preferência de m não inflamávelaterial), sapatos fechados dedos, e um laço de cabelo (se aplicável). Enquanto as melhores práticas podem garantir que nenhum incêndios ocorrem na maioria dos casos, ter-butil lítio é extremamente pyrophoric e acidentes podem acontecer. Quando o fazem, a segurança do pesquisador é melhor assegurada se eles são protegidos pelo EPI adequado. Erros mais significativos do T ele UCLA alumna eram de que ela se apresentou a litiação sem bata de laboratório e que ela estava usando roupas feitas de material inflamável 20. Ventilação Litiações fora da caixa de luvas deve ser sempre realizado de uma capa. Se um capuz clara não está disponível, não execute a litiação, até que, um espaço capô organizada clara livre de outros produtos químicos inflamáveis é garantido. A faixa deve ser reduzido tanto e tão frequentemente quanto possível. Um erro adicional da aluna UCLA era que havia outros materiais inflamáveis ​​no capô (hexanos), que derramou e pegou fogo, incendiando suas roupas20. Gás inerte A litiação requer o uso de gás inerte. Uma linha Schlenk (comutável colector dupla entre gás inerte e vácuo) é ideal, embora qualquer fonte de gás inerte com um bom controle de fluxo vai funcionar. Seringa seringas de vidro são preferíveis às seringas de plástico, devido à sua inércia química e suave movimento de êmbolo. Uma longa (1-2 pés) 32, agulha flexível deve sempre ser anexado de forma segura para a seringa de entrega. Outro dos erros do alumna UCLA foi a utilização de um muito curto (1,5 polegadas) 20 de agulha, o qual pode ter necessitou invertendo o frasco de reagente para desenhar o reagente para dentro da seringa, o que pode levar a derrames e fogo. Assim, uma agulha longa deve ser sempre utilizada de modo que a garrafa não necessita de ser invertido. A agulha deve ser anexado de forma segura para que não pop off durante o parto reagente. Seringas estilo Luer-lock (Figura 2) são as melhores. Se estiver usando um push-on &amp; #34; deslizamento-ponta &quot;sistema de agulha da seringa, assegurar que a agulha é extremamente bem ligado antes de prosseguir Uma seringa deve sempre ser seleccionado que é pelo menos duas vezes o volume da quantidade desejada de reagente organolítio 32 Isto é devido ao facto de.. espaço de cabeça ocupa sempre algum volume da seringa enquanto desenha um reagente. Outro dos erros do alumna UCLA foi a utilização de uma seringa que era muito pequeno. Quando a seringa alcançou a capacidade, é provável que se abriu, espalhando t BuLi em seu braço desprotegida 20 . Agentes de extinção Um pequeno copo contendo tolueno (volume aproximadamente igual ao volume de reagente de organolítio a ser entregue) deve estar localizado na capa ao alcance de - mas não ao lado direito - o recipiente de reacção. Um vidro de relógio apropriadamente dimensionada para cobrir esta proveta em caso de incêndio também deve ser colocada sobre a taça. Esta taça irá ser utilizado para diluir o residual reagente contaminando a seringa após a adição do reagente (Figura 1). Numa segunda proveta contendo isopropanol (volume de cerca de cinco vezes o volume de reagente de organolítio a ser entregue) também deve ser localizado na capa ao alcance de - mas não ao lado direito - o recipiente de reacção. Um segundo vidro de relógio apropriadamente dimensionada para cobrir esta proveta em caso de incêndio também deve ser colocada no topo do copo. Esta embarcação é usada para extinguir o resíduo deixado na seringa após a adição (Figura 1). Em terceiro lugar, uma proveta de gelo seco (cerca de dez vezes o volume de reagente de organolítio a ser entregue) deve estar localizado no alcance do vaso de reacção. No caso de a agulha da seringa se soltando, ou qualquer outra coisa que vai mal, este gelo seco pode ser usado para extinguir o restante reagente de organolítio na seringa (Figura 1). finally, um extintor de incêndio deve estar localizado nas proximidades, em caso de emergência, e a localização e funcionamento adequado do chuveiro de segurança devem ser observados. A Garrafa de reagente Do lado de fora do porta-luvas, usar frascos de reagentes única organolï¿½io com tampas de garrafa selada com um septo (Figura 3). A compra de pequenas garrafas é recomendável, pois 1) organolï¿½io reagentes degradar ao longo do tempo, e armazenamento de longo prazo não é recomendado, 2) septos podem degradar ao longo do tempo, expondo o reagente para o ar, e 3) pequenos volumes de pirofóricos são menos perigosos do que grandes volumes. A garrafa de reagente de organo deve ser definido no banco e preso a um anel diante de uso (Figura 1). O vaso reaccional O vaso de reacção deve ser ou forno- e arrefeceu-se até à temperatura ambiente sob uma atmosfera inerte para assegurar que não existem vestígios de água nos lados de vidro seco à chama. O recipiente contendo o reagente ou para o qual asolução ganolithium será adicionado deve ser fixada acima de uma placa de agitação e desgaseificado para remover o ar. Isto pode ser feito quer por purgar o recipiente com gás inerte ou através da realização de vários ciclos de enchimento de gás de evacuação inerte numa linha de Schlenk. Em alternativa, o balão pode ser carregada com os reagentes e solvente em uma atmosfera inerte e selada caixa de luvas antes de remoção da caixa de luvas. O frasco desgaseificado deve ser equipado com um septo e protegido por uma cobertura de gás inerte (ver Protocolo e Figura 1). Se as autorizações de protocolo de síntese, o balão também pode ser imersa num banho frio, tal como o gelo seco / acetona para controlar a exotermia que vai resultar em que o reagente de organolítio é adicionado. Notas sobre a litiação em um Glovebox Inert-atmosfera O uso de caixas de luvas livre de ar faz com que a manipulação de reagentes sensíveis ao ar muito mais simples, mas ele vem com seus próprios riscos. Desde reagentes organolítio são protegidos do ar no the porta-luvas, é mais fácil tornar-se complacente e descuidado. Ao manipular os reagentes é mais simples, um derrame dentro da caixa de luvas cria um dilema: o reagente derramado deve ser limpo com toalhas de papel, mas, em seguida, o reagente pirofórico e pano inflamável deve ser removido a partir da caixa e colocada de volta para a atmosfera, em cujo ponto , eles vão pegar fogo imediatamente. Para evitar esses riscos, reagentes e balões de reacção deve sempre ser fixada de forma segura dentro do porta-luvas, e aberto garrafas e frascos nunca deve ser movido ou manipulados por mão. Quaisquer materiais contendo reagente residual deve ser removido do porta-luvas num exsicador fechado (ou recipiente semelhante) e transferida para uma capa antes de ser aberto e exposto ao ar. Conheça a localização e operação de equipamentos de emergência Conheça a localização e funcionamento do extintor de incêndio do laboratório, de modo que em caso de um fogo que não pode ser posto para fora por sufocar com um vidro de relógio, pode reagir rapidamente e decisivEly. Conheça também a localização e operação de chuveiro de segurança do laboratório. No caso improvável de que uma peça de roupa pegar fogo, usar imediatamente o chuveiro de segurança. Se o fogo roupas captura de outra pessoa, imediatamente encaminhá-los para o chuveiro de segurança. Se o laboratório não tem tanto um chuveiro de emergência e um extintor de incêndio, não tente uma reação litiação. O que pode ter sido a última oportunidade para salvar a vida do ex-aluna da UCLA foi perdido quando nem ela nem o pós-doutorado trabalhando com ela utilizado o chuveiro de segurança ou um extintor para apagar as chamas. Em vez disso, seu colega de trabalho de pós-doutorado tentou pat as chamas com um jaleco, que também pegou fogo. Em última análise, ela se sentou no chão, enquanto seu colega de trabalho de pós-doutorado tentou apagar as chamas, derramando copos de água, cheias da pia, sobre as chamas 20. Os reagentes de organolítio são excelentes para a desprotonação de hidrogénios fracamente ácidas ou paraactuar como uma fonte de grupos alquilo, e são mais agressivos e reactivo do que o padrão mais reagentes de Grignard. Limitações desta técnica pode incluir reacções cineticamente lentas, em que a modificação caso do protocolo pode ajudar a transformação química 19. Além disso, a elevada reactividade da organolithiums pode interferir com a química desejada. Por exemplo, carbânions são geralmente excelentes nucleófilos. Tentativa de desprotonação de um substrato electrofílico (tal como um ácido carboxílico) é susceptível de conduzir a ataque nucleófilo, em vez de desprotonação. Assim, o conhecimento químico e intuição é necessária ao selecionar os componentes deste (ou qualquer) de classificação. reacções de litiação continuará a jogar um papel na química sintética orgânica e inorgânica no futuro próximo e, assim, uma compreensão da utilização segura é essencial. reações litiação são realizados com segurança todos os dias, e não há motivos para temer realizar esta reação química. No entanto, o reagentes merecem uma medida de respeito e cuidado. É essencial que o múltiplo requeridas não-cofres ser seguidas para evitar a possibilidade de danos. Neste protocolo, um procedimento passo-a-passo para uma reação litiação seguro é demonstrada e publicado como um artigo de acesso aberto para que qualquer pesquisador no mundo pode usá-lo como formação, de forma gratuita. Como tal, os autores esperam que este relatório pode tornar o protocolo de litiação acessível a uma grande variedade de grupos e prevenir futuras tragédias.

Os reagentes de organolítio (RLi) são bases fortes que exploram as fortes ligações não-polares, de hidrocarbonetos para gerar bases conjugadas que podem desprotonar quase qualquer composto de acidez mesmo moderada. Eles servem como alternativas mais agressivas para amidas de lítio (por exemplo, LDA) e reagentes de Grignard. A sua forte basicidade incrivelmente torna de grande utilidade em sínteses orgânicas e inorgânicas, e a sua ampla aplicabilidade foi completamente descrita em diversas revisões recentes 1-3. Os reagentes de organolítio pode facilmente desprotonar ácidos extremamente fracas, tais como álcoois, aminas, e os hidrocarbonetos, tanto alifáticos e benzílicos. A reacção é conduzida pela formação de uma ligação estável, forte, alquilo CH. Li + R - + HX + LiX → RH (1) Conceitos gerais que cercam reagentes organolítio foram revistos 4-7, mas nósrealçar aqui a utilidade destes reagentes para explorar a diferentes valores de pK a de vários hidrocarbonetos diferentes de modo a seleccionar uma base conjugada com poder de desprotonação adequado. Por exemplo, uma vez que a acidez de hidrocarbonetos alifáticos diminui com o aumento dos níveis de substituição (ou seja, 1 °&gt; 2 °&gt; 3 °), terc-butil-lítio é o reagente de alquil-litio mais agressiva, enquanto metil-lítio é o mais leve. Fenil-lítio é consideravelmente mais leve do que o metil-lítio, devido à capacidade de o anel fenilo de deslocalizar a carga do anião fenil desprotonada. Assim, os reagentes de organolítio mais utilizados são, por ordem crescente de basicidade: PhLi &lt;MeLi &lt;BuLi &lt;s-BuLi &lt;t BuLi. Embora preciso valores de pK a dos alcanos protonados são difíceis de medir, devido à sua falta de acidez, pKa de aproximadamente um valores são fornecidos na Tabela 1 7-10, umalongo com outros reagentes próticos comuns vulgarmente desprotonados por reagentes organo-lítio em química sintética. A Tabela 1 apresenta, numa vista, uma ferramenta visual para prever quais as bases podem ser utilizadas para desprotonar que ácidos. Além da química ácido-base, reagentes de alquil-lítio foram explorados em química inorgânica e organometálico como um meio para proporcionar ligandos à base de carbono, 11,12 reagentes transmetallate na catálise 13-15, ou facilitar a reactividade organometálico por ligação fotolítica M-Me ruptura homolítica 16, 17. Enquanto reagentes de alquil-lítio são termodinamicamente bases muito fortes, a sua reactividade pode ser lento em algumas reacções, que requer a optimização das condições de reacção 18. Geralmente, o seu comportamento cinético pode ser melhorada através da substituição do ião de lítio ácido de Lewis com um ácido de Lewis, tal como mais fraca de potássio, tal como é visto na geração de &quot;base de Schlosser&quot; a partir de BuLi e terc de potássio </em&gt; butóxido de 19. Embora a utilidade de reagentes de organo-lítio em síntese é inegável, a utilização destes reagentes requer precauções apropriadas. Os reagentes são pyrophoric, reagindo violentamente no ar ou com água e com uma exotermia vigorosa. Eles geram compostos orgânicos voláteis, que frequentemente inflamam devido às altas temperaturas de decomposição. Assim, os incêndios podem ocorrer durante litiações, especialmente quando os procedimentos operacionais padrão cuidadosas não forem seguidas. Mais infame é o caso de uma aluna de graduação recém-formados da Universidade da Califórnia, Los Angeles (UCLA), trabalhando como assistente de pesquisa. Como um resultado de um acidente durante trágica uma reacção de litiação com o reagente de organolítio mais reactiva, terc-butil lítio, o estudante recebeu queimaduras fatais quando uma seringa cheia de solução do veio para além inflamado e a roupa 20. Entre os erros que foram feitas foram a utilização de uma seringa de uma forma inadequada de tamanhond agulha, a falta de equipamentos de proteção individual adequados (EPI), e um fracasso para usar o chuveiro de segurança disponíveis 20. A natureza sensível de reagentes carbânion comuns inspirou o desenvolvimento de alternativas mais seguras em solventes alta polaridade 21, tais como eutéticas misturas de solventes 22-24, e por reagentes de Grignard, mesmo a água 25-27. No entanto, a versatilidade dos reagentes de organolítio torna de utilidade continuou para o futuro previsível. O objectivo deste protocolo e experimentar visualizado é demonstrar uma abordagem minuciosa e cuidadosa a litiação, acessível a qualquer estudante de química bem treinados que tem uma necessidade de reagentes de organo-lítio. É nossa esperança que este protocolo de acesso aberto irá ilustrar o que fazer (eo que não fazer) para alcançar uma litiação bem sucedida e segura, que outros laboratórios podem usar esta publicação como um recurso de treinamento, e que através deste completa demonstrati, visualon, futuros acidentes podem ser evitados. Aqui, um protocolo seguro para a litiação utilizando o lítio de terc-butilo mais reactivo é descrito, o qual pode ser adaptado para utilização com qualquer dos reagentes de organolítio menos reactivos.

<table><tbody><tr><td>Schlenk Flask, 25 ml</td><td>Chemglass</td><td>AF-0520-02</td><td>25 ml Flask, Reação, junta externa 14/20, 2&nbsp; mm stpk de vidro, sem ar, Schlenk</td></tr><tr><td>Rubber Septum Chemglass</td><td></td><td>CG-3024-01</td><td>Tampa de septo, suba-seal, Para juntas externas de 14/20-14/35 e 12.5&nbsp; mm ID tubulação</td></tr><tr><td>Stir Bar</td><td>Fisher Scientific</td><td>14-512-130</td><td>Vários tamanhos de barras de agitação</td></tr><tr><td>tert-butyllithium</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>186198-4X25ML</td><td>1.7 M t-butyllithium em pentano, 4 x 25&nbsp; ml</td></tr><tr><td>terc-butilamina</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>391433-100ML</td><<td>em>terc-butilamina, purificado por redestilação, >99,5%</td></tr><tr><td>hexanos</td><td>Fisher Scientific</td><td>H292-4</td><td>4 L, ACS certificado, hexanos, >98,5%</td></tr><tr><td>isopropanol</td><td>Fisher Scientific</td><td>A416-4</td><td>4 L, 2-propanol, ACS plus certificado, >99,5%</td></tr><tr><td>Gelo seco</td><td>Airgas</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Sistema de Purificação de Solvente Pure Solv</td><td>Tecnologia</td><td>Inerte MD-5</td><td>Colunas de alumina através das quais solventes frescos e desgaseificados são passados para remover a água.</td></tr><tr><td>Adaptador de transferência de entrada de septo Aldrich Sure/Seal</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>Z407186</td><td>Adaptador para remoção de reagentes sensíveis ao ar sob manta de nitrogênio</td></tr><tr><td>Keck Standard Taper Clips</td><td>Chemglass</td><td>CG-145-03</td><td>braçadeira para fixação de conexões de vidraria</td></tr><tr><td>Funil de adição</td><td>Kontes</td><td>K634000-0060</td><td>Funil para adição gota a gota de reagente ao frasco</td></tr></tbody></table>

um protocolo para reações seguras litiação usando organolï¿½io reagentes

A Protocol for Safe Lithiation Reactions Using Organolithium Reagents

reagentes organolítio são ferramentas poderosas na caixa de ferramentas do químico sintético. No entanto, a natureza pyrophoric extrema dos reagentes mais reativas garante a técnica adequada, treinamento completo e equipamento de protecção individual adequado. Para ajudar na formação de investigadores que utilizam reagentes de organo-lítio, um completo, passo-a-passo protocolo para o uso seguro e eficaz de terc-butil-lítio em uma linha de gás inerte ou dentro de uma caixa de luvas é descrito. Como um modelo de reacção, a preparação de terc-butil-lítio amida por reacção de terc-butil amina com um equivalente de lítio de terc-butilo é apresentada.

O rendimento típico da presente reacção é ~ 670 mg (8,5 mmol, ~ 50%). colheitas adicionais de cristais pode ser obtido por concentração do filtrado e arrefecimento da solução. No entanto, a pureza é muitas vezes comprometida por cultivos adicionais. Quando este protocolo é seguido com atenção por um pesquisador preparado e praticado, que geralmente decorre sem incidentes. Em nossa experiência, nos raros casos em que a reação deve ser abortada ou ocorrer um incêndio, a disponibilidade de tampas de relógios de vidro, gelo seco, e taças isopropanol têmpera, ea localização da operação em uma capa fornecer contingência suficiente. Confirmação do produto por RMN (Figura 4) ou difracção de raios X é necessário, tal como a utilização de reagentes impuros ou contaminados com água conduz frequentemente a incapacidade de se obter o produto desejado. O espectro de RMN de 1 H mostra dois picos, como esperado, numa proporção de 1: 9(representando, respectivamente, o protão da amida único e os nove protões terc-butilo). De indexação de um cristal cresceu a partir de pentano ou hexano é consistente com a estrutura cristalina relatado do produto de 31. RMN (400 MHz, benzeno-d 6) ô -1,53 (s, 1H, NH), 1,37 (s, 9H, t Bu). Célula unitária: 2 P / N, a = 12,05 (2), b = 12,62 (2), c = 18,24 (3) Å, β = 105,52 (5) °, V = 2672 (14) A 3. <img alt="figura 1" src="/files/ftp_upload/54705/54705fig1.jpg" /> Figura 1:.. Aparelho Diagrama A aparência do interior de uma capa para a reação fora do porta-luvas é mostrada <a href="http://ecsource.jove.com/files/ftp_upload/54705/54705fig1large.jpg" target="_blank">Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.</a> <img alt="Figura 2"src = &quot;/ files / ftp_upload / 54705 / 54705fig2.jpg&quot; /&gt; Figura 2:.. A seringa com a agulha uma seringa de 10 ml com uma agulha acoplada utilizando uma ponta Luer-lock é mostrada <a href="http://ecsource.jove.com/files/ftp_upload/54705/54705fig2large.jpg" target="_blank">Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.</a> <img alt="Figura 3" src="/files/ftp_upload/54705/54705fig3.jpg" /> Figura 3:.. Garrafa Septo-selada Cap O reagente é vendido pelo fornecedor, com uma tampa de garrafa de metal selado com um septo de borracha que pode ser perfurada com uma agulha <a href="http://ecsource.jove.com/files/ftp_upload/54705/54705fig3large.jpg" target="_blank">Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.</a> <img alt="Figura 4" src="/files/ftp_upload/54705/54705fig4.jpg" /> Figura 4: 400 MHz 1H RMN Espectro de linh. t Bu em C 6 D 6 O espectro de RMN do produto mostra os dois sinais esperados para a amida e terc-butilo protões, com uma razão integral de 1: 9, respectivamente. Sinal protiosolvent residual é marcado com *. <a href="http://ecsource.jove.com/files/ftp_upload/54705/54705fig4large.jpg" target="_blank">Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.</a> <table fo:keep-together.within-page="1"><tbody><tr><td> Ácido </td><td> pKa </td><td> Base </td></tr><tr><td> i-butano 7 </td><td> &gt; 51 </td><td> t BuLi </td></tr><tr><td> n-butano (2 O carbono) 7 </td><td> ~ 50 </td><td> s-BuLi </td></tr><tr><td> n-butano (1 ó carbono) 7 </td><td> ~ 50 </td><td> BuLi </td></tr><tr><td> metano 7 </td><td> 48 </td><td> MeLi </td></tr&gt; <tr><td> benzeno 7 </td><td> 43 </td><td> PhLi </td></tr><tr><td> tolueno 7 </td><td> 40 </td><td> tolli </td></tr><tr><td> R 2 NH 8 </td><td> 36 </td><td> RNHLi </td></tr><tr><td> ArNH 2 9 </td><td> 31 </td><td> ArNHLi </td></tr><tr><td> ROH 9 </td><td> 15 </td><td> Roli </td></tr><tr><td> ArOH 8,9 </td><td> 10 </td><td> ArOLi </td></tr></tbody></table> Tabela 1: valores de pKa de hidrocarbonetos e os seus correspondentes bases litiado conjugado.

O uso seguro e adequado de reagentes organolítio é descrito.

Um protocolo para reações seguras litiação Usando organolï¿½io Reagentes

Organolithium reagents are powerful tools in the synthetic chemist&#39;s toolbox. However, the extreme pyrophoric nature of the most reactive reagents ...

O objetivo geral deste protocolo é realizar uma reação de litição segura e eficaz utilizando reagentes organolíticos. Este método pode ajudar a responder questões fundamentais na química, permitindo transformações moleculares em sítios normalmente completamente inativos em moléculas como hidrocarbonetos. Essas técnicas de segurança são particularmente relevantes para o campo da química sintética, pois os pesquisadores podem precisar desses reagentes poderosos para uma síntese, mas sentirem-se inseguros ao manipular materiais pirofóricos.As espécies organolíticas altamente reativas devem ser manipuladas e armazenadas com cuidado especial. Use sempre roupas apropriadas e EPI para um reagente pirofórico e nunca trabalhe sozinho no laboratório. Antes de manipular um reagente organolítico, identifique o chuveiro de segurança, a estação de lavagem ocular e o extintor de incêndio do tipo apropriado mais próximos.Inspecione a tampa e o selo de um reagente de organolítio antes de cada uso. Se sais ou materiais corrosivos estiverem visíveis na tampa ou no selo, adicione lentamente o reagente a um béquer contendo de oito a dez vezes seu volume em gelo seco dentro da câmara de exaustão. Trabalhe sempre em uma câmara de exaustão ou caixa de luvas limpa e organizada.Prepare todos os agentes de quenchamento na sua capela antes de iniciar o trabalho com um reagente de organolítio. O protocolo em si é simples de ser realizado. A parte difícil é a segurança.Ao ter seus reagentes de lavagem e de quench e as medidas de segurança prontas antecipadamente, não é um grande problema se algo der errado. Se uma reação precisar ser abortada, transfira lentamente qualquer reagente de organolítio não utilizado para o béquer preparado com gelo seco. Se o tolueno ou o isopropanol pegarem fogo, cubra o béquer com uma lâmina de vidro para abafar as chamas.Em uma capela limpa e organizada, prepare as quantidades apropriadas de materiais para quenching e béqueres. Em seguida, coloque 1,8 mililitros de tert-butilamina pura e um bastão de agitação em um frasco Schlenk de 25 mililitros tampado com uma septa de borracha. Abra o frasco sob vácuo por um segundo para desgaseificar a tert-butilamina.Em seguida, feche o vácuo e reencha o frasco com gás inerte. Repita este processo mais duas vezes e, então, feche o frasco. Para preparar uma camada de gás inerte, conecte a um adaptador em T e fonte de gás inerte, um borbulhador de óleo e um adaptador com conexão luer-lock.Conecte uma agulha de 18 calibres com um polegada ao adaptador luer-lock. Fixe a camada de gás sobre o frasco e purgue a linha durante cinco minutos. Reduza a taxa de fluxo para cerca de um mililitro por segundo, de modo que apenas algumas bolhas apareçam por segundo no borbulhador de óleo.Insira a agulha da manta de gás inerte na séptula do frasco. Coloque o frasco em um banho de gelo seco e acetona sobre uma placa de agitação e agite suavemente até que a tert-butilamina tenha esfriado. Prenda firmemente um frasco de tert-butillítio em um suporte com haste e remova a tampa externa e quaisquer materiais de vedação presentes.Em seguida, transfira a agulha da camada de gás inerte para o frasco de tert-butil-lítio. Obtenha uma seringa de vidro de 20 mililitros ou maior com um êmbolo bem ajustado. Fixe uma agulha flexível de 16 gauge e 12 polegadas à seringa.Direcione um fluxo suave de gás inerte através de uma mangueira Schlenk separada. Insira a ponta da agulha da seringa no interior da mangueira. Puxe e empurre o êmbolo pelo menos cinco vezes para purgar a seringa.Pressione completamente o êmbolo antes de retirar a seringa da mangueira. Fure cuidadosamente o septo do frasco de tert-butil-lítio e insira a agulha no reagente líquido. Retire suavemente o êmbolo para aspirar um leve excesso do reagente.Sem remover a agulha nem perturbar o frasco, oriente cuidadosamente a seringa para cima dobrando a agulha. Expulse suavemente o gás do espaço livre e o reagente em excesso dentro do frasco do reagente. Posicione a seringa na vertical e permita que a agulha retorne à posição relaxada.Em seguida, transfira a agulha da camada de gás inerte de volta ao frasco do reagente. Transfira a seringa cheia e a agulha para o frasco de reação, de modo que a ponta da agulha fique firmemente acima da tert-butilamina em agitação. Adicione lentamente a tert-butil-lítio ao frasco de reação.Em seguida, remova a agulha longa da seringa do frasco de reação, mantendo a agulha da camada de gás inerte no lugar. Aspire o tolueno do béquer para dentro da seringa para diluir o resíduo de tert-butil-lítio. Mergulhe a ponta da agulha no isopropanol e expulse a mistura diluída.Lave a seringa pelo menos mais duas vezes com isopropanol para limpar a seringa. Sobre o septo do frasco do reagente de tert-butil-lítio, aplique graxa e filme laboratorial, e tampe o frasco. Remova o banho de gelo seco e deixe a mistura reacional aquecer até a temperatura ambiente sob agitação.Uma vez que o frasco tenha atingido a temperatura ambiente, remova a agulha da camada de gás inerte. Armazene o frasco de reação a trinta graus Celsius negativos durante a noite para obter um precipitado branco de amideto de lítio-terc-butila. Sob atmosfera inerte, filtre a suspensão e lave o pó com pentano frio.Seque o pó sob vácuo. Prepare um béquer com isopropanol e um béquer com gelo seco em uma capela. Leve todos os reagentes, equipamentos, vidrarias e um recipiente selado para resíduos para dentro de uma caixa de luvas limpa e organizada.Dentro da caixa de luvas, prepare um vial de tolueno. Inspecione a tampa e o septo do frasco de tert-butil-lítio e, em seguida, fixe o frasco com um suporte de anel. Remova a tampa externa.Encaixe com segurança uma agulha de 1,5 polegada e calibre 22 em uma seringa de vidro. Insira a seringa e a agulha no frasco e retire um excesso ligeiro de tert-butil-lítio. Inverta a seringa e segure um lenço de papel junto à agulha.Expulse lentamente o gás do espaço livre, absorvendo qualquer reagente líquido no papel absorvente. Remova a rolha de um frasco contendo 1,8 mililitros de tert-butilamina pura e desgaseificada. Adicione lentamente o tert-butillítio sob agitação.Tampe o frasco e deixe a mistura esfriar até a temperatura ambiente. Enquanto a mistura reacional esfria até a temperatura ambiente, aspire tolueno na seringa para diluir o resíduo de organolítio. Coloque a seringa cheia, com a agulha e quaisquer resíduos de papel, no recipiente hermético designado para resíduos e feche o recipiente.Esvazie a caixa de luvas por 10 minutos. Armazene o frasco do reagente no congelador da caixa de luvas. Após a mistura reacional ter esfriado, armazene o frasco a menos 30 graus Celsius.O produto irá precipitar ainda mais durante a noite. Remova o recipiente de resíduos da caixa de luvas e transfira-o imediatamente para uma cabine de segurança. Esvazie a seringa em um béquer contendo isopropanol e enxágue várias vezes.A amida de lítio do terc-butilo foi sintetizada por litição da terc-butilamina com o altamente reativo butil-lítio terciário. A litição foi realizada em pequena escala utilizando técnicas de Schlenk e em caixa de luvas. A síntese do produto foi confirmada por ressonância magnética nuclear de prótons e cristalografia de raios X.Uma vez dominada, esta técnica pode ser realizada em uma ou duas horas, se for executada corretamente. Ao tentar este procedimento, é importante lembrar de planejar com antecedência, trabalhar em um ambiente limpo e preparar medidas de segurança antes de iniciar a reação. Existe uma quantidade considerável de temor em torno do uso de reagentes organolíticos, pois o uso incorreto desses reagentes já resultou em queimaduras graves e, muito raramente, fatais.Não se esqueça de que os reagentes organolíticos podem ser extremamente perigosos, e é muito importante seguir todos os procedimentos de segurança que descrevemos e ilustramos neste vídeo ao realizar uma reação com organolíticos. Obrigado por assistir e boa sorte em seus experimentos.

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Research

JoVE Journal

Chemistry

Química

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