Name: Preparação de Íons Aziridínio Bicíclicos Estáveis e sua Abertura de Anel para a Síntese de Azaheterociclos (Vídeo) | JoVE Journal
Uploaded: 2018-08-22T13:30:00.000+00:00
Duration: 11 min 45 s
Description: Aprenda a preparar íons aziridínio bicíclicos estáveis e sua abertura de anel para sintetizar azaheterociclos, incluindo piperidinas e azepanos substituídos com regio- e estereoespecificidade.

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Este trabalho foi apoiado da National Research Foundation da Coreia (NRF-2012M3A7B4049645 e HUFS Research Fund (2018).

1. síntese de (6R) -1-[(R)-1-Phenylethyl)-1-Azoniabicyclo [4.1.0] heptano tosilato (4)
<ol><li>Síntese de 4-(R)-[1-(R) -1-feniletílico) aziridin-2-yl] butil 4-metilbenzenossulfonato (2)<ol>
<li>Adicione 100 mg de 4-[(R)-1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (1)12 (0,46 mmol, 1,0 equiv), 140 µ l de trietilamina (Et3N, 1,0 mmol, equiv 2.2) e um bar de agitação magnético em um balão de fundo redondo de dois-garganta seca em forno 25 mL sob atmosfera de nitrogênio (N2).</li>
		<li>Adicione diclorometano anidro (CH2Cl2, 5ml) no balão de reação usando seringa hermética.</li>
		<li>Arrefecer a mistura de reação a 0 ° C, utilizando banho de gelo e agitar a mistura por 5 min.</li>
		<li>Adicionar p- toluenossulfônico anidrido (mg 164, 0.50 mmol, 1.10 equiv) a mistura de reacção e mexa por mais 45 minutos.</li>
		<li>Aquecer a mistura de reação à temperatura ambiente (RT) e mexa por 30 min.</li>
		<li>Monitorar a reação usando uma cromatografia em camada fina (TLC) com o uso de acetato de etila: hexanos (AcOEt) (1:1 v/v, retenção fator Rf = 0,55) como um eluente.</li>
		<li>Após o consumo total de álcool 1a começar, saciar a mistura de reação com água (5 mL). Extraia a mistura heterogênea com CH2Cl2 (3 x 15 mL), seque a camada orgânica combinada com sulfato de sódio anidro (Na2SO4) por 10 min e concentre-se no vácuo usando um evaporador rotativo.</li>
		<li>Purificar o produto bruto com cromatografia de coluna flash eluição com hexanos: AcOEt (2:1 a 1:2 v/v) para pagar 165 mg (0,44 mmol, 96% de rendimento) de 4-(R)-[1-(R) -1-feniletílico) aziridin-2-yl] butil 4-metilbenzenossulfonato (Rf = 0,55, hexanos: AcOEt (1:1 v/v)) como um líquido viscoso.</li>
	</ol>
</li>
	<li>Síntese de (R. 6) -1-[(R)-1-phenylethyl)-1-azoniabicyclo [4.1.0] heptano tosilato (4)<ol>
<li>Transferência de 5 mg de preparadas 2 em um tubo de NMR e adicionar acetonitrilo-d3 (CD3CN, 300 µ l).</li>
		<li>Manter a solução acima na RT para 24 h para alcançar a completa conversão a 6R-1-[(R)-1-phenylethyl)-1-azoniabicyclo [4.1.0] heptano tosilato 4.</li>
		<li>Monitore a conversão de 2 a 4 por espectro de ressonância magnética nuclear (NMR) no CD3CN em pontos diferentes do tempo (10 min, 1, 5, 7 e 24 h).</li>
	</ol>
</li>
</ol>2. procedimento geral para a expansão de 1-Azoniabicyclo [4.1.0] heptano tosilato
<ol><li>Use etapas 1.1.1 para 1.1.7 para a preparação do correspondente tosilato 2.</li>
	<li>Adicione o tosilato bruto acima e uma barra de agitação magnética para um balão de fundo redondo secos ao forno 25 mL.</li>
	<li>Adicione anidro CH3CN (4,0 mL) no balão de reação usando seringa hermética.</li>
	<li>Adicionar o nucleófilo correspondente (1,37 mmol, 3.0 equiv) a mistura de reacção e mexa por 8-15 h.</li>
	<li>Saciar a mistura de reação com água (5 mL), extrair com CH2Cl2 (3 x 15 mL), seque a camada orgânica combinada sobre anidro Na2então4 e concentre-se no vácuo usando um evaporador rotativo.</li>
	<li>Purifica o produto bruto com cromatografia de coluna usando hexanos: AcOEt (19:1 a 7:3 v/v) de comprar produtos de puro anel expandido. Nota: Todos os compostos foram sintetizados usando acima procedimento exceto 6j (entrada j, tabela 1). Cuidado: Secas CH3CN é preparado por destilação é de hidreto de cálcio (CaH2) sob atmosfera de2 N. Cianeto de sódio é tóxico entre as substâncias mais venenosas conhecidas, e é usada sob a coifa químico com proteção de segurança adequada. Têmpera de NaCN foi realizada com solução de permanganato de potássio (KMnO4).</li>
</ol>3. síntese do (S) -1-[(R) -1-feniletílico] azepan-3-ol (6j)
<ol><li>Transferência de 4-(R)-[1-(R) -1-feniletílico) aziridin-2-yl] butil 4-metilbenzenossulfonato (100 mg, 0,27 mmol, 1,0 equiv) e um bar de agitação magnético em um balão de fundo redondo de secos ao forno 25 mL equipado com condensador de refluxo.</li>
	<li>Adicione o 1,4-dioxano (4 mL) ao balão de reação, com uma seringa.</li>
	<li>Adicione 0,4 mL de solução de hidróxido de sódio 2,0 M (NaOH, 0,80 mmol, 3.0 equiv) para a mistura de reação e calor ao refluxo para 2,0 h.</li>
	<li>Saciar a mistura de reação com água (4 mL), extrair com CH2Cl2 (4 x 15 mL), seque a camada orgânica combinada sobre anidro Na2então4 e concentre-se no vácuo usando um evaporador rotativo.</li>
	<li>Purificar o produto bruto com cromatografia de coluna de eluição com hexanos: AcOEt (2:1 a 1:1 v/v) (Rf = 0,60, hexanos: AcOEt (1:1 (v/v)) para pagar 46 mg de (S) -1-[(R) -1-feniletílico] azepan-3-ol (0,21 mmol, 79% de rendimento).</li>
</ol>4. síntese de [(2R,3R,4R)-3,4-Bis (Benzyloxy) -1-(S) -1-feniletílico) Piperidin-2-Yl] acetato de metilo (8):
<ol><li>Transferência (3R, 4R) - 3,4 - bis (benzyloxy) -4-[(R) -1--1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (S) (7) (220 mg, 0,51 mmol, 1,0 equiv), 180 µ l de Et3N (1,27 mmol, 2.5 equiv) e um bar-agitação magnético em um balão de fundo redondo secos ao forno 25 mL 2-pescoço sob atmosfera de2 N.</li>
	<li>Adicione anidro CH2Cl2 (4 mL) no balão de reação usando seringa hermética.</li>
	<li>Arrefecer a mistura de reação a 0 ° C e agitar por 5 min.</li>
	<li>Adicionar p- toluenossulfônico anidrido (200 mg, 0.61 mmol, 1,20 equiv) a mistura de reacção e mexa por mais 45 minutos.</li>
	<li>Aquecer a mistura de reação de RT e mexa por 30 min.</li>
	<li>Monitorar o progresso da reação do TLC usando AcOEt: hexanos (7:3 v/v, R,f = 0,60) como um eluente.</li>
	<li>Após o consumo total de álcool 7, saciar a mistura de reação com água (5 mL), extrato com CH2Cl2 (3 x 15 mL), seque a camada orgânica combinada sobre anidro Na2então4 e concentrado em vacuo usando um evaporador rotativo.</li>
	<li>Transferi o tosilato bruto acima e uma barra de agitação magnética em um balão de fundo redondo de secos ao forno 25 mL.</li>
	<li>Adicione anidro CH3CN (4 mL) no balão de reação usando seringa hermética.</li>
	<li>Adicionar 125 mg de acetato de sódio (NaOAc, 1.53 mmol, 3.0 equiv) a mistura de reacção e mexa por 12 h.</li>
	<li>Saciar a mistura de reação com água (5 mL), extrair com CH2Cl2 (3 x 15 mL), seque a camada orgânica combinada sobre anidro Na2então4 e concentre-se no vácuo usando um evaporador rotativo.</li>
	<li>Purificar o produto bruto com cromatografia de coluna usando hexanos: AcOEt (9:1 a 4:1 v/v) de suportar 8 composto puro (200 mg, 83% de rendimento).</li>
</ol>5. síntese de (R, 4R. 3) -3-Azido - 1-[(R) -1-feniletílico] azepan-4-Ol (14):
<ol><li>Transferência (R)-1-[(S)-1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butane-1,4-diol (13) (235 mg, 1,0 mmol, 1,0 equiv), 0,35 mL de Et3N (2,50 mmol, 2.5 equiv) e um bar-agitação magnético em um balão de fundo redondo de dois-garganta seca em forno 25 mL sob atmosfera de nitrogênio.</li>
	<li>Adicione anidro CH2Cl2 (8 mL, 0,12 M) no balão de reação usando seringa hermética.</li>
	<li>Arrefecer a mistura de reação a 0 ° C e agitar por 5 min.</li>
	<li>Adicionar p- toluenossulfônico anidrido (359 mg, 1.10 mmol, 1.10 equiv) a mistura de reacção e mexa por mais 45 minutos.</li>
	<li>Monitorar o progresso da reação do TLC usando hexanos: AcOEt (1:1 v/v, R,f = 0,40) como um eluente.</li>
	<li>Após o consumo total de álcool 13a começar, saciar a mistura de reação com água (10 mL), extrair com CH2Cl2 (3 x 15 mL), seque a camada orgânica combinada sobre anidro Na2então4 e concentrado no vácuo usando um evaporador rotativo.</li>
	<li>Adicione o tosilato bruto acima e uma barra de agitação magnética para um balão de fundo redondo secos ao forno 25 mL.</li>
	<li>Adicione anidro CH3CN (8 mL, 0,12 M) no balão de reação usando seringa hermética.</li>
	<li>Adicionar a 214 mg de NaOAc (3,30 mmol, 3.30 equiv) a mistura de reacção e mexa por 12 h.</li>
	<li>Saciar a mistura de reação com água (10 mL), extrair com CH2Cl2 (15 mL x 3 vezes), seque a camada orgânica combinada sobre anidro Na2então4 e concentre-se no vácuo usando um evaporador rotativo.</li>
	<li>Purificar o produto bruto com cromatografia de coluna usando hexanos: AcOEt (9:1 a 4:1 v/v) para pagar o composto puro 14 (133 mg, 51% de rendimento).</li>
</ol>6. caracterização de todos os produtos
<ol><li>Caracteriza todos os novos compostos por 1H, a espectroscopia NMR C 13e espectrometria de massa de alta resolução (HRMS).</li>
</ol>

<ol><li>Singh, G. S., D'hooghe, M., De Kimpe, N. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Synthesis+and+Reactivity+of+C-Heteroatom-Substituted+Aziridines%5BTitle%5D)+AND+%22Chem.+Rev%22%5BJournal%5D)">Synthesis and Reactivity of C-Heteroatom-Substituted Aziridines.</a> Chem. Rev. 107, 2080-2135 (2007).</li>
<li>Yudin, A. <a target="_blank" href="http://scholar.google.com/scholar?hl=en&safe=off&q=author%3aYudin%2C+A+%22Aziridines+and+Epoxides+in+Organic+Synthesis%22">Aziridines and Epoxides in Organic Synthesis</a>. , Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA. (2006).</li>
<li>Lee, W. K., Ha, H. J. <a target="_blank" href="https://www.researchgate.net/publication/229736436_Highlights_of_the_Chemistry_of_Enantiomerically_Pure_Aziridine-2-carboxylates">Highlight of the Chemistry of Enantiomerically Pure Aziridine-2-carboxylates.</a> Aldrichimica Acta. 36, 57-63 (2003).</li>
<li>Ghorai, M. K., Bhattacharyya, A., Das, S., Chauhan, N. <a target="_blank" href="https://link.springer.com/chapter/10.1007/7081_2015_159">Ring Expansions of Activated Aziridines and Azetidines.</a> Top. Heterocycl. Chem. 41, 49-142 (2016).</li>
<li>Kim, Y., Ha, H. -J., Yun, S. Y., Lee, W. K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((The+preparation+of+stable+aziridinium+ions+and+their+ring-openings%5BTitle%5D)+AND+%22Chem.+Commun%22%5BJournal%5D)">The preparation of stable aziridinium ions and their ring-openings.</a> Chem. Commun. , 4363-4365 (2008).</li>
<li>D’hooghe, M., Van Speybroeck, V., Waroquier, M., De Kimpe, N. <a target="_blank" href="https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16575458">Regio- and stereospecific ring opening of 1,1-dialkyl-2-(aryloxymethyl)aziridinium salts by bromide.</a> Chem. Commun. , 1554-1556 (2006).</li>
<li>Stankovic, S., D'hooghe, M., Catak, S., Eum, H., Waroquier, M., Van Speybroeck, V., De Kimpe, N., Ha, H. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Regioselectivity+in+the+ring+opening+of+non-activated+aziridines%5BTitle%5D)+AND+%22Chem.+Soc.+Rev%22%5BJournal%5D)">Regioselectivity in the ring opening of non-activated aziridines.</a> Chem. Soc. Rev. 41, 643-665 (2012).</li>
<li>Ji, M. K., Hertsen, D., Yoon, D. H., Eum, H., Goossens, H., Waroquier, M., Van Speybroeck, V., D'hooghe, M., De Kimpe, N., Ha, H. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Nucleophile-Dependent+Regio-+and+Stereoselective+Ring+Opening+of+1-Azoniabicyclo%5B3.1.0%5Dhexane+Tosylate%5BTitle%5D)+AND+%22Chem.+Asian+J%22%5BJournal%5D)">Nucleophile-Dependent Regio- and Stereoselective Ring Opening of 1-Azoniabicyclo[3.1.0]hexane Tosylate.</a> Chem. Asian J. 9, 1060-1067 (2014).</li>
<li>Mtro, T. -X., Duthion, B., Gomez Pardo, D., Cossy, J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Rearrangement+of+%CE%B2-amino+alcohols+viaaziridiniums%3A+a+review%5BTitle%5D)+AND+%22Chem.+Soc.+Rev%22%5BJournal%5D)">Rearrangement of β-amino alcohols viaaziridiniums: a review.</a> Chem. Soc. Rev. 39, 89-102 (2010).</li>
<li>Dolfen, J., Yadav, N. N., De Kimpe, N., D'hooghe, M., Ha, H. J. <a target="_blank" href="http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adsc.201600750/abstract">Bicyclic Aziridinium Ions in Azaheterocyclic Chemistry-Preparation and Synthetic Application of 1-Azoniabicyclo[n.1.0]alkanes.</a> Adv. Synth. Catal. 358, 3485-3511 (2016).</li>
<li>Choi, J., Yadav, N. N., Ha, H. -J. <a target="_blank" href="http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ajoc.201700080/abstract">Preparation of a Stable Bicyclic Aziridinium Ion and Its Ring Expansion toward Piperidines and Azepanes.</a> Asian J. Org. Chem. 6, 1292-1307 (2017).</li>
<li>Yadav, N. N., Choi, J., Ha, H. -J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((One-pot+multiple+reactions%3A+asymmetric+synthesis+of+2%2C6-cis-disubstituted+piperidine+alkaloids+from+chiral+aziridine%5BTitle%5D)+AND+%22Org.+Biomol.+Chem%22%5BJournal%5D)">One-pot multiple reactions: asymmetric synthesis of 2,6-cis-disubstituted piperidine alkaloids from chiral aziridine.</a> Org. Biomol. Chem. 14, 6426-6434 (2016).</li>
<li>Angoli, M., Barilli, A., Lesma, G., Passarella, D., Riva, S., Silvani, A., Danieli, B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Remote+Stereocenter+Discrimination+in+the+Enzymatic+Resolution+of+Piperidine-2-ethanol.+Short+Enantioselective+Synthesis+of+Sedamine+and+Allosedamine%5BTitle%5D)+AND+%22J.+Org.+Chem%22%5BJournal%5D)">Remote Stereocenter Discrimination in the Enzymatic Resolution of Piperidine-2-ethanol. Short Enantioselective Synthesis of Sedamine and Allosedamine.</a> J. Org. Chem. 68, 9525-9527 (2003).</li>
<li>Shaikh, T. M., Sudalai, A. <a target="_blank" href="http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ejoc.201000169/full">Enantioselective Synthesis of (+)-α-Conhydrine and (-)-Sedamine by L-Proline-Catalysed α-Aminooxylation.</a> Eur. J. Org. Chem. , 3437-3444 (2010).</li>
<li>Miyabe, H., Torieda, M., Inoue, K., Tajiri, K., Kiguchi, T., Naito, T. <a target="_blank" href="https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jo980208r">Total Synthesis of (−)-Balanol.</a> J. Org. Chem. 63, 4397-4407 (1998).</li>
<li>Castillo, J. A., Calveras, J., Casas, J., Mitjans, M., Vinardell, M. P., Parella, T., Inoue, T., Sprenger, G. A., Joglar, J., Clapes, P. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Fructose-6-phosphate+Aldolase+in+Organic+Synthesis%3A+Preparation+of+d-Fagomine%2C+N-Alkylated+Derivatives%2C+and+Preliminary+Biological+Assays%5BTitle%5D)+AND+%22Org.+Lett%22%5BJournal%5D)">Fructose-6-phosphate Aldolase in Organic Synthesis: Preparation of d-Fagomine, N-Alkylated Derivatives, and Preliminary Biological Assays.</a> Org. Lett. 8, 6067-6070 (2006).</li>
<li>Kikuchi, H., Yamamoto, K., Horoiwa, S., Hirai, S., Kasahara, R., Hariguchi, N., Matsumoto, M., Oshima, Y. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Exploration+of+a+New+Type+of+Antimalarial+Compounds+Based+on+Febrifugine%5BTitle%5D)+AND+%22J.+Med.+Chem%22%5BJournal%5D)">Exploration of a New Type of Antimalarial Compounds Based on Febrifugine.</a> J. Med. Chem. 49, 4698-4706 (2006).</li>
</ol>

Os autores declaram não concorrentes interesses financeiros.

Piperidina e Azepano são dois azaheterocycles mais abundantes em muitas drogas salva-vidas e antibióticos, incluindo vários produtos naturais biologicamente ativos16. Para acessar tanto o enantiopure piperidina (5) e o Azepano (6) com diversos substituintes, nós develped um método sintético eficiente através da formação de 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptano tosilato de entiopure 2-(4-hydroxybutyl) aziridne, seguido por ataque nucleofílico regiospecific a ponte ou o c...

Entre três átomos no ciclo compostos cíclicos, aziridina tem energia de tensão de anel semelhante como ciclopropano e oxirano comprar vários contendo nitrogênio cíclicos e acíclicos compostos através do anel de abertura1,2,3. No entanto, as características e reatividade de aziridina dependem o substituinte de nitrogênio do anel. Aziridina com um grupo de elétron-retirando o nitrogênio anel4, chama-se "aziridina ativada", que é ativada para reagir com o nucleófilo entrado sem qualquer reagente activação adicional. Por outro lado, "non-activated aziridina" com doação de elétrons substituinte no nitrogênio é bastante estável e inerte para os nucleófilos, a menos que ele é ativado como um íon aziridinium como euum (Figura 1a)5, 6 , 7. a abertura de anel de uma aziridina não está ativado depende de vários fatores, tais como os substituintes no carbono C2 e C3 de aziridina polivalentes, o eletrófilo para ativar o anel de aziridina polivalentes e o nucleófilo entrante. O isolamento e caracterização de um íon de aziridinium não é possível devido à sua alta reatividade para reação de anel de abertura por nucleófilos, mas sua formação e características foram observadas espectroscopicamente com um ânion contador não-nucleofílica 5 , 8 , 9 , 10. a regio - e stereoselective reação de anel-abertura do íon aziridinium por um nucleófilo apropriado produz nitrogênio acíclicas valiosas moléculas contendo (Peu e Pii)5, 6,7,8,9,10.
Da mesma forma, um íon aziridinium bicíclicos (eub) possivelmente é gerada através da remoção do grupo lábil pelo ataque nucleofílico do nitrogênio do anel de aziridina forma intramolecular (Figura 1b). Então, este intermediário sofre expansão do anel com o nucleófilo entrado via a liberação da tensão do anel. A formação e a estabilidade do íon aziridinium bicíclicos são dependentes de muitos fatores, tais como os substituintes, o tamanho do anel e solvente médio9. A regio - e estereosseletividade da expansão do anel de aziridina é um aspecto crucial da sua utilidade sintética, que depende da natureza dos substituintes no substrato inicial e as características do nucleófilo aplicada.
Em nosso estudo inicial, conseguimos para preparar 1-azoniabicyclo [3.1.0]hexane tosilato eub (n = 1) cuja expansão do anel posterior resultou na formação de uma pirrolidina e uma piperidina (Piii e Piv, n = 1, Figura 1)8. Como parte de nosso estudo contínuo sobre a química do íon aziridinium bicíclicos, nós aqui descreve a formação de 1-azoniabicyclo [4.1.0]heptane tosilato eub (n = 2) como um exemplo representativo. Isto foi preparado de 2-(4-toluensulfonyloxybutyl) aziridina polivalentes e sua expansão do anel foi trigged por um nucleófilo para pagar valiosa piperidina e Azepano (Peu e Pii, n = 2, Figura 1) com diversas substituintes em torno do anel11. A expansão do anel de aziridina enantiopure 4-[(R) -1--1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (R) (1) resultou na síntese assimétrica de azaheterocycles substituídos, que são aplicáveis para construir biologicamente moléculas ativas com esqueleto piperidina e o Azepano. Este protocolo sintético foi aplicado para vários compostos que variam de simples 2-cyanomethylpiperidine 5f, acetyloxymethylpiperidine-2, 5h e 3 hydroxyazepane 6j a moléculas mais complexas, incluindo natural produtos como fagomine (9), febrifugine analógica (12) e balanol (15) em formas opticamente puro11.

<table><tbody><tr><td>Cromatografia em Camada Fina (TLC)</td><td>Merck</td><td>100390</td><td></td></tr><tr><td>Luz UV</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>Z169625-1EA</td><td></td></tr><tr><td>Bruker AVANCE III HD (400 MHz) espectrômetro</td><td>Bruker</td><td>NA</td><td></td></tr><tr><td>JASCO P-2000</td><td>JASCO</td><td>P-2000</td><td>Para rotação óptica</td></tr><tr><td>Espectros de massa de alta resolução/ Espectrometria de Massa MALDI-TOF/TOF AB</td><td></td><td>SCIEX 4800 Plus& nbsp;</td><td>Espectros de massa de alta resolução</td></tr><tr><td>Ácido (2R)-1-[(1R)-1-feniletil]-2-aziridinacarboxílico (&ndash;)-éster de mentol, 98%</td> <td>Sigma-Aldrich</td><td>57,054-0</td><td></td></tr> <tr><td>(2S) -1- [(1R) -1-Feniletil] -2-aziridinacarboxílico (&ndash;)-éster mentolado</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>57,051-6</td><td></td></tr><tr><td>Trietiletilamina</td><td>DAEJUNG</td><td>8556-4400-1L</td><td>Nº CAS: 121-44-8</td></tr><tr><td>Diclorometano</td><td>SAMCHUN</td><td>M0822-18L</td><td>Nº CAS: 75-09-2</td></tr><tr><td>Anidrido p-toluenossulfônico</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>259764-25G</td><td>Nº CAS: 4124-41-8</td></tr><tr><td>n-Hexano</td><td>SAMCHUN</td><td>H0114-18L</td><td>Nº CAS: 110-54-3</td></tr><tr><td>Acetato de etila</td><td>SAMCHUN</td><td>E0191-18L</td><td>Nº CAS: 141-78-6</td></tr><tr><td>Sulfato de sódio</td><td>SAMCHUN</td><td>S1011-1kg</td><td>Nº CAS: 7757-82-6</td></tr><tr><td>Acetonitrila-d3</td><td>Cambridge Isotope Laboratories, Inc</td><td>15G-744-25g</td><td>Nº CAS: 2206-26-0</td></tr><tr><td>Acetonitrila</td><td>SAMCHUN</td><td>A0127-18L</td><td>Nº CAS: 75-05-8</td></tr><tr><td>1,4-Dioxano</td><td>SAMCHUN</td><td>D0654-1kg</td><td>Nº CAS: 123-91-1</td></tr><tr><td>Hidróxido de sódio</td><td>DUKSAN</td><td>A31226-1kg</td><td>Nº CAS: 1310-73-2</td></tr><tr><td>Acetato de sódio</td><td>Alfa Aesar</td><td>11554-250g</td><td>Nº CAS: 127-09-3</td></tr><tr><td>Hidreto de alumínio e lítio</td><td>TCI</td><td>L0203-100g</td><td>Nº CAS: 16853-85-3</td></tr><tr><td>Tetrahidrofurano</td><td>SAMCHUN</td><td>T0148-18L</td><td>Nº CAS: 109-99-9</td></tr><tr><td>Azida de sódio</td><td>DSP</td><td>703301-500g</td><td>Nº CAS: 26628-22-8</td></tr><tr><td>Amideto de césio</td><td>aldrich</td><td>18951-0250-25g</td><td>Nº CAS: 13400-13-0</td></tr><tr><td>Brometo de tetrabutilamônio</td><td>aldrich</td><td>426288-25g</td><td>Nº CAS: 1643-19-2</td></tr><tr><td>Iodeto de sódio</td><td>aldrich</td><td>383112-100g</td><td>Nº CAS: 7681-82-5</td></tr><tr><td>Cianeto de sódio</td><td>Acros Organics</td><td>424301000-100g</td><td>Nº CAS: 143-33-9</td></tr><tr><td>Tiocianato</td> <td>de sódioaldrich</td><td>467871-250g</td><td>Nº CAS: 540-72-7</td></tr><tr><td>Metóxido de sódio</td><td>aldrich</td><td>156256-1L</td><td>Nº CAS: 124-41-4</td></tr><tr><td>Benzilamina</td><td>Alfa Aesar</td><td>A10997-1000g</td><td>Nº CAS: 100-46-9</td></tr><tr><td>Fenol</td><td>TCI</td><td>P1610-500g</td><td>Nº CAS: 108-95-2</td></tr><tr><td>Benzoato de sódio</td><td>Alfa Aesar</td><td>A15946-250g</td><td>Nº CAS: 532-32-1</td></tr><tr><td>Clorofórmio-d</td><td>Cambridge Isotope Laboratories, Inc</td><td>DLM-7TB-100S / 16H-239, 100g</td><td>Nº CAS: 865-49-6</td></tr><tr><td>Dimetilsulfóxido-d6</td><td>Cambridge Isotope Laboratories, Inc</td><td>DLM-10-25, 25g</td><td>Nº CAS: 2206-27-1</td></tr><tr><td>Metanol</td><td>SAMCHUN</td><td>M0585-18L</td><td>Nº CAS: 67-56-1</td></tr><tr><td>Ninidrina</td><td>Alfa Aesar</td><td>A10409-250g</td><td>Nº CAS: 485-47-2</td></tr><tr><td>Hidrato de ácido fosfomolíbdico</td><td>TCI</td><td>P1910-100g</td><td>Nº CAS: 51429-74-4</td></tr><tr><td>p-anisaldeído</td><td>aldrich</td><td>A88107-5g</td><td>Nº CAS: 123-11-5</td></tr></tbody></table>

preparação de Íons aziridínio bicíclicos estáveis e sua abertura de anel para a síntese de azaheterociclos

Preparation of Stable Bicyclic Aziridinium Ions and Their Ring-Opening for the Synthesis of Azaheterocycles

Bicíclico aziridinium íons foram gerados pela remoção de um grupo lábil adequado através do ataque nucleofílico interno pelo átomo de nitrogênio no anel de aziridina. O utilitário de íons aziridinium bicíclicos, especificamente, 1-azoniabicyclo [3.1.0] hexano e 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptano tosilato destacadas em aberturas de anel de aziridina pelo nucleófilo com o lançamento da estirpe anel para produzir o correspondente azaheterocycles anel expandido como pirrolidina, piperidina e Azepano com diversos substituintes no anel de forma regio - e estereoespecífico. Neste documento, nós relatamos um método simples e conveniente para a preparação do tosilato de heptano estável 1-azabiciclo [4.1.0] seguido por seletiva anel de abertura através de um ataque nucleofílico da ponte ou do carbono ponte ceder piperidina e Azepano anéis, respectivamente. Esta estratégia sintética nos permitiu preparar produtos naturais biologicamente ativos contendo motivo piperidina e Azepano, incluindo sedamine, allosedamine, fagomine e balanol de maneira altamente eficiente.

A reação de 4-[(R) -1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (1)12 com p- toluenossulfônico anidrido e trietilamina em CH2Cl2 à temperatura ambiente para 1,0 h rendeu o correspondente 2-(4-tosyloxybutyl) aziridina 2 em 96% rendimento11. 1 H NMR (400 MHz) espectro de compostos 2 no CD3CN em intervalos de tempo diferent...

Íons aziridinium bicíclicos como 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptano tosilato foram gerados a partir de 2-[4-tolenesulfonyloxybutyl] aziridina polivalentes, o qual foi utilizado para a preparação de piperidines substituídos e azepanes via regio - e estereoespecífico expansão do anel-com vários nucleófilos. Este protocolo altamente eficiente nos permitiu preparar azaheterocycles diversas, incluindo produtos naturais, tais como fagomine, febrifugine analógica e balanol.

Preparação de Íons Aziridínio Bicíclicos Estáveis e sua Abertura de Anel para a Síntese de Azaheterociclos

Bicyclic aziridinium ions were generated by the removal of an appropriate leaving group through internal nucleophilic attack by nitrogen atom in the ...

Este método pode ajudar a responder a questões-chave no campo da química de íons aziridínio bicíclico para a síntese de vários azaheterociclos, incluindo sistemas de anéis de bipiridina e azepina. A principal vantagem desta técnica é que a síntese de bipiridinas kai-dal e núcleo de azepina presentes em vários produtos naturais é alcançada de maneira direta. Primeiro, adicione 100 miligramas de álcool, 140 microlitros de trietilamina e uma barra de agitação magnética em um frasco de fundo redondo de 25 mililitros de dois gargalos seco em forno sob atmosfera de nitrogênio.Com uma seringa hermética, adicionar 5 mililitros de diclorometano anidro ao balão de reacção. Resfrie a mistura de reação a 0 graus Celsius usando um banho de água gelada e mexa a mistura por 5 minutos. Em seguida, adicione 164 miligramas de anidrido p-toluenossulfônico à mistura de reação e mexa por mais 45 minutos.Depois de mexer por 45 minutos, aqueça a mistura de reação à temperatura ambiente e mexa por 30 minutos. Monitorizar o progresso da reacção por cromatografia em camada fina utilizando hexanos e acetato de etilo como eluente. Após o consumo completo do álcool inicial, tempere a mistura de reação com 5 mililitros de água.Em seguida, extraia a mistura heterogênea três vezes com 15 mililitros de diclorometano. Seque a camada orgânica combinada sobre sulfato de sódio anidro por 10 minutos. Após filtração, concentrar o filtrado no vácuo, utilizando um evaporador rotativo.Purificar o produto bruto por cromatografia em coluna flash utilizando um gradiente de hexanos e acetato de etilo para obter o tosilato com um rendimento de 96% como um líquido viscoso. Agora, transfira 5 miligramas do tosilato em um tubo de RMN e adicione 300 microlitros de acetonitrila deuterada. Reserve esta solução à temperatura ambiente durante 24 horas para obter a conversão completa para o azoniabiciclo.Monitore a conversão por RMN em diferentes momentos. Adicione 160 miligramas do tosilato previamente preparado e uma barra de agitação magnética em um balão de fundo redondo de 25 mililitros seco no forno. Com uma seringa hermética, adicionar 4 mililitros de acetonitrilo anidro ao balão de reacção.Adicionar três equivalentes de um nucleófilo adequado à mistura de reacção e agitar durante 8 a 15 horas. Quando a reação estiver completa, tempere a mistura com 5 mililitros de água. Em seguida, extraia três vezes com 15 mililitros de diclorometano.Seque a camada orgânica combinada sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, concentrar o filtrado no vácuo, utilizando um evaporador rotativo. Purificar o produto bruto por cromatografia em coluna utilizando um gradiente de hexanos e acetato de etilo para obter os produtos expandidos em anel puro.Transferir 100 ml do tosilato de aziridinilo e de um agitador magnético para um balão de fundo redondo de 25 ml, selado em estufa, equipado com um condensador de refluxo. Usando uma seringa, adicione 4 mililitros de 1,4-dioxano ao frasco de reação. Adicione 0,4 mililitros de solução de hidróxido de sódio 2 molar à mistura de reação e aqueça até o refluxo por 2 horas.Quando a reação estiver completa, tempere a mistura com 4 mililitros de água. Em seguida, extraia a mistura de reação quatro vezes com 15 mililitros de diclorometano. Seque a camada orgânica combinada sobre sulfato de sódio anidro.Após filtração, concentrar o filtrado no vácuo, utilizando um evaporador rotativo. Purificar o produto bruto por cromatografia em coluna utilizando um gradiente de hexanos e acetato de etilo para obter o hidroxi-azepano puro com um rendimento de 97%. Transfira 220 miligramas de álcool aziridinílico, 180 microlitros de trietilamina e uma barra de agitação magnética para um balão de fundo redondo de 25 mililitros de dois gargalos seco em estufa sob atmosfera de nitrogênio.Com uma seringa hermética, adicionar 4 mililitros de diclorometano anidro ao balão de reacção. Resfrie a mistura de reação a 0 graus Celsius e mexa por 5 minutos. Em seguida, adicione 200 miligramas de anidrido p-toluenossulfônico à mistura de reação e mexa por mais 45 minutos.Em seguida, aqueça a mistura de reação à temperatura ambiente e mexa por 30 minutos. Monitorizar o progresso da reacção por cromatografia em camada fina utilizando hexanos e acetato de etilo como eluente. Após o consumo completo do álcool, tempere a mistura de reação com 5 mililitros de água.Em seguida, extraia três vezes com 15 mililitros de diclorometano. Seque a camada orgânica combinada sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, concentrar o filtrado no vácuo, utilizando um evaporador rotativo.Agora, transfira o tosilato bruto e uma barra de agitação magnética para um frasco de fundo redondo de 25 mililitros seco no forno. Com uma seringa hermética, adicionar 4 mililitros de acetonitrilo anidro ao balão de reacção. Em seguida, adicione 125 miligramas de acetato de sódio à mistura de reação e mexa por 12 horas.Quando a reação estiver completa, tempere a mistura com 5 mililitros de água. Em seguida, extraia três vezes com 15 mililitros de diclorometano. Seque a camada orgânica combinada sobre sulfato de sódio anidro.Após filtração, concentrar o filtrado no vácuo, utilizando um evaporador rotativo. Finalmente, purificar o produto bruto por cromatografia em coluna usando um gradiente de hexanos e acetato de etila para obter a properidina substituída pura com 83% de rendimento. O espectro de RMN de prótons do tosilato-2 em diferentes intervalos de tempo mostra a conversão em azoniabiciclo.Um quarteto a 4,07 PPM no espectro de RMN do produto expandido em anel 5a corresponde ao próton CH do grupo feniletil. Um quarteto semelhante a 3,81 PPM foi observado para o produto expandido em anel 6a. A expansão do anel aziridínico dos nucleófilos cianeto, tiocianida e acetato proporcionou anéis de properidina, enquanto os nucleófilos de azida, hidróxido e amina produziram anéis de azepano.A síntese de azasugar d-fagomina natural e seus três epímeros foi alcançada pela expansão do anel de aziridinil-álcool-7, seguida pela remoção dos grupos protetores para proporcionar o produto com 94% de rendimento. O álcool-10 protegido com benzila foi tratado com anidrido p-toluenossulfônico e trietilamina seguido de abertura do anel nucleofílico, resultando na cianometil-properidina-11 expandida em anel com 90% de rendimento como um único isômero. A expansão do anel de álcool-13 seguida pela reação com azida de sódio produziu hidroxi-azapano-14, que foi usado para o núcleo de azepano de Balanol por desproteção de benzila de um pote e redução de azida sob hidrogenação catalítica.Uma vez dominada, essa técnica de expansão do anel de aziridina pode ser feita em seis a oito horas se for realizada corretamente. Ao tentar este procedimento, é importante lembrar de usar anidrido para-toluenossulfônico, porque é mais sensível à umidade. Seguindo este procedimento, outros métodos, como o uso de cloreto para-toluenossulfônico em vez de anidrido para-toluenossulfônico, podem ser usados para explorar a natureza ecológica do protocolo pró-geno.Após seu desenvolvimento, essa técnica abriu caminho para que os pesquisadores no campo da química orgânica sintética explorassem o ambiente do íon aziridínio em azaheterociclos e síntese de produtos naturais. Depois de assistir a este vídeo, você deve ter uma boa compreensão de como usar a química de íons aziridínio bicíclico para a síntese de moléculas biologicamente relevantes com azaheterociclos, incluindo uma variedade de produtos naturais. Não se esqueça de que trabalhar com reagentes tóxicos, como o cianeto de sódio usado na síntese como nucleófilo, pode ser extremamente perigoso, e precauções extremas de segurança devem sempre ser tomadas ao realizar este procedimento.

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Research

JoVE Journal

Chemistry

Química

Aqui descreve-se a síntese, isolamento, e as reacções de hipervalentes iodónio alcinilo triflatos (HIATs) com azidas de gerar cyanocarbenes. Os procedimentos envolvem técnicas de ar-sensíveis e cryogen, incluindo filtração a frio sob uma atmosfera inerte. Também serão discutidos Manuseio e segurança dos compostos sintetizados.

Síntese de hipervalente iodónio Alquinilo triflatos de Aplicação de Geração Cyanocarbenes

Um protocolo para o diastereosseletivo preparação de um pote de cis - N-Ts-iodoaziridines é descrito. A geração de diiodomethyllithium, além de N-Ts aldiminas e ciclização do amino-gem-di-iodeto intermediário para iodoaziridines é demonstrada. Também está incluído um protocolo para avaliar rapidamente e quantitativamente a fase estacionária mais adequada para a purificação por cromatografia.

Síntese e Purificação de Iodoaziridines Envolvendo Quantitative Seleção do Optimal fase estacionária para cromatografia

Um protocolo para a síntese de 1,2-azaborinas e a preparação de seus complexos proteicos com mutantes de lisozima T4 é apresentado.

Síntese de 1,2-Azaborines e preparação dos seus complexos de proteínas com T4 lisozima Mutantes

Aqui nós apresentamos um protocolo para demonstrar um método eficiente para a síntese de heterocíclicos spirocyclic. O processo de cinco etapas utiliza síntese de fase sólida e regenerando estratégias de vinculador de Michael. Geralmente é difícil sintetizar, apresentamos um método personalizável para a síntese de moléculas de spirocyclic inacessíveis para outras abordagens modernas.

Fase sólida síntese de [4,4] Spirocyclic oximas

Aqui, descrevemos um bioensaio usando brometo de 3-(4′,5′-dimetiltiazol-2′-il)-2,5-difeniltetrazólio (MTT) para testar oximas espirocíclicos previamente sintetizados.

Síntese Espirocíclica Funcionalizada de Heterociclos e Ensaio de Citotoxicidade

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Preparação de Aziridinas Não Ativadas Enantiopure e Síntese de Biemamida B, D e epiallo-Isomuscarina

As bisaziridinas contíguas contendo aziridinas não ativadas e ativadas foram sintetizadas por aziridinas organocatalíticas assimétricas e, em seguida, submetidas a reações quimiosseletivas de abertura de anéis em condições ácidas ou básicas. O anel de aziridina não ativado se abre com nucleófilos menos reativos sob condições ácidas, enquanto o anel de aziridina ativado se abre com nucleófilos mais reativos em condições básicas.

Preparação de bisaziridinas contíguas para reações regiosseletivas de abertura de anéis

Este protocolo descreve o uso de reacções de acoplamento de amida do ácido isonicotínico e diaminoalcanos para formar ponte ligandos adequados para utilização na síntese de complexos de platina multinucleadas, que combinam os aspectos dos fármacos anticancerígenos BBR3464 e picoplatin.

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Síntese de não-uniforme Pr-dopado SrTiO<sub&gt; 3</sub&gt; Cerâmica e suas propriedades termoelétricas

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Um método simples para o tamanho Síntese controlada de estáveis ​​Oligoméricas Clusters de nanopartículas em condições ambientais

Aprenda a preparar íons aziridínio bicíclicos estáveis e sua abertura de anel para sintetizar azaheterociclos, incluindo piperidinas e azepanos substituídos com regio- e estereoespecificidade.

Preparação de Íons Aziridínio Bicíclicos Estáveis e sua Abertura de Anel para a Síntese de Azaheterociclos

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