Complexos de paládio N-heterocíclicos de carbeno: síntese a partir de sais de benzimidazólio e atividade catalítica em reações de formação de ligações carbono-carbono

O objetivo deste vídeo é mostrar protocolos detalhados e generalizados para a síntese e purificação de sais de benzimidazólio e, posteriormente, seus complexos de carbeno n-heterocíclicos de paládio. O vídeo também tem como objetivo mostrar protocolos detalhados e generalizados para testar a atividade catalítica dos complexos sintetizados em reações de formação de ligações carbono-carbono, como arilação e acoplamento cruzado Suzuki-Miyaura. Depois de assistir a este vídeo, você deve ter uma boa compreensão de como sintetizar e purificar esses compostos, bem como testar a atividade catalítica dos complexos em reações de arilação e Suzuki-Miyaura.

A demonstração do protocolo começará com o método generalizado para a síntese e purificação de sais de benzimidazólio. Isso será seguido pelo método generalizado para a síntese e purificação de complexos de carbeno n-heterocíclicos de paládio. Finalmente, serão mostrados os métodos generalizados para testar a atividade catalítica dos complexos na arilação e, em seguida, nas reações de Suzuki-Miyaura.

Atenção: muitos solventes voláteis são usados como parte dos protocolos apresentados, portanto, realize todos os experimentos em uma capela de exaustão em funcionamento. Use equipamento de proteção individual adequado e consulte a FISPQ de cada reagente antes de usar. O método generalizado para a síntese e purificação de sais de benzimidazólio será agora demonstrado.

Prenda um tubo Schlenk de 100 mil na vertical e coloque uma barra agitadora, um milimole de benzimidozol, um milimole de hidróxido de potássio e 60 mils de álcool etílico como solvente. Coloque o tubo de Schlenk em um banho de óleo para um aquecimento uniforme e seguro da mistura de reação durante as próximas etapas de agitação. Conecte o tubo a um condensador para evitar a evaporação do solvente durante a agitação.

Certifique-se de que as peças de encaixe de vidro estejam suficientemente lubrificadas e bem encaixadas. Agitar a mistura de reacção a 25 graus Celsius durante uma hora para permitir a dissolução completa de todos os sólidos, bem como a quebra da ligação azoto-hidrogénio nas moléculas de benzimidazol. Após uma hora, retire o tubo de Schlenk do condensador e adicione lentamente um milimole do haleto de arilo escolhido à mistura.

Reconecte o tubo de Schlenk ao condensador e reflua a mistura a 78 graus Celsius por seis horas para permitir que a reação seja concluída. Deixe a mistura esfriar até 25 graus Celsius após o término do refluxo. Retire o tubo Schlenk do condensador e limpe a graxa da boca do tubo.

Em seguida, filtre a mistura de reação usando um funil e papel de filtro para remover o precipitado de cloreto de potássio que se formou durante a reação. Recolher o filtrado num copo. Transferir o filtrado, que contém o produto n-alquil benzimidazólio, para um tubo de Schlenk limpo.

Fechar o tubo com uma rolha untada e remover o solvente de álcool etílico do filtrado com vácuo. Depois que todo o solvente for removido, solte o tubo de Schlenk e adicione cinco mils de éter dietílico para lavar o produto n-alquil benzimidazol deixado para trás. Agite suavemente o tubo para realizar a lavagem.

Após a lavagem, limpe a gordura da boca do tubo e transvase o éter em um béquer. Repita esta etapa de lavagem algumas vezes, adicionando cinco mils de éter dietílico e decantando-o a cada vez. Após a etapa final de lavagem, sele o tubo Schlenk com uma rolha untada e seque o produto n-alquil benzimidazol lavado com vácuo.

Após a secagem, limpe a gordura da boca do tubo e transfira o produto para um pequeno frasco para uso na próxima reação. Prenda um tubo de Schlenk limpo na vertical e expulse o ar dentro dele purgando-o com gás argônio. Introduza o gás do braço lateral do tubo e mantenha a boca do tubo sem vedação durante este processo.

O argônio é mais pesado que o ar, por isso expelirá o ar enchendo o tubo de baixo para cima. Continue purgando o tubo com argônio enquanto adiciona os reagentes na próxima etapa. Essa operação de purga é importante, pois a reação que está por vir precisa ser realizada em uma atmosfera inerte.

Adicione lentamente uma barra agitadora, um milimole de seu n-alquil benzimidazol, um milimole de seu haleto de alquila escolhido e quatro mils de DMF anidro como solvente ao tubo de Schlenk. Depois que todos os reagentes forem adicionados, sele rapidamente a boca do tubo com uma rolha untada e, em seguida, sele seu braço lateral girando a torneira e desligue o gás argônio. Coloque o tubo de Schlenk selado em um banho de óleo e mexa a mistura de reação a 80 graus Celsius por 24 horas para permitir que a reação seja concluída.

Após 24 horas, remova parte do solvente DMF da mistura com vácuo. Aproximadamente um a dois minutos de aspiração devem ser suficientes. Se desejar, você pode remover todo o solvente DMF de sua mistura semelhante a graxa, mas isso não é necessário.

Abra o tubo de Schlenk e adicione 15 mils de éter dietílico. Mexa a mistura até que o produto de sal de benzimidazólio precipite. Após a precipitação, remover o éter dietílico utilizando um método de filtragem adequado.

Usamos um tubo de vidro especial com um braço lateral, um filtro interno e duas extremidades abertas às quais os tubos Schlenk podem ser conectados. Uma vez que o braço lateral deste tubo e os dos tubos Schlenk podem ser conectados ao vácuo, este tubo filtrante oferece imensa conveniência para filtrar após a etapa de precipitação, bem como as etapas de lavagem que virão e secar após as etapas de lavagem. Se você estiver usando algo semelhante, conecte o tubo de Schlenk cheio a uma extremidade do tubo de filtragem e um tubo de Schlenk vazio à outra extremidade.

Em seguida, encaixe o tubo de Schlenk vazio ao vácuo e inverta cuidadosa e gradualmente o aparelho de modo a que o éter dietílico passe através do filtro para este tubo de Schlenk vazio. Se, no entanto, você não conseguir encontrar esse tubo, outros métodos, como filtração com funil e papel de filtro, também podem ser usados. Lave seu produto de sal com 15 mils de éter dietílico e remova o éter dietílico usando o mesmo método de filtragem que você usou anteriormente.

Repita esta etapa de lavagem algumas vezes, usando 15 mils de éter dietílico e filtrando-o a cada vez. Após a etapa final de lavagem, seque o produto de sal lavado. Aqui, secamos dentro do tubo do filtro com vácuo.

Colete seu produto para purificação adicional por meio da recristalização. Para recristalização, adicione o sal e uma mistura de éter dietílico de álcool etílico de 12 mil a quatro mil a um tubo Schlenk limpo. Aqueça a mistura usando uma pistola de calor até que o sal se dissolva completamente.

Em seguida, sele o tubo com uma rolha lubrificada e prenda-o na posição quase horizontal. Deixe o sal recristalizar em temperatura ambiente. Depois que o sal recristalizar, limpe a graxa da boca do tubo e filtre a mistura usando um funil e papel de filtro para separar os cristais de sal.

Lave seus cristais de sal enquanto eles ainda estão no papel de filtro no funil com 15 mils de éter dietílico. Repita esta etapa de lavagem algumas vezes. Após a etapa final de lavagem, deixe os cristais secarem ao ar no papel de filtro.

Colete seu sal purificado para caracterização e síntese de seu complexo de carbeno n-heterocíclico de paládio. Os sais de benzimidazólio sintetizados eram sólidos de cor branca ou creme e tinham rendimentos variando de 62% a 97% O método generalizado para a síntese e purificação de complexos de carbeno n-heterocíclicos de paládio será agora demonstrado. Prenda um tubo Schlenk de 75 mil na vertical e adicione uma barra agitadora, um milimole do sal de benzimidazólio escolhido, um milimole de cloreto de paládio, cinco milimoles de carbonato de potássio como base e três mils de 3-cloropiridina nele.

Sele o tubo com uma rolha untada e coloque-o em um banho de óleo. Agitar a mistura de reacção a 80 graus Celsius durante 16 horas para permitir a conclusão da síntese do complexo de carbeno n-heterocíclico de paládio. Após 16 horas, deixe a mistura esfriar até a temperatura ambiente e solte o tubo.

Você pode adicionar 10 mils de diclorometano à mistura para melhorar a eficiência das etapas de filtragem que estão por vir, mas isso é opcional e pode ser ignorado, se desejado. Use um tubo filtrante de vidro sem tampa para montar uma almofada de celite e gel de sílica, que será usada para remover o cloreto de paládio e o sal de benzimidazólio não reagidos da mistura de reação. Primeiro, adicione quatro espátulas de celite no tubo para fazer uma camada de celite acima do filtro que está no meio do tubo.

Em seguida, adicione quatro espátulas de sílica gel acima da camada de celite. Por fim, esprema um pequeno chumaço de algodão acima da camada de sílica gel, de modo que as camadas de celite e sílica gel fiquem fixadas no lugar entre o filtro e o chumaço de algodão. Para filtrar a mistura de reação através da almofada de celite e gel de sílica, primeiro conecte o tubo de Schlenk contendo a mistura de reação ao tubo filtrante de vidro de forma que o tubo de Schlenk fique voltado para a extremidade do tubo de filtragem com o chumaço de algodão.

Em seguida, conecte um tubo Schlenk vazio à outra extremidade do tubo filtrante. Conecte o tubo de Schlenk vazio ao vácuo e inverta cuidadosa e gradualmente o aparelho para que a mistura de reação seja filtrada, em ordem, pelas camadas de algodão, sílica, celite e filtro. O cloreto de paládio não reagido e o sal de benzimidazólio serão retidos nas camadas, enquanto o filtrado contendo seu complexo de carbeno n-heterocíclico de paládio entrará no tubo de Schlenk vazio.

Se você adicionou diclorometano à mistura de reação, ele pode contribuir com alguma pressão dentro do tubo filtrante, e isso pode fazer com que o líquido vaze da parte de conexão entre o tubo de Schlenk cheio e o tubo filtrante após a inversão. Para evitar isso, é importante conectar o tubo de Schlenk vazio ao vácuo antes da inversão do aparelho, conforme mostrado, para que, após a inversão, a mistura de reação não tenha tempo suficiente para vazar da parte de conexão. Retire o tubo Schlenk que contém o filtrado do aparelho filtrante acima e sele-o com uma rolha untada.

Remover o solvente do filtrado com vácuo. Depois que todo o solvente for removido, abra o tubo de Schlenk e adicione 5 mils de éter dietílico para lavar o produto do complexo de carbeno n-heterocíclico de paládio deixado para trás. Agite suavemente o tubo para realizar a lavagem.

Após a lavagem, limpe a gordura da boca do tubo e transvase o éter em um béquer. Repita esta etapa de lavagem algumas vezes, adicionando cinco mils de éter dietílico e decantando-o a cada vez. Após a etapa final de lavagem, sele o tubo Schlenk com uma rolha untada e seque o produto de complexo de carbeno n-heterocíclico de paládio lavado com vácuo.

Após a secagem, limpe a graxa da boca do tubo e colete o produto para posterior purificação por meio da recristalização. Para a recristalização, encontre um solvente apropriado para o seu complexo de carbeno n-heterocíclico de paládio específico e siga as mesmas etapas mostradas anteriormente para os sais. O solvente deve ser aquele em que o complexo não se dissolva facilmente à temperatura ambiente, mas o faça sob aquecimento.

Após a purificação, colete seu complexo para caracterização. Os complexos de carbeno n-heterocíclicos de paládio sintetizados eram sólidos de cor amarela ou creme e tinham rendimentos menores do que os sais, variando de 25% a 60%. Os quatro complexos de paládio foram testados quanto à atividade catalítica em reações de arilação e acoplamento cruzado de Suzuki-Miyaura. Agora, o método generalizado para testar a atividade catalítica dos complexos sintetizados em reações de arilação será demonstrado.

Efectuar todas as reacções catalíticas ao ar numa hotte e utilizar os reagentes adquiridos sem purificação adicional. Prenda um tubo Schlenk de 25 mil na vertical e adicione uma barra agitadora, dois milimoles de 2-n-butiltiofeno ou 2-n-butilfurano e um milimole do brometo de arila escolhido nele. Em seguida, adicione um milimol de acetato de potássio, 0,01 milimole do complexo de carbeno n-heterocíclico de paládio escolhido e dois mils de n, n-dimetilacetamida no tubo.

Sele o tubo com uma rolha untada e coloque-o em um banho de óleo. Agite a mistura de reação por várias vezes e em várias temperaturas para encontrar as condições de tempo e temperatura que levam ao rendimento máximo do produto para a reação dada. Quando a reação estiver concluída ou tiver ocorrido pelo tempo desejado, remova o solvente da mistura de reação com vácuo, usando calor para ajudar, se necessário.

Abra o tubo de Schlenk e adicione uma mistura de hexano-éter dietílico de 10 mil a dois mil a ele. Essa mistura de solventes será sua fase móvel para cromatografia em coluna flash nas próximas etapas. Agite a mistura vigorosamente para garantir que seu produto se dissolva na fase móvel e não seja deixado para trás no tubo.

Use um conta-gotas de vidro para montar uma coluna de cromatografia flash para purificação do seu produto. Primeiro, insira um pequeno chumaço de algodão no conta-gotas e empurre-o até que fique firme exatamente onde a câmara de vidro começa a afinar. Em seguida, adicione sílica gel em cima do chumaço de algodão, de modo que 2/3 da seção grossa do conta-gotas seja preenchida.

Prenda sua coluna de sílica gel na vertical e use um conta-gotas de vidro para transferir gradualmente sua mistura de reação para ela. Eluir a mistura através da coluna e recolher o eluente que contém o produto purificado num copo ou tubo de ensaio limpo. Transfira seu eluente para um tubo limpo que possa ser conectado ao vácuo e sele o tubo com uma rolha lubrificada.

Remova o solvente em seu eluente com vácuo. Depois que todo o solvente for removido, abra o tubo e adicione 1,5 mils de diclorometano. Agite suavemente o tubo para dissolver seu produto e, assim, permitir sua análise com cromatografia gasosa.

Resultados representativos são mostrados para o efeito catalítico dos complexos de carbeno n-heterocíclicos de paládio nas reações de arilação estudadas. A reação entre 2-n-butiltiofeno e 4-bromoacetofenona foi dada como exemplo para destacar os maus resultados obtidos nas reações de arilação na ausência de um catalisador apropriado. Para catálise da reação entre 2-n-butilfurano e 4-bromoacetofenona, o complexo seis foi um bom candidato, enquanto os complexos sete e oito tiveram um desempenho particularmente bom.

O complexo sete foi um excelente catalisador para a reação entre 2-n-butilfurano e bromobenzeno. O efeito positivo do aumento da temperatura no rendimento desta reação mostra que, se a reação for catalisada por um complexo apropriado, modificar outras condições de reação, como a temperatura, pode ajudar a maximizar o rendimento. Para a reação de 2-n-butiltiofeno com bromobenzeno, o complexo oito foi um excelente catalisador, enquanto para a reação entre 2-n-butiltiofeno e 4-bromoanisol, o complexo cinco teve um desempenho muito bom como catalisador.

No geral, cada uma das reações de arilação estudadas foi bem catalisada por pelo menos um dos quatro complexos sintetizados. Mais trabalhos podem ser feitos para aumentar potencialmente os valores de rendimento para essas reações, modificando as condições de reação, como tempo e temperatura. Agora, o método generalizado para testar a atividade catalítica dos complexos sintetizados em reações de acoplamento cruzado Suzuki-Miyaura será demonstrado.

Prenda um tubo Schlenk de 25 mil na vertical e adicione uma barra agitadora, 1,5 milimole de ácido fenilborônico ou seu derivado de ácido borônico de sua escolha, um milimole de cloreto de arila escolhido e dois milimoles de terc-butóxido de sódio como base. Em seguida, adicione 0,01 milimole do complexo de carbeno n-heterocíclico de paládio escolhido e uma mistura de DMF-água de dois mil a dois mil no tubo. Sele o tubo com uma rolha de graxa e coloque-o em um banho de óleo.

Agite a mistura de reação por várias vezes e em várias temperaturas para encontrar as condições de tempo e temperatura que levam ao rendimento máximo do produto para a reação dada. Assim que a reação estiver completa ou tiver ocorrido pelo tempo desejado, deixe a mistura esfriar até a temperatura ambiente. Solte o tubo de Schlenk e adicione uma mistura de cinco mil a um mil hexano-acetato de etila à sua mistura de reação.

Feche novamente o tubo e agite vigorosamente a nova mistura por alguns minutos para permitir a migração do produto sintetizado para a fase de hexano-acetato de etila. Prenda o tubo de Schlenk na vertical e deixe a mistura assentar em duas fases distintas ao longo de alguns minutos. Use um conta-gotas de vidro para extrair cuidadosamente a fase orgânica superior e transfira-a para um béquer limpo contendo um grama de sulfato de magnésio anidro.

O pó de sulfato de magnésio ajudará a remover qualquer água residual da fase orgânica extraída. Repita todo o processo de extração pelo menos uma vez para maximizar a extração do seu produto sintetizado. Monte uma coluna de sílica gel como antes para purificar seu produto com cromatografia de coluna flash.

Desta vez, a mistura de hexano-acetato de etila presente em sua fase orgânica extraída servirá como fase móvel. Colete o eluente contendo seu produto purificado em um béquer limpo ou tubo de ensaio e, em seguida, analise seu produto usando cromatografia gasosa. O efeito catalítico dos complexos sobre as reações de Suzuki-Miyaura estudadas entre derivados de ácido borônico e cloretos de arila foi variável.

Aqui, o objetivo foi comparar o desempenho dos quatro complexos na catálise dessas reações. Assim, para cada uma das reações estudadas, as outras condições de reação foram mantidas constantes. Ou seja, uma mistura de DMF-água de 2 mil a 2 mil foi usada como solvente, terc-butóxido de sódio foi usado como base, as reações foram executadas por duas horas e a temperatura de reação foi mantida em 80 graus Celsius.

Nessas condições, os complexos cinco a sete mostraram-se bons candidatos, enquanto o complexo oito não teve bom desempenho para catálise da reação entre o ácido 2,5-dimetoxifenilborônico e o 4-metoxi-1-clorobenzeno. Para a reação do ácido 4-terc-butilfenilborônico e 4-clorotolueno nessas condições, todos os quatro complexos provaram ser excelentes catalisadores. Finalmente, para a reação do ácido tianafteno-2-borônico com 1-cloro-4-nitrobenzeno nessas condições, os complexos cinco e seis não tiveram bom desempenho como catalisadores, enquanto os complexos sete e oito se mostraram promissores.

No geral, cada uma das reações de Suzuki-Miyaura estudadas foi bem catalisada por pelo menos um dos quatro complexos sintetizados. Para os casos em que o complexo escolhido teve um bom desempenho na catalisação da reação dada, mais trabalho pode ser feito para aumentar potencialmente os valores de conversão e rendimento variando as condições de reação, como tempo, temperatura, composição do solvente e a base usada. Em resumo, este vídeo mostrou os protocolos detalhados e generalizados para a síntese e purificação de sais de benzimidazólio e, posteriormente, os complexos de carbeno n-heterocíclicos de paládio.

O vídeo também mostrou os protocolos detalhados e generalizados para testar a atividade catalítica dos complexos em várias reações de arilação e acoplamento cruzado Suzuki-Miyaura. Depois de dominar esses protocolos, você deve ser capaz de adaptá-los facilmente para a síntese, purificação e teste da atividade catalítica de muitos outros complexos de carbeno n-heterocíclicos de paládio.