Preparação Fácil de (2Z,4E)-Dienamidas pela Olefinação de Alquenos Elétron-deficientes com Acetato de Alila
21 de junho de 2017
A olefinação catalisada por rutênio de alcenos deficiente em elétrons com acetato de alilo é aqui descrita. Ao usar aminocarbonilo como grupo direcionador, este protocolo externo livre de oxidantes tem alta eficiência e boa estereo- e regioselectividade, abrindo uma nova rota sintética para esqueletos ( Z , E ) -butadieno.
O objetivo geral deste protocolo catalisado por rutênio e livre de oxidantes é sintetizar Z, E-butadienos por olefinação de alcenos deficientes em elétrons usando aminocarbonila como grupo direcionador. Este método pode ajudar a responder a perguntas-chave em uma funcionalização ligada a CH, como a olifinação de alcenos usando acetato de alila. A principal vantagem desta técnica é que Z, E-butadieno pode ser obtido diretamente da amida acrílica e acetato de alila resulta em antioxidante usando rutênio barato no catalisador.
Demonstrando o procedimento estará Chunbing Yu, um estudante de pós-graduação em nosso laboratório; Antes de iniciar este procedimento, seque um frasco de reação com tampa de rosca de oito mililitros com uma barra de agitação magnética compatível em um forno a 120 graus Celsius por mais de duas horas. Depois de retirar o frasco do forno, arrefeca-o à temperatura ambiente com gás inerte antes de utilizar. Usando uma balança analítica, pesar 3,7 miligramas de dímero de cloreto de rutênio e 13,7 miligramas de hexafluoroantimonato de prata no frasco de reação.
Em seguida, adicione um mililitro de 1,2-dicloroetano seco à via de reação. Utilizando a balança analítica, pesar 0,2 milimoles de acrilamida no frasco para injetáveis de reacção. Em seguida, adicione 43 microlitros de acetato de alila ao frasco de reação com uma microseringa.
Em seguida, cubra o frasco de reação com argônio e cubra-o imediatamente com uma tampa de rosca compatível. Mexa a mistura de reação em temperatura ambiente por cinco minutos. Em seguida, aqueça a mistura de reação a 110 graus Celsius em banho de óleo com agitação por 16 a 18 horas.
Depois de resfriar o frasco, use cromatografia em camada fina ou TLC, para monitorar o progresso da reação, comparando a mistura de reação com um padrão de acrilamida. Use uma proporção de 1:2 de acetato de etila e éter de petróleo para desenvolver a placa TLC. Agora dissolva o produto bruto em um volume mínimo de diclorometano e carregue-o em uma coluna de sílica gel umedecida com éter de petróleo.
Separar os produtos de acoplamento cruzado por cromatografia em coluna, utilizando como eluente uma mistura de acetato de etilo e éter de petróleo. Depois de ligar o eluente contendo o produto num balão, evaporar o solvente num evaporador rotativo. Em seguida, colocar o balão sob alto vácuo por um mínimo de duas horas para obter 20 a 50 miligramas de produto para caracterização por espectroscopia de RMN.
A otimização das condições para a preparação de 1, 3-butadieno, incluindo a triagem de vários aditivos e solventes, usando seu dímero de cloreto de rutênio cimeno como catalisador é mostrada aqui. O escopo da reação foi explorado submetendo várias acrilamidas às condições otimizadas na presença de acetato de alila 2a. Rendimentos modestos a excelentes foram obtidos com boa seletividade de relação e seletividade de alcenos.
A reatividade de diferentes derivados de alila e acetatos de alila ramificados também foi examinada. Os acetatos de alila substituídos por alfa e beta foram completamente inertes para o acoplamento cruzado. Enquanto o acetato de alila substituído por gama forneceu apenas oligoprodutos.
Outros ésteres carboxílicos de alila apresentaram reatividade diminuída em comparação com o acetato de alila 2a. E o carbonato de alil metila 2f foi mais inativo, formando produto com 24% de rendimento. Para investigar o mecanismo de reação, foram realizados dois experimentos marcados com deutério.
Quando a acrilamida 1g foi submetida a um sistema catalítico padrão na presença de ácido acético D4, a espécie catiônica de rutênio levou a uma troca seletiva de hidrogênio deutério Z em uma acrilamida, indicando um evento de ciclometalação reversível. Além disso, um efeito de isótopo cinético de 3,2 foi observado no estudo isotópico intermolecular, sugerindo que a etapa de metalização da ligação carbono-hidrogênio olefínico provavelmente está envolvida na etapa de determinação da taxa.
Veja a transcrição completa e aceda a milhares de vídeos científicos
Visão Geral
Este artigo descreve um método de olefinação catalisada por rutênio para a síntese de (Z,E)-butadienos a partir de alquenos deficientes em elétrons utilizando acetato de alila. O protocolo emprega aminocarbonila como grupo diretor, alcançando alta eficiência e seletividade sem a necessidade de oxidantes externos.
Principais Componentes do Estudo
Área da Ciência
- Química
- Síntese Orgânica
- Catálise
Contexto
- A olefinação é uma reação fundamental na síntese orgânica.
- Alquenos deficientes em elétrons são substratos desafiadores para olefinação.
- Os catalisadores de rutênio são conhecidos por sua eficácia em diversas reações.
- Grupos direcionadores podem aumentar a seletividade na funcionalização de C-H.
Objetivo do Estudo
- Desenvolver um método eficiente para a síntese de butadienos (Z,E).
- Utilizar aminocarbonila como grupo diretor na olefinação.
- Demonstrar um protocolo livre de oxidante e economicamente eficaz.
Métodos Utilizados
- Reação de olefinação catalisada por rutênio.
- Uso de acetato de alila como reagente.
- Preparação de frascos de reação em condições inertes.
- Pesagem e mistura dos componentes do catalisador.
Resultados Principais
- Síntese bem-sucedida de butadienos (Z,E) a partir de amida acrílica e acetato de alila.
- Alta eficiência e seletividade observadas nas reações.
- Demonstração do método por um estudante de pós-graduação.
- Uso economicamente viável do rutênio como catalisador.
Conclusões
- O método desenvolvido fornece uma nova rota sintética para butadienos (Z,E).
- A utilização do grupamento aminocarbonila como grupo diretor melhora os resultados da reação.
- Este protocolo representa um avanço significativo nas técnicas de funcionalização de C-H.
Perguntas Frequentes
Relevância Executiva para a Indústria
Este método permite a síntese direta de butadienos Z,E a partir de alcenos deficientes em elétrons utilizando aminocarbonila como grupo diretor, oferecendo uma rota economicamente eficiente em etapas para estruturas de dienos bioativos. Ao eliminar oxidantes externos e empregar catalisadores de rutênio de baixo custo, o processo reduz resíduos e a complexidade operacional na química medicinal de estágio inicial. A alta estereosseletividade e o amplo escopo de substratos permitem a exploração rápida de relações estrutura-atividade em candidatos líderes contendo butadieno.
Aplicações Estratégicas em P&D de Biotecnologia Farmacêutica
Descoberta Inicial e Validação de Alvos
- Valor Científico: Permite a geração rápida de motivos Z,E-butadieno para investigar relações estrutura-atividade em ensaios de validação de alvos.
- Valor Operacional: Fornece um protocolo confiável e livre de oxidantes para produzir estereoisômeros definidos, reduzindo a necessidade de separação de isômeros na otimização de hits para liderança.
Triagem e Desenvolvimento de Ensaios
- Valor Científico: Fornece produtos (Z,E)-dienamida consistentes com alta pureza, permitindo triagem reprodutível de compostos contra alvos biológicos.
- Valor Operacional: Utiliza um catalisador de rutênio de baixo custo e evita gargalos na purificação cromatográfica por meio de transformações altamente seletivas e com elevado rendimento.
Pesquisa Translacional e Pré-clínica
- Valor Científico: Apoia a síntese de intermediários dienamidas para o desenvolvimento de candidatos pré-clínicos em que os farmacóforos de butadieno modulam o engajamento com o alvo.
- Valor Operacional: Compatível com diversas acrilamidas N-substituídas, permitindo a síntese paralela de bibliotecas de análogos para perfis de ADME/toxicidade.
Integração de Pipeline e Fluxo de Trabalho
O método se integra aos fluxos de trabalho de descoberta inicial, permitindo acesso rápido a estruturas esqueléticas de butadieno para a identificação de compostos ativos e apoiando ciclos iterativos de projeto-síntese-teste em programas de química medicinal.
- Biologia da Descoberta: Facilita a testagem de hipóteses ao fornecer sondas de dienamida com estereodefinição para investigar bolsos de ligação do alvo e relações estrutura-função.
- Triagem: Gera produtos (Z,E)-dienamida puros e quantificáveis, adequados para campanhas de triagem em alta concentração que exigem qualidade consistente dos compostos.
- Análises: Produz compostos isoláveis passíveis de caracterização por RMN e CL-EM, permitindo rastreamento confiável dos compostos e avaliação de pureza.
- Pesquisa Translacional: Conecta-se ao trabalho pré-clínico ao fornecer blocos de construção de dienamida para exploração de SAR em modelos relevantes para doenças.
- Reutilização Corporativa: Estabelece uma plataforma catalítica reutilizável para síntese de butadieno em múltiplos projetos, reduzindo esforços de reotimização.
Impacto Operacional e Empresarial
- Valor Científico: Aumenta a confiança preditiva por meio da formação estereoseletiva de motivos dienos bioativos, reduzindo a ambiguidade mecanicista na interpretação de SAR.
- Valor Operacional: Fornece altos rendimentos (até 80%) com mínimo desperdício, melhorando a eficiência de materiais e reduzindo os prazos de purificação.
- Valor Estratégico: Permite decisões mais rápidas de prosseguir/não prosseguir, proporcionando acesso rápido a análogos diversos de butadieno para estudos de interação com alvos.
- Impacto no Portfólio: Apoia a priorização ajustada ao risco por meio de acesso confiável e escalável a estruturas diênicas sinteticamente desafiadoras.
Considerações sobre a Implementação
- Exige experiência em catalise organometálica e técnicas sensíveis ao ar para manipulação de catalisadores de rutênio e sais de prata.
- Necessita de condições de atmosfera inerte (argônio ou nitrogênio) e aquecimento em banho de óleo a 110 °C por 16–18 horas.
- Exige acesso à infraestrutura de cromatografia em camada delgada analítica (TLC) e cromatografia em coluna para monitoramento da reação e purificação do produto.
- Envolve consideração das limitações do espectro de substratos, já que acetatos de alila gama-substituídos apresentam baixa reatividade.
- Requer otimização do solvente (DCE) e da carga do catalisador ([Ru(p-cimeno)Cl₂]₂ a 3 mol %, AgSbF₆ a 20 mol %) para resultados consistentes entre laboratórios.
