Drogas Repurposing Hipótese Geração Usando o "RE: Drogas finos" System
11 de dezembro de 2016
Aqui descrevemos um protocolo usando a ferramenta de geração de hipóteses de reaproveitamento de medicamentos baseada na web: "RE:fine Drugs". Este protocolo pode ser modificado de acordo com as preferências de um usuário no nível do tipo de consulta (gene, medicamento ou doença) e/ou na gama de opções avançadas disponíveis.
O objetivo geral desta ferramenta de software é gerar e priorizar hipóteses de reaproveitamento de medicamentos com base em dados de estudo de associação de todo o genoma e dados de estudo de associação de todo o fenômeno. Esse método pode ajudar a responder a perguntas no campo da descoberta de medicamentos, incluindo quais medicamentos disponíveis podem ser reaproveitados quando você usa indicações de doenças e quais candidatos têm mais apoio na literatura. A principal vantagem dessa técnica é que vários pontos de entrada estão disponíveis para explorar o potencial de reaproveitamento, seja da perspectiva de uma doença, gene ou medicamento específico.
Acesse a página inicial do RE:fine Drugs. Comece inserindo um termo de consulta na barra de pesquisa. Este termo pode ser um nome genérico de medicamento, uma indicação de nova doença ou um gene.
Filtre a função da barra de pesquisa para incluir apenas o nome do medicamento, a indicação da nova doença, o símbolo do gene ou todas as categorias. A barra de pesquisa inclui uma função de preenchimento automático para entradas de consulta. Coloque uma palavra-chave e clique no botão Pesquisar.
A tabela de resultados pode ser armazenada por várias opções, conforme listado na linha superior. Navegue até a opção de pesquisa avançada para ativar o recurso de informações sobre medicamentos. Clique no ícone na coluna Informações de um medicamento específico.
Observe uma página que lista o valor-P para a associação, nome da doença, nome do medicamento, detalhes do gene e detalhes do medicamento. Clique no botão Avançado localizado no lado direito da página em várias opções para refinar ainda mais os resultados fornecidos. As opções de pesquisa avançada incluem modificações no medicamento, associação, doença, potencial, gene e ação.
Exporte as tabelas de resultados clicando no botão Exportar no lado direito da página. Clique no botão Simples para abrir a janela de pesquisa avançada. Na guia de medicamento de opção avançada, especifique uma indicação de medicamento específica ou um nome de medicamento adicional para filtrar os resultados.
Clique na guia de associação para filtrar os resultados pelo nível de significância Valor P, valor P ajustado com taxa de descoberta falsa, tamanho do efeito e/ou tipo de estudo. Na guia doença, especifique uma determinada descrição da doença para o novo uso previsto. Dentro da guia de potencial, filtre os resultados de acordo com o fato de a indicação do medicamento estar contida no banco de dados do DrugBank, o número de resumos de linha média com co-ocorrência do medicamento e da doença, o número de Ensaios Clínicos.
gov com essa co-ocorrência, bem como o potencial de reaproveitamento. Na guia gene, insira um identificador de polimorfismo de nucleotídeo único ou símbolo de gene para filtrar os resultados por genes-alvo de medicamentos específicos. Clique na guia de ação e especifique o tipo de ação do medicamento contra o alvo do medicamento como agonista, antagonista, outro, desconhecido ou todos.
Neste exemplo, o gene IL2RB foi inserido como uma consulta baseada em genes e 12 hipóteses de reaproveitamento de medicamentos para o gene IL2RB são retornadas. A página de informações detalhadas para uma hipótese específica de reaproveitamento de medicamentos é fornecida na coluna de informações. Aqui são mostrados apenas os medicamentos com indicação conhecida para o termo doença do transplante.
A guia de associação permite que o usuário filtre as relações do fenótipo SNP por significância estatística e por tamanho do efeito genético. O tamanho do efeito genético é definido como as chances da presença da doença em indivíduos com o genótipo específico sobre as chances em indivíduos sem o alelo SNP. Os resultados na guia potencial podem ser filtrados por um número mínimo de cinco resumos medline contendo uma co-ocorrência de termos de medicamentos e doenças.
Neste exemplo, todos os resultados de medicamentos na guia de genes são direcionados para o gene IL2RB correspondente ao termo de consulta original. Finalmente, os resultados filtrados como agonistas na guia de ação retornam todos os medicamentos que atuam como agonistas no gene IL2RB. Depois de assistir a este vídeo, você deve ter uma boa compreensão de como usar a ferramenta RE:fine Drugs para gerar e priorizar a hipótese de reaproveitamento de medicamentos.
Visão Geral
Este artigo descreve o uso da ferramenta baseada na web para reposicionamento de fármacos, RE:fine Drugs, que permite aos usuários gerar e priorizar hipóteses de reposicionamento de fármacos com base em dados genômicos e fenômicos. O protocolo pode ser personalizado de acordo com as preferências do usuário, incluindo tipos de consulta, como gene, fármaco ou doença.
Componentes Principais do Estudo
Área da Ciência
- Reposicionamento de fármacos
- Análise de dados genômicos
- Análise de dados fenômicos
Contexto
- O reposicionamento de medicamentos pode acelerar o processo de descoberta de fármacos.
- Estudos de associação em todo o genoma e em todo o fenoma fornecem dados valiosos para a geração de hipóteses.
- O RE:fine Drugs oferece múltiplos pontos de entrada para explorar o potencial de reposicionamento de medicamentos.
- A ferramenta suporta vários tipos de consulta para melhorar a experiência do usuário.
Objetivo do Estudo
- Fornecer uma ferramenta flexível para gerar hipóteses de reaproveitamento de medicamentos.
- Facilitar a exploração das relações entre medicamentos, genes e doenças.
- Priorizar hipóteses com base em literatura e dados existentes.
Métodos Utilizados
- Os usuários inserem termos de consulta relacionados a medicamentos, doenças ou genes.
- A função de busca inclui preenchimento automático e opções de filtragem.
- As opções de busca avançada permitem filtragem detalhada dos resultados.
- Os resultados podem ser exportados para análises posteriores.
Resultados Principais
- A ferramenta retorna múltiplas hipóteses de reposicionamento de fármacos com base nas consultas do usuário.
- Os resultados podem ser filtrados por níveis de significância e tamanhos do efeito genético.
- Os usuários podem visualizar informações detalhadas sobre cada hipótese.
- As opções de filtragem aumentam a relevância dos resultados com base nas necessidades do usuário.
Conclusões
- RE:fine Drugs é uma ferramenta versátil para pesquisas de reposicionamento de fármacos.
- Permite aos pesquisadores aproveitar dados existentes para obter novos insights terapêuticos.
- A flexibilidade da ferramenta apoia diversas investigações científicas na descoberta de medicamentos.
Perguntas Frequentes
Relevância Executiva para a Indústria
O reposicionamento de medicamentos acelera a descoberta terapêutica aproveitando perfis de segurança existentes e dados clínicos, reduzindo o tempo e o custo na geração de hipóteses iniciais. O sistema RE:fine Drugs integra dados de GWAS e PheWAS para priorizar candidatos com apoio mecanicista e epidemiológico, permitindo a validação de alvos baseada em dados. Essa abordagem aumenta a confiança preditiva na seleção de oportunidades de reposicionamento para triagem de portfólio e identificação de compostos líderes.
Aplicações Estratégicas em P&D de Biotecnologia e Farmacêuticos
Descoberta Inicial e Validação de Alvo
- Valor Científico: Analisa hipóteses terapêuticas ao vincular variantes genéticas a fenótipos de doenças por meio de tríades droga-gene-doença.
- Valor Operacional: Permite a exploração sistemática de candidatos à reutilização a partir de pontos de entrada relacionados à doença, ao gene ou à droga.
- Valor Preditivo: Prioriza candidatos utilizando apoio da literatura, força da associação e significância estatística para reduzir a ambiguidade mecanicista.
Triagem e Desenvolvimento de Ensaios
- Valor Científico: Prepara hipóteses com base biológica para validação posterior em telas fenotípicas ou baseadas em alvo.
- Valor Operacional: Padroniza a seleção de candidatos por meio de filtragem reprodutível por valor de P, tamanho do efeito e coocorrência na literatura.
- Escalabilidade: Permite exportar resultados filtrados para integração em fluxos de trabalho de triagem de compostos e avaliações de prontidão de ensaios.
Pesquisa Translacional e Pré-clínica
- Valor Translacional: Alinha associações genéticas validadas entre fármacos e doenças com modelos pré-clínicos para desvio mecanicista de riscos.
- Confiança Preditiva: Utiliza magnitude do efeito e limiares de replicação para apoiar decisões de avançar ou não avançar na validação de alvos.
- Continuidade: Conecta a geração de hipóteses na fase de descoberta com a validação pré-clínica por meio de conjuntos de dados exportáveis e ricos em anotações.
Integração de Pipeline e Fluxo de Trabalho
O sistema RE:fine Drugs dá suporte à descoberta precoce ao gerar hipóteses de reposicionamento que orientam as etapas de identificação de compostos ativos e validação pré-clínica por meio de priorização baseada em dados.
- Biologia da Descoberta: Apoia a verificação de hipóteses ao associar sinais de GWAS/PheWAS a alvos terapêuticos e indicações de doenças.
- Triagem: Melhora a preparação de ensaios ao fornecer listas filtradas e priorizadas de compostos para validação em modelos celulares ou fenotípicos.
- Análise: Fornece resultados quantitativos, incluindo valores-P, tamanhos do efeito e métricas da literatura, permitindo comparações entre diferentes condições.
- Pesquisa Translacional: Conecta associações genéticas a mecanismos de doenças, apoiando o alinhamento de biomarcadores e a validação de vias metabólicas.
- Reutilização Corporativa: Funciona como um painel reutilizável para geração iterativa de hipóteses em diferentes áreas terapêuticas e campanhas de descoberta.
Impacto Operacional e Empresarial
- Valor Científico: Aumenta a confiança na validação do alvo por meio de associações genéticas entre fármacos e doenças.
- Valor Operacional: Garante reprodutibilidade por meio de filtros padronizados e tabelas de resultados exportáveis.
- Valor Estratégico: Melhora decisões de avançar/não avançar ao reduzir riscos biológicos em candidatos precoces de reposicionamento.
- Impacto no Portfólio: Permite a priorização ajustada ao risco de oportunidades de reposicionamento com base na força das evidências e na qualidade dos dados.
Considerações sobre a Implementação
- Exige familiaridade com a interpretação de GWAS/PheWAS e bancos de dados de alvos terapêuticos.
- Depende do acesso a fontes de dados genômicos, fenotípicos e da literatura para desempenho ideal.
- Necessita padronização entre equipes dos critérios de filtragem para priorização consistente de hipóteses.
- Envolve adaptação entre áreas de doenças e classes de alvos por meio de configurações personalizáveis de consulta e filtro.
- Limitado pela completude e precisão dos conjuntos de dados GWAS/PheWAS de entrada e dos recursos de anotação de fármacos.
